基因新闻 第103页

12月3日，诺华制药公布，美国FDA已经接受了其子公司AveXis的基因替代疗法AVXS-101用于1型脊髓性肌萎缩治疗的生物制品上市申请。AVXS-101（onasemnogene abeparvovec-xxxx）现在的商品名为ZOLGENSMA ，基于先前的突破性疗法认定与优先审评的授予，本次上市申请的审评决定日期为2019年5月份。

脊髓性肌萎缩（SMA）是由SMN 1基因缺陷或缺失引起的。没有功能性SMN 1基因，SMA 1型婴儿会迅速失去呼吸、吞咽、说话和行走等肌肉功能的运动神经元。如果不治疗，婴儿的肌肉会逐渐变弱，并大多在两岁时发生瘫痪或死亡。诺华这项突破性的技术是以一次性的输注方式，将缺失或有缺陷的SMN 1基因替换成一个功能拷贝，使SMN蛋白重新产生，从而改善运动神经元的功能和存活。

AveXis公司总裁David Lennon表示：“受1型SMA这种罕见疾病影响的婴儿目前面临着疾病进展以及终身治疗的困扰。ZOLGENSMA是一种一次性输注的疗法，可以解决SMA的遗传根源，而不需要重复给药。对患者及其家属来说，它是一项潜在的重大治疗进展。”

在START试验中，所有15名接受ZOLGENSMA输注的患者均存活，并在两岁（24个月）时不需要永久性通气。92%（11/12）接受ZOLGENSMA建议治疗剂量的患者可以独自坐≥5秒，这是SMA 1型治疗史上从未达到的里程碑。自然病史显示，90%以上的SMA 1型患者将在两岁前死亡或需要永久性通气。自愿参加START持续观察随访试验的病人保持了运动里程碑，这其中还包括输注治疗后4年的患者，其中一些也达到了额外的运动里程碑。该疗法最常见副作用是肝酶升高。

ZOLGENSMA被设计用来解决SMA的单基因根源，并通过替换原发SMN基因（SMN 1）的缺陷和/或丢失，来防止进一步的肌肉退化。该疗法在日本获得了SAKIGAKE认定，日本药品审评机构将在2019年上半年作出审批决定；在欧洲，该疗法拥有PRIME认定，欧盟对MAA申请也将在2019年中作出审批决定。SAKIGAKE与PRIME认定同美国突破性疗法一样，均可加速药品的上市进程。最近，诺华还宣布了Zolgensma的价格，可能定在400万美元左右。

AveXis为诺华制药在今年4月以87亿美元收购获得的子公司，该公司致力于为患有罕见和危及生命的神经遗传病患者开发新的治疗方法并将其商业化。除了用于SMA治疗的ZOLGENSMA，还有可用于治疗Rett综合征与超氧化物歧化酶1（SOD 1）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症的其他在研创新疗法。(生物谷Bioon.com）

2018年12月15日/生物谷BIOON/—人类基因组包含编码蛋白的区域，这意味着它们具有产生在体内具有特定功能的蛋白的指令。但是在一项新的研究中，美国耶鲁大学医学院免疫学家Richard Flavell及其团队发现几个蛋白编码基因被错误识别为非蛋白编码的，特别地，其中的一个基因在免疫系统中发挥关键作用。相关研究结果于2018年12月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The translation of non-canonical open reading frames controls mucosal immunity”。

“破译鱼类基因组序列，完成其基因组精细图谱的绘制意义重大，可以为开展鱼类重要经济性状的遗传解析、基因组选择育种以及良种培育提供基因组资源和技术支撑，使鱼类遗传育种研究进入一个全新的阶段。”中国水产科学研究院黄海水产研究所（以下简称黄海所）研究员陈松林在接受《中国科学报》采访时表示。

近日，在继半滑舌鳎和褐牙鲆的全基因组精细图谱完成之后，陈松林带领团队联合青岛华大基因研究院，首次完成了花鲈全基因组测序和精细图谱绘制，研究论文发表于国际重要刊物GigaScience。

花鲈养殖业遭遇瓶颈

花鲈又被称为鲈鱼、七星鲈、花寨，主要分布于渤海至南海的近岸水域以及通海的江河水域，具有生长较快、适应性广、味道鲜美等特点。

陈松林介绍，花鲈是我国重要的海水养殖鱼类，也是可以作为淡水驯化养殖的重要鱼类，具有很高的经济价值。近年来，我国花鲈养殖业发展迅猛，目前年产量达13万吨，已成为我国海水鱼类养殖主导品种之一。

不过，随之逐渐出现一些问题，如种质退化、生长变缓、养殖周期长、病害发生日益严重、养殖成活率下降等，制约花鲈养殖业的可持续发展。

过去18年来，国内一些科技工作者对花鲈开展了一系列研究，如花鲈繁育和苗种培育、遗传多样性鉴定、种质冷冻保存、重要性状相关基因克隆、细胞系建立、家系建立等，并取得一些重要进展。

例如，黄海所的科研团队从2004年开始建立花鲈精子、胚胎冷冻保存技术和精子库，构建花鲈胚胎干细胞和组织细胞系6个，而且发掘了花鲈多态性微卫星标记，克隆了花鲈生长相关Myf5基因和生长抑素MSTN等基因，并分析这些基因的表达模式。

但是，这些进展依然满足不了培育花鲈速生抗病优良品种的需求。

陈松林表示，开展花鲈育种研究，特别是采用基因组选择育种技术来进行花鲈抗病速生良种培育研究已经成为重要研究方向，也是现在养殖鱼类中遗传育种研究的发展趋势。因此，亟须破译花鲈基因组序列，发掘高产抗病抗逆等重要性状调控的关键基因。

前沿技术解开基因密码

在青岛海洋科学与技术试点国家实验室科技创新计划和鳌山人才培养计划项目的支持下，陈松林团队开始着手花鲈基因组研究。

他们采用新一代测序技术和HI-C三维基因组技术，构建了染色体水平的花鲈基因组图谱；揭示花鲈基因组大小为668Mb，重复序列为132Mb，注释基因为22015个。

进化分析表明，花鲈与欧洲鲈鱼关系最近，大概在87Mya开始分化，并且二者染色体之间呈现较好的共线性。通过比较基因组学分析，筛选到125个花鲈特异基因家族，可能与花鲈自身的特征密切相关。

“破译花鲈全基因组结构，可帮助深入理解花鲈的生命过程和进化特征，也为今后解析花鲈重要经济性状，比如生长、抗病抗逆、性别、免疫等性状的形成机制，建立基因组育种技术奠定了重要基础。”陈松林说。

多年来，陈松林一直耕耘在鱼类基因组研究的路上。2014年、2016年，陈松林带领团队相继完成首个半滑舌鳎全基因组精细图谱、褐牙鲆全基因组精细图谱的绘制。今后他们还会继续绘制更多的鱼类基因组精细图谱。

“我们团队的主要任务就是尽可能多的破译海水养殖鱼类的基因组序列，绘制尽可能多的海水养殖鱼类基因组精细图谱，为国内外科研工作者开展海水鱼类重要性状的遗传解析和基因组育种研究提供基因资源和技术手段，帮助推动鱼类遗传改良和新品种培育的科研进程。”陈松林说。(生物谷Bioon.com）

近期，《自然-通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所上海植物逆境生物学研究中心张蘅研究组和朱健康研究组题为The genome of broomcorn millet 的研究论文。该研究完成了糜子基因组精细图谱，为未来该作物的分子育种和功能基因组学研究奠定了基础；该研究还通过比较基因组和转录组分析揭示糜子进化历程和其特殊的C4光合作用模型。

糜子（broomcorn millet，Panicummiliaceum L.），又称黍、稷、禾祭、糜，是我国最早驯化利用的作物之一，其种植历史最早可追溯到10000—8000年前，大约在3000年前传播到欧洲和世界各地。在禾谷类粮食作物中，糜子是生产单位重量籽粒的需水量最低的。随着全球水资源危机日益严重，糜子高效的水分利用效率可为人类未来粮食安全提供保障。

研究人员结合全基因组三代PacBio测序、二代illumina测序、HiC以及高密度遗传连锁图谱构建技术，获得了糜子基因组18条染色体精细图谱，其总长度为855Mb；注释得到了55，930个蛋白编码基因，其中99.3%的基因可定位在染色体上。糜子为异源四倍体，起源于进化距离约560万年的两个亲本基因组的融合。此外，黍族特异的E3泛素连接酶亚家族的扩增可能在糜子的适应性进化中发挥重要作用。

经典的C4光合作用研究将C4途径分为三种亚型：依赖NADP的苹果酸酶型(NADP-ME型)、依赖NAD的苹果酸酶型(NAD-ME型)、具有PEP羧激酶的天冬氨酸型(PEP-CK型)。近年来研究倾向于认为PEP-CK型无法独立存在，而是依赖于NADP-ME型或NAD-ME型而存在。糜子属于经典的NAD-ME型C4作物。通过糜子与其它作物基因组的比较和转录组分析发现，糜子基因组中NADP-ME型和NAD-ME型相关的酶和转运蛋白不但同时存在，而且在光合作用组织中维持较高的表达水平。研究人员认为C4途径三种亚型可能同时存在于糜子中，这些机制可能有助于糜子更好地应对田间环境的动态变化。(生物谷Bioon.com）

2019年2月16日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –美国的每个地区都跟踪艾滋病毒病例，并对病毒的基因组进行测序以观察其是否对目前的药物有抗药性的做法。最近，当地卫生部门和疾病控制和预防中心（CDC）已开始使用这些HIV基因序列来追踪病毒的传播史。

这些信息使研究人员和公共卫生官员能够建立传播网络，即具有遗传相似HIV的人群。传播网络有助于确定哪些群体可能感染艾滋病毒的风险增加。

（图片来源：www.pixabay.com）

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员最近与洛杉矶县公共卫生部合作，利用这些数据来寻找该地区的艾滋病毒感染趋势。该研究结果于2019年2月11日发表在Lancet HIV上，表明变性女性患艾滋病病毒传播网络的风险高于男男性接触者。此外，这些群体中的顺式男性应该被认为具有比以前认为的更高的HIV风险。

“这是艾滋病病毒传播的一种模式，我们之前并不知道，这些信息可以帮助我们减缓病毒的传播，”资深作者，传染病和全球公众助理教授Joel Wertheim博士说：“例如，这类信息可以帮助公共卫生官员在跨性别社区进行工作，希望能够让他们诊断艾滋病病毒感染者，将更多被诊断的人与他们需要的护理联系起来，并帮助高风险人群获得预防性药物。“（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Tracking HIV’s ever-evolving genome in effort to prioritize public health resources

比尔·盖茨2019年度公开信中列举了基因检测帮助发现连环杀手和预防早产的例子，再次传递了重视基因检测的声音。基因检测技术可用于医疗健康、农业育种、司法鉴定等多个行业。此前我们已经详细介绍了基因检测临床应用领域市场分析。本文将从不同视角与大家聊一聊笔者对基因检测未来其它热门领域的看法。

一、宠物基因检测市场

宠物市场规模爆发式增长，基因检测拥有巨大红海市场。近几年，中国养宠物的人越来越多，“宠物经济”持续升温。2018年中国宠物消费市场规模达到1708亿，《2018年中国宠物行业白皮书》，2018年中国城镇养宠人群达7355万（含水族），其中，养狗人群和养猫人群最多，分别占比46.1%和30.7%，由此催生出巨大的宠物商品和服务市场。其中，宠物食品和医疗则是最大的两块市场。在广义的宠物医疗市场中，基因检测技术有着十分广泛的市场应用。根据Nature杂志在2018年8月的报道，在全球范围内，至少有数十家试验机构和企业正在销售宠物基因检测产品。如对于一些“身世不明”的宠物，基因检测可以帮助识别宠物品系和血统；对于患病的宠物，尤其是针对一些遗传病，基因检测可以帮助识别致病基因，辅助诊断和治疗；除此之外，还帮助犬舍进行优质品种的育种研究。总体来说，基因检测主要可以应用到遗传病检测、犬舍育种、品种鉴定这三个领域。

近几年国外已经积极开始布局，并且消费者逐步开始接受，目前已经取得一定市场份额。近年来，犬类基因检测持续火热，出现了包括Paw PrintGenetics、MarsVeterinary和EmbarkVeterinary在内的众多检测公司，宠物基因检测的数量也持续攀升。例如，全球食品生产巨头玛氏公司旗下子公司Wisdom Health，就致力于犬科和猫科动物的基因检测。该公司预估2018年将进行了250000~300000例检测，其中大部分是由消费者订购的，这是相当惊人的。此外，另一家值得关注的Embark Veterinary公司，曾于2017年获得了450万美元的融资，投资方包括著名消费级基因检测公司23andMe。值得一提的是，Embark Veterinary的检测试剂盒费用为199美元，甚至比23andMe的人类基因检测还要贵50美元。对于国内来说，仅单项的宠物基因检测的价格大多就在500~1000元之间。

我国企业已经开始积极布局，除宠物基因检测外，业务已经延展宠物克隆、竞技动物检测等领域。目前，我国市场为宠物提供的检测内容包括：品种纯度、血统祖源、遗传特征、遗传疾病、健康风险、药物反应、营养代谢等方面的评估，进而提供个性化的医疗和科学养育建议。2017年，萌宠基因推出国内首个全面的宠物狗基因检测产品，采用的Affymatirix原位芯片，为宠物提供5万个DNA位点检测，包括200多个检测结果。另外一家重点宠物基因检测相关企业希诺谷在2012年成立，在2017年成功完成了三例克隆宠物。并且其业务喀什逐步向基因检测领域扩大，未来企业规划将会免费为宠物进行基因保存，用于研究疾病基因，并希望通过基因治疗、干细胞治疗等新的治疗手段为患有遗传性疾病的宠物提供更好的治疗，为宠物主人克隆出健康的宠物。除此之外，希诺谷分别与大陆马和CKUR签署了多项基于马匹基因工程的合作协议，包括马匹基因健康监测、马匹细胞保存、马的克隆研究等等。

二、农业植物基因组学领域

农业育种是未来我国农业发展的重要突破环节，目前已有众多成熟技术。种子是整个农业的基础。优良品种的种子是农作物生产发展的内因，灌溉、施肥、机械作业等都是外因。种子可能产生的增加值，对农作物增加值的贡献可以达到50%以上，是现代农业核心的竞争要素。因此种子的质量对于现代农业来讲至关重要。目前国际上已经存在三代育种方式。

第一代为根据作物形状进行育种，如传统杂交育种，这种方法是根据性状进行直接选择。不过，受困于作物性状受环境的影响，此种选择方法是对基因的一种间接选择，效果低，有时无法“幸运”地选择到可控制优良性状的基因。因此，育成一个品种往往需要较长时间。第二代技术为分子标记育种。人们逐渐认识到作物性状由染色体上某段DNA序列来决定。研究人员试图找到一些与性状紧密连锁的分子标记，在选育后代品种时对这些标记进行选择，最终实现对性状的定向选择。这种方法比第一代技术靠谱。第三代技术是利用高通量测序技术对群体进行研究，可以定位控制作物的某个目标性状基因，并通过序列辅助筛选，选育出新品种。但离精准“靶向”选择优良性状基因，尚有差距。

我国在农业育种领域正处于转型的关键时期。除了水稻等少数物种，其余领域与国外先进国家还存在着相当的差距。许多优良品种长期依赖进口，这使我国种业面临的问题愈发凸显。对此，国家农业农村部发文指出，强化科技支撑，加快科技攻关，提升自主育种能力，是我国种业面临的当务之急。目前，近年来兴起的全基因组育种技术为我国解决这一困境，提供了赶超机会。

基于基因检测技术对农业育种提供技术支持，主要包括两个方面：一是全基因组测序解读植物基因组；二是对待选种子进行已知基因的SNP等检测，进行筛选。对于全基因组测序来说，目前我国测序仪的装机量出去全球前列，且我国检测成本优势相对明显，因此在此领域我国存在巨大发展空间。但是在对已知基因的SNP等检测中，目前很多种子研究机构采用的对已知基因的检测方法为PCR法，其检测效率慢且成本偏高。一个样本、一个基因、一个位点的价格约为1元人民币。这种检测成本对于众多育种机构来讲，是不可接受的。

高通量基因芯片技术将会为作物基因组筛选带来变革式发展。随着基因芯片技术的进一步发展，尤其是原位芯片法，同一个芯片（4mm2）可以进行多达上百个样本的检测，极大的降低了检测成本。随着而来的将会是市场的全面扩张。

目前在农业基因组学领域已经开始积极布局，并且众多公司已经开始提供完整的相关产品。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019先进体外诊断行业峰会

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4月3日，Sangamo Therapeutics和辉瑞（Pfizer）公司宣布，双方联合开发的治疗A型血友病的基因疗法SB-525，在1/2期临床试验中获得积极中期数据。数据表明SB-525具有良好的安全性和耐受性，而且能够剂量依赖性提高凝血因子VIII（FVIII）的水平。

A型血友病是一种遗传性血液疾病，患者由于编码FVIII的基因出现突变，导致FVIII水平不足，因此出现不受控制的出血。出血通常发生在关节中，可引起明显的疼痛，长期关节出血会导致关节出现不可逆的损伤。目前，治疗患者的标准疗法是通过输液或注射补充FVIII或其它促进凝血的生物制剂（例如基因泰克公司的Hemlibra）。然而，这些疗法都需要患者终生定时接受治疗。

Sangamo公司开发的SB-525基因疗法使用AAV6病毒载体，将编码人类FVIII的转基因送入体内，让人体中的细胞成为生产FVIII的“工厂”，从而长期缓解A型血友病的症状。SB-525使用的病毒载体经过了特定优化，提高了载体的生产效率，同时确保编码FVIII的转基因在肝脏中表达。这款基因疗法已经获得美国FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。

在名为Atlas的开放标签，剂量递增1/2期临床试验中，8名患者接受了4种不同剂量的SB-525疗法的治疗（从9e11 vg/kg到3e13 vg/kg）。试验结果表明，患者体内的FVIII水平表现出与SB-525剂量相关的上升，在最高剂量（3e13 vg/kg）达到正常水平。在接受治疗6周之后，两名接受最高剂量SB-525治疗的患者的FVIII水平分别达到正常水平的140%和94%（使用一期凝固法检测，one-stage clotting assay），或正常水平的93%和65%（使用因子VIII显色测定，chromogenic assay）。同时患者使用FVIII替代疗法的需求也出现剂量依赖性减少，接受最高剂量SB-525治疗的患者在接受治疗后不再需要FVIII替代疗法，迄今为止尚未出现出血事件。

“SB-525基因疗法治疗严重A型血友病患者的中期结果非常喜人，”Atlas试验的研究员，华盛顿大学（University of Washington）医学教授Barbara Konkle博士说：“我们将观察更多患者，并且进行更长时间的随访，确认这些积极的中期结果能否得到复制和延续。”

除了公布SB-525基因疗法的积极结果之外，Sangamo公司还宣布该公司开发的自体细胞疗法ST-400在治疗输血依赖性β地中海贫血患者的1/2期临床试验中也表现出积极疗效。同时，该公司将扩展大规模生产AAV病毒载体的能力。(生物谷Bioon.com）