基因新闻 第102页

一项新研究称，通过真菌基因组发掘并找到了一种天然除草剂的新作用机理。随着除草剂抗性的日益加重，这一发现或能为急需新配方的除草剂军团再添一兵。相关成果近日在线发表于《自然》。

美国洛杉矶加州大学的Yi Tang、Steve Jacobsen和同事查找了丝状真菌的基因组，发现其中很多能产生帮助定殖、杀死植物的化合物，使其成为一种有效的除草剂潜在来源。考虑到代谢酶二羟酸脱水酶（DHAD）是植物生长所必需的生物合成途径的最后一步，研究人员特地寻找靶向DHAD的化合物。由于这一途径在动物中并不存在，便成了除草剂研发中最常见的靶标；不过，此前从未研发出作用于植物的天然DHAD抑制剂。

研究人员通过为真菌生存提供自身抗性的额外的DHAD基因序列，寻找编码DHAD抑制剂的生物合成基因簇。通过考察土壤霉菌土曲霉等各种常见的真菌，他们发现有一种基因簇可以编码酶，这些酶能产生已知的真菌产物aspterric酸。他们还发现aspterric酸正是DHAD的抑制剂，经测试证实其作为喷雾式除草剂效果良好。

此外，研究人员证实他们发现的这种自身抗性基因并不会受到aspterric酸的影响；把抗性基因转移到植物中后，植物也会对新型除草剂产生抗性。因此，这些发现不但有助于解决杂草除草剂抗性日益加大的问题，同时也证明了抗性基因导向的方法可用于发现更有效的、具有生物活性的天然产品。(生物谷Bioon.com）

资讯出处：Previously undiagnosed neurological disorder linked to gene IRF2BPL

2018年8月8日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自西班牙国立癌症中心的科学家们通过研究发现，几十年来一直被认为是肿瘤启动子的基因PLK1，实际上发挥着完全相反的功能，即抑制癌症的发生；研究者表示，PLK1作为开发强大抗癌药物的靶点或许需要重新开始评估，而这取决于所治疗的癌症类型。

图片来源：CNIO

文章中，研究者发现，依据肿瘤亚型的不同，PLK1基因在乳腺癌中的表达或能帮助患者确定不同的预后状况；该基因对于肿瘤细胞的分裂和增殖非常重要，很多年来，研究人员一直知道，在各种各样的肿瘤类型中，PLK1基因都处于过表达状态，而且该基因过表达常与患者预后较差直接相关，基于这一原因，长期以来研究者一直将PLK1基因视为癌基因，即能促进癌症发生进展的基因，Plk1是一种治疗性的靶点，抑制该靶点的活性就能够诱导肿瘤细胞死亡，实际上，目前已有多种Plk1抑制剂进入到了前期的临床研究阶段。

然而，PLK1基因的致癌特性从未被研究人员证实过，换句话说，到目前为止，研究人员并未进行过任何实验来阐明PLK1过表达能够诱发肿瘤产生。因此这项研究中，研究人员就想通过研究一探究竟，首先研究者对小鼠的基因组进行修饰以便PLK1基因能够被顺利过量表达，结果发现，相比正常小鼠而言，被修饰后的小鼠机体并不会出现任何肿瘤，随后研究人员将PLK1基因过表达的小鼠与乳腺组织中过表达H-Ras或Her2的小鼠进行杂交，结果这些小鼠机体出现了恶性的乳腺肿瘤，研究人员推测这些小鼠的癌症发病率会很高，但结果却出乎意料，将PLK1基因于其它癌基因都进行过表达后，肿瘤的发生率反而急剧下降了。

研究者Guillermo de Carcer说道，此时我们或许意识到了一些问题，实际上我们发现PLK1或许并不是一种致癌基因，而是一种抑制肿瘤的特殊基因，Plk1是乳腺癌预后的指示器，随后研究人员对乳腺癌的相关数据库进行分析来搜索基因PLK1表达与患者预后之间的关联，最后他们证实，Plk1的表达会依赖于肿瘤亚型的不同来诱发患者出现不同类型的预后。

在Her2阳性的肿瘤中，PLK1的表达常常会给患者带来较好的预后，然而，在雌激素受体阳性（ER+）的癌症患者中PLK1的表达则会带来完全相反的结果，这项研究中，研究人员描述了PLK1作为肿瘤抑制子的新型角色，同时还阐明了该基因抑制肿瘤发生的新型分子机制，研究者Rocio Sotillo表示，PLK1基因的过量表达能够增加细胞中染色体的数量，因为当细胞分裂后就无法正确进行染色体的分离，从而导致细胞发生死亡。实际上，Plk1作为肿瘤抑制子的事实可能会对基于抑制Plk1的治疗策略提出一定的质疑或挑战，但研究者认为，抑制Plk1依然是一种有效且有用的选择。

研究者Malumbres说道，实际上，Plk1是一种抑制肿瘤的基因而并非癌基因，这并不非意味着Plk1抑制子就能够有效抵御癌症，细胞增殖过程中的很多必要组分都能被用作靶点来抵御癌症（尽管其并没有任何致癌活性）。本文研究赋予了PLK1基因作为肿瘤生物标志物的价值，了解PLK1何时作为致癌基因或肿瘤抑制基因，以及其在哪些类型的肿瘤中会发生，对于研究人员开发治疗癌症的新型疗法或许都至关重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Guillermo de Cárcer, Sharavan Vishaan Venkateswaran, Lorena Salgueiro, et al. Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-05429-5

基因治疗正在开始成为人类战胜疾病的利器，潜力巨大。随着美国几款基因疗法的上市，全球基因疗法不断取得突破，国内也正在涌现一批聚焦基因疗法的创新公司。有不完全统计数据称，目前中国涉及病毒转载和基因编辑的企业有20多家，但大多数以技术支持和服务为主，真正开发基因疗法的创业者还很少。本文仅盘点几家颇受关注的基因疗法初创公司。

1.博雅辑因

博雅辑因成立于2015年，目前总部设在北京，并在广州及美国剑桥拥有分公司。该公司已经围绕基因编辑技术、T细胞及干细胞工艺、以及高通量遗传筛选等平台积累了十余项专利技术。从其官网资料来看，其该公司的技术平台包括T细胞基因编辑治疗平台、HSC基因编辑治疗平台、递送系统、HTS平台、细胞库、指控系统以及正在开发的基因编辑底层技术平台。

博雅辑因的科研团队来自于北京大学、斯坦福大学、康奈尔大学等多所知名院校，拥有基因组编辑技术、高通量筛选和疾病研究相关的丰富经验。其创始人及首席科学顾问魏文胜博士是基因编辑技术领军人物。今年8月博雅辑因引入首任CEO魏东博士，他曾领导过十余个新药研发项目，经历了从靶点寻找、方案设计到IND，临床开发、以及药品注册的全过程。

博雅辑因的基因编辑疗法分为体外及体内两类。基于CRISPR基因编辑疗法，其进展最快的项目是用于治疗β地中海贫血的ET-01项目，该疗法原理是通过提高患者胎儿血红蛋白水平弥补正常β血红蛋白的不足。研究表明，ET-01相对于传统疗法更加安全且适应性更广，因原材料取自患者自体细胞，患者可不再因为配型难而失去被治愈的机会。该项目有望率先在2019年进入临床阶段。

博雅辑因早前被生物技术顶级期刊《Nature Biotechnology》评为2017受资本青睐的技术密集型初创企业。2018年8月，该公司宣布完成亿元级Pre-B轮融资，由礼来亚洲基金领投、华盖资本跟投。2016年，该公司曾完成1000万美金A轮融资，IDG资本、中经合等投资。

2.奥源和力生物

北京奥源和力生物技术有限公司成立于2005年，由李秉珅博士创立，致力于以单纯疱疹病毒为载体的基因治疗创新药物的开发。

公司独立开发并拥有自主知识产权的基因治疗新药OrienX010是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒（Type I Herpes Simplex Virus， HSV-1）溶瘤性载体，用于恶性实体瘤的基因治疗，已经完成I期临床试验，用于恶性肿瘤的治疗。奥源生物已经建立了拥有自主知识产权的载体平台——HSV-1载体平台。基于该平台技术，公司在开发针对肿瘤、遗传病、免疫系统及神经系统疾病的有效基因治疗药物的同时，还能为药企及科研单位提供技术服务。

2017年4月初，奥源生物已经获得由云峰基金重磅投资的新一轮融资。

3.上海希元生物

希元生物成立于2005年，由刘新垣院士创办，任公司董事长。刘新垣院士是中国科学院院士，还担任浙江理工大学新元医学与生物技术研究所所长，浙江省基因治疗研究中心主任等职位。

希元生物主要从事癌症的靶向生物治疗药物的研发。公司的 “癌症的靶向基因―病毒治疗(Cancer Targeting Gene-Viro-Therapy，CTGVT)”策略，将抗癌基因加到溶瘤病毒中而成，其抗癌效果增加了数10到100倍，后又创建了“双基因 CTGVT-DG”策略，可将移植性肿瘤完全移除或全部消灭。目前公司已成功开展了抗癌药物“重组人肿瘤靶向基因-病毒（ZD55-IL-24）注射液”的临床前研究， 同时正将对多个在研重要抗癌专利产品进行临床前期的研发。

2016年9月，希元生物曾获得安科生物3000万元的投资。

4.赛百诺

赛百诺公司是中国基因治疗产业领域的开拓者。其自主研制开发的产品重组Adp53腺病毒注射液(今又生／Gcndicine)于2003年10月16日获得CFDA颁发的新药证书。

目前公司一方面围绕“今又生”产品进行深度开发，包括“今又生”IV期临床试验、“今又生”Off-label-use临床研究、“今又生”扩大适应症临床试验、及“今又生”生产工艺优化和质量标准完善研究等。同时，开展新产品开发，自主设计的2个新产品项目“静脉给药型重组人p53腺病毒注射液”(ivAd-p53）和“双基因重组溶瘤腺病毒注射液”(SBN-3)的研制开发，并引进了2个外部新产品项目“蛋白A免疫吸附系统”和“腺病毒多聚阳离子包被技术”。

5. 成都金唯科生物

2017年9月，四川大学生物治疗国家重点实验室与新尚集团联合建立了基因治疗药物研发与规模生产平台——成都金唯科生物科技有限公司。去年，其第一款基因治疗药物已投入第一批患者临床试验，目前已完成国内首批基因治疗案例，且正有序推进中国多个新型基因治疗药物进入临床研究与产品上市。

现任实验室主任为中国科学院院士、原四川大学副校长魏于全教授，具有高级职称的研究人员150多人，包括中科院院士1人，国家千人计划特聘教授（包含青年千人计划特聘教授）45人、教育部长江学者特聘教授15人、国家杰出青年基金获得者22人。

基因疗法治疗遗传类疾病具有划时代的意义！随着外部创新生态环境的不断完善和企业内部运营管理的成熟，我们相信这一批基因疗法探路者们会发展的越来越好。希望他们能尽快开发出安全有效的创新疗法，惠及更多遗传性疾病患者，为生命健康带来新的希望。(生物谷Bioon.com）

2018年8月30日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自中国广州医科大学附属第三医院、中科院生物化学与细胞生物学研究所和上海科技大学的研究人员利用一种改进形式的CRISPR基因编辑技术来修复活的人胚胎中的遗传缺陷。在近期发表Molecular Therapy期刊上的标题为“Correction of the Marfan Syndrome Pathogenic FBN1 Mutation by Base Editing in Human Cells and Heterozygous Embryos”的论文中，他们描述了他们的研究工作和他们取得的进展。论文通信作者为广州医科大学附属第三医院生殖医学中心的刘见桥（Jianqiao Liu）教授和中科院生物化学与细胞生物学研究所的黄行许（Xingxu Huang）教授。

仅在三年前，一个中国研究团队首次利用CRISPR对人胚胎进行编辑。该团队试图利用这项技术修复人胚胎中的遗传缺陷。虽然这在当时成为世界各地的头条新闻，但是它的成功率很低—在经过这种技术编辑后存活下来的54个胚胎中，仅4个胚胎携带着成功得到修复的基因。从那时起，人们就开发出一种新的被称作碱基编辑的CRISPR变体，它以更有效的方式发挥作用。这种新方法不会切断DNA链和利用携带着所需特征的DNA片段替换移除的DNA片段，而是仅仅改变DNA碱基—比如利用碱基G替换碱基A。在这项新的研究中，这些研究人员使用这种新方法来校正导致人类患有马凡综合症（Marfan syndrome）的基因突变，在这种疾病中，患者在FBN1基因上发生G→A突变。这是一种导致结缔组织问题的疾病，而且给那些出生时就携带这种突变的人带来无数的问题。

这项新研究的独特之处在于这些研究人员使用了通过体外受精产生的活胚胎。如果选择这样做的话，他们就有可能将这些活的经过基因编辑的胚胎植入到女性的子宫中。

这些研究人员报道他们对18个胚胎进行了基因编辑，并且在所有的这些胚胎中，事先设计好的碱基变换按照计划发生。但是，在两个胚胎中，其他的碱基也在无意中发生变换。他们声称他们的研究为这种碱基编辑技术提供概念验证—在现实世界的体外受精诊所中，有缺陷的胚胎经发现后会被丢弃。然而，他们确实承认这个领域仍然是非常新的，而且在尝试将这种技术用于允许发育成胎儿的胚胎中之前，还需开展更多的研究工作。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yanting Zeng, Jianan Li, Guanglei Li et al. Correction of the Marfan Syndrome Pathogenic FBN1 Mutation by Base Editing in Human Cells and Heterozygous Embryos. Molecular Therapy, Published Online: 13 August 2018, doi:10.1016/j.ymthe.2018.08.007.

2018年9月7日/生物谷BIOON/—杜兴氏肌肉萎缩症（Duchenne muscular dystrophy, DMD，也译为杜兴氏肌肉营养不良症）是儿童中的一种最常见的致命性遗传疾病。DMD在男孩中的发病率为1/5000。它导致肌肉和心脏衰竭，并导致在30岁出头时过早死亡。当患者的肌肉退化时，他们被迫坐在轮椅上，而且当他们的横膈膜减弱时，他们最终依赖呼吸器进行呼吸。尽管科学家们几十年来已知抗肌萎缩蛋白（dystrophin）编码基因发生让这种蛋白不能表达的突变导致这种疾病，但是迄今为止还没有一种有效的治疗方法存在着。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心、Exonics治疗公司（Exonics Therapeutics）和英国皇家兽医学院的研究人员首次在4只携带着在DMD患者最常见的突变的狗中利用CRISPR基因编辑技术阻止DMD进展。他们记录了这些DMD狗模型中的肌纤维取得前所未有的改善。相关研究结果于2018年8月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy”。论文通信作者为德克萨斯大学西南医学中心哈蒙再生科学与医学中心主任Eric Olson博士。

Olson及其团队之前通过在重要的DNA突变位点上进行单次切割，在小鼠体内和人细胞中校正了导致DMD的基因突变。在这项最新的研究中，Olson团队使用一种名为腺相关病毒（AAV）的无害病毒将CRISPR基因编辑组分运送到抗肌萎缩蛋白编码基因（共含有79个外显子）的外显子51上。

这些研究人员利用这种单次切割的CRISPR基因编辑技术恢复这些狗的全身肌肉中的抗肌萎缩蛋白产生，其中它在心脏中的水平恢复到正常时的92％，在横膈膜中的水平恢复到正常时的58%。科学家们已估计若要给患者带来显著的益处，抗肌萎缩蛋白水平需要达到15％的阈值。

这项研究为在发生萎缩的肌肉中进行单次切割的基因编辑建立概念验证，并且代表着临床试验取得一次重要的进展。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Leonela Amoasii1,2, John C.W. Hildyard3, Hui Li et al. Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy. Science, Published Online: 30 August 2018, doi:10.1126/science.aau1549.

今日（9月21日），Amicus Therapeutics公司宣布，通过收购Celenex公司，它从全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）和俄亥俄州立大学（Ohio State University）获得10个基因疗法项目的全球研发许可。其中治疗CLN6，CLN3，和CLN8 Batten病（Batten disease）的主打研究项目可能成为治疗这些严重罕见病的治愈性疗法。

Batten病又称为神经元蜡样质脂褐质沉积病（neuronal ceroid lipofuscinosis， NCL），是一类危及生命的罕见遗传性神经系统疾病。这类疾病属于溶酶体贮积症（LSD），由于在不同CLN基因中出现的突变而导致溶酶体降解细胞内大分子的功能失常。患者通常在童年时就会表现出症状，大多数患者无法长大成人。这一领域依然存在着严重未被满足的医疗需求。

Amicus公司收获的10项基因疗法都是靶向LSD的研究项目。它们通过使用AAV载体将功能正常的基因通过鞘内注射（intrathecal injection）运送到中枢神经系统内部，希望能够达到一次治疗就能长期，甚至终身缓解患者症状的效果。这些项目使用的AAV病毒载体的安全性和有效性已经在其它基因疗法的临床试验中得到验证。

这10个研究项目中，治疗因为CLN6和CLN3的基因突变导致的Batten病的基因疗法已经进入临床阶段，其中治疗CLN6 Batten病的基因疗法已经获得了积极的初步临床结果。

Amicus公司是一家致力于研发治疗罕见病的创新疗法的生物医药公司。该公司研发的migalastat近日刚获得美国FDA的批准，用于治疗罕见遗传病法布里病（Fabry disease）。这一合作显着扩展了该公司的药物研发管线，并且将研发重心转移到可能治愈LSD疾病的基因疗法领域。

根据合作协议，Amicus公司将付出1亿美元的先期付款。根据研发和监管里程碑，Celenex可能获得高达2.77亿美元的后续付款。

“获得这些基因疗法项目为改变上千名LSD儿童患者的生活提供了一个绝佳的机会，目前他们几乎没有任何疗法选择，”Amicus公司的主席兼CEO John F. Crowley先生说：“全国儿童医院的Brian Kaspar和Kathrin Meyer博士，以及俄亥俄州立大学Arthur Burghes博士在这些项目上的突破性工作，带来了非常出色的临床前研究结果。在CLN6 Batten病方面，从儿童患者中获得的初步结果也非常令人鼓舞。”

Kathrin Meyer博士补充道：“我坚信Amicus公司是推进这些研究项目的最佳科学和临床合作伙伴。我期待与Amicus的团队继续合作，将这些潜在疗法尽快带给更多儿童患者。它们可能给患者们的生活带来翻天覆地的改善。”(生物谷Bioon.com）

2018年10月3日/生物谷BIOON/—加州大学伯克利分校和布罗德研究所之间的CRISPR专利纠纷终于结束了。正如几乎所有关注这一案件的人都预测的那样，美国联邦巡回上诉法院在9月10日作裁决，它支持了美国专利商标局（USPTO）的决定：加州大学伯克利分校的专利申请与布罗德研究所的十几项专利申请之间“并不存在实际上的干涉或者说冲突（no interference-in-fact）”。说得明白点：相对于加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier提交的专利申请，布罗德研究所研究员张锋（Feng Zhang）的CRISPR专利具有足够的创造性。

许多科学家并不同意这一裁决，认为它不符合分子生物学的实际实践方式。在这一点上，纽约法学院法律与技术创新中心法学教授Jacob S. Sherkow同意他们。但这并不意味着美国联邦巡回上诉法院的裁决是错误的。事实上，Sherkow认为它的裁决是绝对正确的。

其中的原因与审查标准—法院用来衡量证据，限制其权力和作出裁决的标准—有关。与刑法的“排除一切合理怀疑（beyond a reasonable doubt）”标准一样，审查标准对许多法律案件都是非常重要的。它们涉及诉讼中的一方需要多少证据来证实一些东西，以及如果做不到这一点，谁应当获胜。

在这项CRISPR专利纠纷中的审查标准是“实质性证据（substantial evidence）”标准：理性的事实审判者（一个或多个在法律诉讼程序中确定事实的人）是否基于实质性证据作出判断。需要明确的是，这并不意味着事实审判者作出的决定是正确的，甚至是否有更多的证据支持另一方。相反，实质性证据标准仅仅意味着事实审判者基于基于大量的足够的证据作出决定是合理的。

有足够的证据让USPTO确定张锋将Doudna和Charpentier在细菌中开发的CRISPR-Cas9系统应用于更复杂的真核细胞（具有细胞核的细胞，如人细胞）中构成这种系统本身的一个足够重要的进步。USPTO考虑了让其他的核酸基因编辑系统在真核生物中发挥作用时存在的科学困难；来自双方专家提交的声明，比如加州大学伯克利分校自己的专家说，“无法保证Cas9能够有效地在染色质靶标上发挥作用，或者所需的DNA-RNA杂交体能够在这种情况下保持稳定”，最终由Doudna本人提交的声明指出细菌和人体细胞之间的差距是“巨大的瓶颈”。

Sherkow和许多科学家也认为，就政策上来说，持有这些不利于Doudna的粗心的声明是不幸的，也是糟糕的。但它们是证据，USPTO这样考虑它们是正确的。从整体上看，这些声明，专家的证词以及让之前的基因编辑系统在真核细胞中发挥作用存在的科学困难至少代表了实质性证据。

这并不意味着Sherkow同意USPTO对科学的解释。在USPTO最初作出的决定中，它写道，将之前的基因编辑系统从细菌移植到真核细胞中存在着许多问题：“基因表达、蛋白折叠、细胞区室化、染色质结构、细胞核酸酶、细胞内温度、细胞内离子浓度和细胞内pH在原核细胞和真核细胞之间存在着差异”。

这些问题是真实存在的，不应低估。但是，正如Sherkow去年在EMBO Reports期刊上发表的一篇文章（EMBO Reports，01 July 2017, 18:1047-1051，doi:10.15252/embr.201744418）中所写的那样，它们在当时就广为科学家们所知，而且他们能够利用一系列解决方案来解决每个问题。Sherkow写道，“通过选择合适的启动子能够控制差异性的基因表达；在某些情况下，蛋白折叠能够通过某些优化技术变得均一化；组蛋白修饰能够改变染色质结构；核酸酶能够被阻断；温度能够受到调节；能够对pH值加以缓冲；等等。”然而，从专利法的角度来看，这一系列解决方案还并不是足够的—用专利的说法，它没有提供“合理的成功期望”。

Sherkow认为，这说明了专利法的法律标准与科学研究的现实之间存在着的经典脱节。还有其他的一些脱节，Sherkow也详细写过：科学和专利法如何对待再现性（reproducibility, 也译作可重复性）；它们如何对待遗传数据集；究竟什么是“自然法则（law of nature）”。

你可能说，Sherkow是一名成为专利法教授的前实验室科学家，这是他的特殊学术兴趣。但是Sherkow对什么是最好的看法与法律实际上是不一样的。这项针对CRISPR专利纠纷的裁决可能没有正确地理解科学。但是，这并不意味着它是一个法律问题。

如果你不同意美国联邦巡回上诉法院作出的裁决，那么你可能并非孤军奋战。在政策和实践方面，法律有时可能是错误的。但是，至少在理想情况下，法律提供了先前商定的中立的规则来解决纠纷。当法律不再有效时，最终国会的职责就是改变法律。虽然这种理想在实践中经常被标榜，但它仍然是一种生活的模型。

事实上，这是科学家们本身应当熟悉的东西。当事实不再符合模型时，你改变这种模型，而不是改变事实。你掸掉身上的灰尘，提出新的假设和新实验来解释这个世界，然后再试一次。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.The CRISPR patent decision didn’t get the science right. That doesn’t mean it was wrong

2.Jacob S Sherkow. Inventive steps: the CRISPR patent dispute and scientific progress. EMBO Reports，01 July 2017, 18:1047-1051，doi:10.15252/embr.201744418.

3.U.S. patent office’s decision over the CRISPR patent dispute

4.Dana Carroll. A CRISPR Approach to Gene Targeting. Molecular Therapy, 2012 Sep 4; 20(9):1658–1660, doi:10.1038/mt.2012.171

5.Appeals court upholds CRISPR patents awarded to the Broad Institute

6.Federal Court Sides with Broad in CRISPR Patent Dispute

2018年10月10日，华大在深圳国家基因库正式对外发布一项迄今为止最大规模的中国人基因组学大数据研究成果。这是由中国科学家主导，历时两年，对14余万中国人的无创产前基因检测数据进行深入研究后，首次揭秘中国人群基因遗传特征的科研成果，也是由华大主导的“百万人群基因大数据研究”项目的首秀。

对此，深圳国家基因库执行主任、华大生命科学研究院院长、文章通讯作者徐讯博士表示，本次研究成果有两个重要意义：首先，这标志着生命科学产业已经从单个样本的检测和诊断，正式进入了基因大数据时代；其次，也验证了基于大人群的精准医学研究已成为新的科研模式，对基因组学大数据研究具有开创性价值。

基因是生命的密码，国家级人群基因组学研究以及对遗传资源的保护与应用是精准医学的基础，直接影响到一个国家在生物医学领域的核心竞争力。大规模人群基因组学的研究，可以发现与疾病（或表型性状）显着相关甚至是起决定性作用的遗传变异。因此，美、英等多个国家发起了国家级人群基因组学研究计划并公开数据供全球科学家研究使用，为全人类的医疗健康事业做出了巨大贡献。2018年10月3日，英国政府宣布将在未来五年内开展五百万人基因组计划，并表示从2019年起，全基因组测序将被作为标准之一辅助重病患儿、患有难治愈或罕见疾病成年患者的治疗。这标志着精准医学研究进入了大数据时代。

中国在国家级人群基因数据研究上暂时处于落后的状态，主要原因在于大型研究项目的完成需要较长周期，项目设计、样本采集及基因测序需要花费大量的时间与资金，合理利用已有的数据将大大加速这一进程。华大的科学家们发现，无创产前基因检测的基因组测序数据，可以为大规模的人群队列研究提供一个全新的思路。

据估计，目前全球的无创产前基因检测已超过1200万例，仅华大基因一家机构已完成逾350万例，为出生缺陷防控做出重大贡献。截至目前，华大基因累计发表无创产前基因检测相关的科研论文53篇，其中SCI论文47篇 (46篇为与多家医疗机构合作共同发表)，内容涉及方法学、临床验证、临床案例、无创双胎、无创单基因病&全基因组、无创染色体微缺失/微重复综合征等。

由于无创产前基因检测数据的特殊性，使得现有的分析方法都不能对其进行深层次的研究，导致其蕴含的巨大价值无法被挖掘。此次发表于《细胞》的成果，是华大研究团队在大规模人群队列研究的一次尝试，取得了极其显着的成果。

华大研究员、文章第一作者刘斯洋博士表示，在这次研究中，我们建立了全新的研究思路和分析算法，突破了当前组学领域难以使用超低深度全基因组测序数据进行遗传学研究的局限和挑战，首次证明了无创产前基因检测数据可用于回答遗传学以及医学领域多个重要问题的价值和潜力，该方法和策略可被全球基因组学研究参考与应用。

在严格遵从《人类遗传资源管理暂行办法》和生命伦理原则的规范下，以及充分重视知情同意和隐私保护的前提下，华大研究团队选取了14余万无创产前基因检测数据展开了群体水平的研究，开发了一系列适用于此类数据的分析方法，揭示了包括31个省、36个少数民族与汉族在内的中国人群精细的遗传结构，实现了多种表型的全基因组关联研究，揭示了中国人群中病毒序列分布特征，构建了包含约900万个多态性位点的炎黄中国人群基因频率数据库 (CMDB)，并成功发表于最新一期的国际顶级学术期刊《细胞》中。

徐讯表示，此次研究成果不仅填补了大规模中国人基因组学研究领域的众多空白，并表明无创产前基因组测序数据或者类似的全基因组超低深度测序数据可以有效地用于群体遗传学、疾病与表型等领域的高水平研究，并将在遗传病诊断、肿瘤研究、药物研发等领域得到广泛的应用。

值得一提的是，这是高水平国际学术期刊第一次认同在其上发表基因组学文章所使用的数据仅需保存于深圳国家基因库，而无需向海外数据库进行备份，这意味着国际学术期刊对我国遗传资源的充分尊重与认同，也代表着中国已经完全有能力与实力管理与保护我国重要的遗传资源。

自2016年正式运营以来，深圳国家基因库已成为我国生物遗传资源存储的重要基础支撑，为我国的遗传资源提供了至关重要的保护，让中国可以将重要的数据存储于国内，而无需上传至国外的数据库进行保存；同时，在确保安全性和规范化的前提下，支持对数据开展严谨的科学研究，这对于我国的基因数据自主权以及行业发展都具有非常重要的战略意义。

徐讯认为，此次研究成果也证明了生命科学产业已经从单个样本的检测和诊断，正式进入了基因大数据时代。未来，我们将借助对基因大数据的研究和分析，更深刻地了解人类的生老病死，进一步促进我们对复杂疾病、罕见病、药物研发、肿瘤基因解读等方面的研究与应用开发，从而推动精准医学事业的发展，加速基因科技在出生缺陷、癌症、感染等领域的应用，并更好地指导个人的健康管理。

据了解，华大在2016年正式发起“百万人群基因大数据研究”项目，此次研究项目正是其第一期的成果。华大希望通过对百万中国人群基因组测序数据的综合研究，促进遗传学研究与精准医学事业的发展，更好地实现基因科技造福人类的愿景与使命。

中国南北方6大遗传差异首次被揭开 南方人免疫力更强

虽然我国人口众多，历史悠久，但长久以来，由于实验研究抽样不充分，导致我们对自身的遗传特征认识不多。

在本次研究中，华大的研究小组成功构建了包含904万个多态性位点在内的中国人基因频率数据库（CMDB），其中约有20万个多态性位点属于首次发现，这是目前正式发表的最大规模的中国人群基因频率数据库。

值得一提的是，研究小组确定了6个在地区纬度方向上受到强烈自然选择的基因，它们在基因频率上呈现明显的南北差异，充分展现了饮食、气候、病原体等环境因素对中国人群的演化所起到的选择作用。

比如，由于古代在北方、西北等地区如新疆、青海和内蒙古等省份可能由于蔬菜获取比较困难，导致生活在这些地区的人们肉类摄入比例较大，因此，促进脂肪代谢率的等位基因在这些地区有明显富集的趋势。

与机体免疫功能相关的编码了红细胞补体受体I的基因CR1呈现了南方富集的现象。古代中国南方被称为南蛮瘴气之地，自然环境恶劣，病原微生物尤其是疟疾盛行，因此对于生存于该地区的人在免疫力方面有较高的要求。

此外，与耳垢干湿、体味（如狐臭）、大汗腺分泌等相关的ABCC11基因，也呈现了明显的南北方选择差异。除了部分广西、广东和海南的中国人没有这个基因突变之外。绝大部分的生活在北方温带气候地区的人们都有这个基因突变，突结果表现为干性耳垢、体味较小、大汗腺分泌较少，这样可能更有利于北方的生存环境。而在炎/闷热的南方，则没有这方面的自然选择压力，从而使野生型基因在南方长久地流传下来。

同时，研究小组通过分析人群遗传距离的变化和基因流方向，揭示了汉族与少数民族群体的遗传结构特点及中国各省与欧洲、南亚、东亚人群的基因交流程度（或者说是通婚程度），发现当今中国人的遗传特点同时受到丝绸之路及近代人口大规模迁徙等因素的多重影响。

本次研究发现，甘肃以及靠近甘肃省的宁夏和青海省的汉族人群体中所含有的欧洲人成分高于其它省份，为全国平均水平的1.7倍，达到0.115%。这个地区在古代恰巧是丝绸之路的必经之地——河西走廊的所在之处，是中西方人群汇聚的地方，很可能由此导致该地区汉族人有较高的欧洲血统。

首次发现“怀双胞胎”基因后代的真实身高也可能通过基因测算

通过数据分析，研究小组一次性发现并且验证了48个与身高以及13个与BMI显着相关的基因位点，包括这些位点在内的常见突变位点分别解释了48%的身高遗传率以及10%的BMI遗传率。随着研究的进一步深入，科学家和算法工程师有可能可以利用这些信息构建适合于中国人的身高预测模型，通过基因数据推断个人的身高情况。

另外，研究小组对怀孕年龄和双胎怀孕两个表型进行了深入分析，发现了两个与怀孕年龄显着相关的基因位点，暗示着这两个位点的突变与生育力密切关联；与此同时，还在NRG1基因中发现了一个和双胞胎妊娠显着相关的突变位点，也就是说携带NRG1基因的突变，有更高的几率怀上双胞胎。

首次揭示中国人病毒图谱 发现中国人的乙肝病毒携带率最高

华大的研究小组还首次全面揭示了全国31个省级行政单位的人群病毒感染发生率以及病毒在血浆中丰度的分布。

研究发现，中国人血浆的病毒组与欧洲人存在比较大的差异，比如，在欧洲人群中排名前两位的分别是与皮肤急疹相关的疱疹病毒7型及与鼻咽癌相关的疱疹病毒4型，而在我国人群中排在首位的则是乙肝病毒，其感染发生率大约为2.5%。

此外，在分析病毒易感性和基因型之间的关系时，在MOV10L1与MLC的基因区域首次发现了一个与疱疹病毒6型易感性极显着相关的基因突变。疱疹病毒6型可引发幼儿丘疹，另外也可导致中枢神经系统症状，最新的研究还发现疱疹病毒6型的感染与阿兹海默症(老年痴呆症)显着相关。如果这个研究能够进一步得到证实，未来就有可能通过基因检测一个人是否容易感染疱疹病毒6型，从而间接推断其易感阿兹海默的几率。因此，这项结果对阿兹海默症的研究也有重要的参考价值。(生物谷Bioon.com）

日前，Intellia Therapeutics在欧洲基因和细胞疗法协会（European Society of Gene and Cell Therapy ）年会上公布了使用基于CRISPR的疗法来治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR）的临床前数据。数据显示，在肝脏使用CRISPR-Cas9编辑基因突变敲低TTR基因表达，可能会降低转甲状腺素蛋白（TTR）水平，从而治疗ATTR。该公司目前正与再生元（Regeneron）合作开发该疗法。

ATTR是一种罕见病，表现为错误折叠的TTR在体内组织中积聚。ATTR是由TTR基因突变引起的，会导致异常TTR蛋白的产生。这些蛋白质导致淀粉样蛋白沉积的出现，最常见于周围神经系统，但ATTR也会影响中枢神经系统和心脏。大多数TTR是在肝脏中产生的，这也使其成为疾病治疗的关注目标。长期以来，都没有获批的治疗方法可以用于该疾病。然而就在今年，美国FDA接连批准了两种靶向TTR基因信使RNA以阻止TTR的产生的药物。

此次公布的在非人灵长类动物中的数据显示，在肝脏进行的基因编辑与TTR蛋白减少之间存在高度相关性。此外，研究人员发现，只需在35％-40％的肝细胞中产生基因编辑，就可以将TTR蛋白水平降低超过60%，从而达到有治疗意义的TTR蛋白水平降低。

通过脂质纳米颗粒进行递送的治疗，可能比其他CRISPR方法更安全。数据显示，这些动物需要5天时间将纳米颗粒及其运输物从血液中清除。这可以消除对“传统”CRISPR方法带来的脱靶编辑的担忧，这些方法通常使用病毒载体（比如腺相关病毒AAV）进行递送。虽然AAV是最先进的CRISPR递送方法，但它们允许Cas9酶在细胞中持续存在，并可能在治疗完成后对基因组进行编辑。

Intellia的研究还在进行中。到目前为止，一次基因编辑疗法可以使TTR水平持续下降超过六个月。这对患者和医生来说都非常具有吸引力，因为目前两种获批的ATTR疗法，都需要比这更频繁地注射。

同时，Intellia对其基于纳米颗粒的CRISPR系统有更大的计划。它表示，随着研究人员继续完善这项技术，他们希望能为各种需要稳定插入和表达基因的遗传病，开发所需的治疗方法。(生物谷Bioon.com）