基因新闻 第110页

2019年3月9日讯/生物谷BIOON/—对近端神经病变（proximal nerve lesion）患者进行神经外科修复导致的功能恢复不令人满意。针对神经营养因子的基因疗法是促进轴突再生的一种强有力的策略。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）基因疗法促进运动神经元存活和轴突生长，然而，不受控制的GDNF递送导致轴突卡压（axon entrapment）。

在一项新的研究中，利用一种免疫逃避的强力霉素可诱导性基因开关进行时间限制的GDNF表达（1个月）可减弱撕脱再植入腹侧脊柱根中的局部轴突卡压，这足以促进运动神经元的长期存活（24周）并促进复合肌肉动作电位恢复8周。相关研究结果发表在2019年2月1日的Brain期刊上，论文标题为“Timed GDNF gene therapy using an immune-evasive gene switch promotes long distance axon regeneration”。

这些改善与运动神经元轴突的长程再生增加有关。相反，持续的GDNF表达通过诱导轴突卡压而损害轴突再生。这些发现表明，限时表达能够解决不受控制的生长因子递送的有害影响，并且表明可诱导的生长因子基因疗法可用于增强对大鼠近端神经病变进行神经外科修复后轴突再生的疗效。这项临床前研究是为重度近端神经病变患者开发神经营养因子基因疗法的重要一步。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ruben Eggers et al. Timed GDNF gene therapy using an immune-evasive gene switch promotes long distance axon regeneration. Brain, 1 February 2019, 142(2):295–311, doi:10.1093/brain/awy340.

全球领先的生物医药合同研发生产公司（Contract Development Manufacture Organization, CDMO）南京金斯瑞生物科技与全球领先的科技公司默克今日共同宣布，双方在细胞基因治疗领域首次展开全方位战略合作，共同促进细胞免疫和基因治疗行业的产业化进程。

签约仪式照片

根据协议内容，默克将在质粒病毒生产方面为金斯瑞提供从产品、工艺技术，到厂房设计咨询、质量体系建立和GMP合规咨询、人员培训等360度全方位服务，助力金斯瑞的质粒和病毒载体生产服务平台建设和国际化战略。两家公司将在质粒病毒质量体系与GMP合规，工艺与厂房设计以及市场推广方面展开全面合作。

作为在细胞治疗领域曾助力南京传奇完成临床申报的CDMO公司，金斯瑞拥有基于美国、欧洲和中国cGMP要求设计建设的GMP车间及成熟的工艺质量研究平台，金斯瑞此次与默克签订的战略协议旨在全方位内部资源整合，使客户利益最大化，通过两家公司长期的战略合作使双方共赢共成长。

全体人员合影

“如今全球细胞基因治疗发展迅速，与此同时细胞基因治疗的商业化面临着众多挑战”在签约仪式中，金斯瑞生物药事业部运营副总裁汪东亮先生首先对整个细胞基因治疗领域现状及市场趋势进行了分析并表示“我们很高兴能与默克开展战略合作，凭借与默克强强联合所打造的卓越的cGMP生产设施，更好地服务于本地以及海外的客户，从而达成我们帮助客户加速商业化进程的使命。”

金斯瑞生物药事业部运营副总裁汪东亮先生致辞

“生产高质量的质粒和病毒载体是细胞和基因治疗商业化过程中的关键环节，”默克执行董事会成员、生命科学首席执行官吴博达（Udit Batra）表示，“默克是全球最大的病毒载体制造商之一，这项合作将使金斯瑞获得我们在基因和细胞治疗生产方面近30年的经验支持。” 默克生命科学工艺解决方案中国区总经理王慕阳女士以及默克生命科学生物工艺副总裁兼亚太地区负责人贝努瓦（Benoit Opsomer）先生参加签约仪式并致辞。

默克生命科学生物工艺副总裁兼亚太地区负责人

贝努瓦（Benoit Opsomer）先生致辞

默克生命科学工艺解决方案中国区总经理王慕阳女士致辞

此次战略合作受到了多方关注，签约仪式过后，金斯瑞生物药事业部运营副总裁汪东亮先生，质粒病毒工艺开发部魏士刚副总监、默克生命科学生物工艺副总裁兼亚太地区负责人贝努瓦（Benoit Opsomer）先生与默克生命科学工艺解决方案中国区总经理王慕阳女士接受了第一财经日报，医麦客，医药魔方等三家媒体采访，详细采访内容会在后续发布。

2019年4月15日讯 /生物谷BIOON /——美国威斯康星大学麦迪逊分校的Qiongshi Lu和他的同事在最近一项发表在《PLOS Genetics》杂志上的新研究表明，基因在决定一个人的脸型中扮演着重要作用，但这一作用会因性别而异。

图片来源：PLoS Genet

人类倾向于专注于美——一个人的吸引力与学习成绩、职业成功和经济变动性有关。尽管它很重要，但是科学家们对拥有漂亮脸蛋的基因基础知之甚少。在这项的工作中，研究人员利用4383名个体的基因信息进行了一项全基因组关联研究，以确定基因组中与面部美丽有关的部分。

他们让志愿者根据具有欧洲血统的参与者的吸引力给照片打分，并将分数与每个人的基因信息进行比较。研究人员发现了一些与面部吸引力有关的基因，但它们的作用和与其他人类特征的关系因性别而异。在女性中，某些与美貌有关的基因变异似乎也与影响体重的基因有关，而在男性中，变异则与影响血液胆固醇水平的基因有关。

这项研究为研究面部吸引力背后的遗传因素提供了新的视角，并强调了美貌和其他人类特征之间的复杂关系。该研究作者Qiongshi Lu说道:“和人类的许多其他特征相似，并没有‘主基因’来决定一个人的吸引力。相反，它很可能与大量影响微弱的基因成分有关。有趣的是，几乎在我们研究的所有分析中，性别特异性都是一种反复出现的模式。”

然而研究人员也承认，他们的发现是基于相同年龄和种族背景的同质群体的。他们表示未来的分析应该包括来自不同人口和年龄的更大样本的人群，这将进一步推进我们对这一高度重视的人类特征的理解。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hu B, Shen N, Li JJ, Kang H, Hong J, Fletcher J, et al. (2019) Genome-wide association study reveals sex-specific genetic architecture of facial attractiveness. PLoS Genet 15(4): e1007973. doi.org/10.1371/journal.pgen.1007973

2019年4月24日讯 /生物谷BIOON /——X射线修复交叉互补基因1 (XRCC1)是一种关键的DNA修复基因，在维持基因组稳定性方面发挥着重要作用，在精子发育(也称为精子发生)的早期阶段高度表达。然而，到目前为止，研究人员还不清楚XRCC1的确切作用机制。最近发表在FASEB Journal上的一项动物研究检测了XRCC1在小鼠精子形成中的作用。

图片来源：FASEB Journal

为了进行这项实验，研究人员观察了一组野生型小鼠以及在原生殖细胞中有条件敲除XRCC1的小鼠。通过这两组小鼠，研究人员比较了XRCC1蛋白在睾丸中的表达、睾丸的大小和重量、体重、精子浓度和活力等。总的来说，研究表明XRCC1缺乏症会导致雄性小鼠因精子生成受损而不育。具体来说，研究人员发现，与野生型小鼠相比，敲除XRCC1的小鼠睾丸更小，精子浓度和活力也更低。

他们还证明，原生殖细胞中的XRCC1缺失与干细胞分裂、DNA损伤、氧化应激和凋亡有关。实验表明，N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗能够在一定程度上逆转上述几种情况，但不能恢复雄鼠的生育力或逆转XRCC1缺乏症引起的细胞凋亡。

“人类精子中轻微的DNA损伤就会降低生育能力，增加后代患病的风险，”南京医科大学公共卫生学院顾爱华教授解释说道。“现在我们知道XRCC1在维持小鼠正常精子生成中起着至关重要的作用，那么进一步的研究应该探索可能逆转XRCC1缺乏引起的男性不育的治疗方法。”

FASEB杂志主编Thoru Pederson博士说:“XRCC1一直被认为是许多细胞基因组完整性的守护者，这项新研究将其作用拓展到了精子形成的重要过程中。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Aihua Gu et al.eficiency of X-ray repair cross-complementing group 1 in primordial germ cells contributes to male infertility. FASEB Journal. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201801962RR

2019年5月9日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –就像在大海捞针一样，识别与特定疾病有关的基因可能是一个艰巨而耗时的过程。为了改善这一过程，由贝勒医学院的研究人员领导的团队开发了一种新的生物信息学工具，可以分析CRISPR合并的筛选数据，并以比其他现有方法更高的灵敏度和准确度确定潜在相关基因的候选基因。新的基于网络的分析工具也更快，更友好，因为它不需要生物信息学培训来使用它。该研究发表在《Genome Research》杂志上。

“这个项目源于与研究神经系统疾病的Huda Zoghbi博士实验室的合作。该实验室的目标之一是确定可以用药物靶向的修饰基因，”文章作者，Zhanndong Liu博士说。

（图片来源：Www.pixabay.com）

修饰基因是影响另一基因表达的调节性基因。通过特定的修饰基因来减少导致疾病的基因的负面影响。

为了确定修饰基因的候选者，Zoghbi实验室使用CRISPR技术筛选整个基因组。

“CRISPR屏幕可以生成数千个基因的数据集，因此研究人员需要一种工具来将列表缩小到可以在实验室中进行测试的许多候选者，”刘说。 “虽然有几种可用的计算方法，但为了准确地分析CRISPR屏幕数据，使用尽可能精确地模拟数据自然特征的分析工具是很重要的。尽管可用的计算工具不符合这些标准。”

“CRISPR数据通常带有很多变异性，可能使数据解释变得困难，”作者说道： “我们开发了一种新的方法，考虑到CRISPR屏幕数据的可变性;它可以更好地捕获数据中的大小变化。与八种最常用的方法相比，我们的网络工具更灵敏，更准确，更快捷更加用户友好。“

新的计算工具使用β二项式建模，使实验室科学家能够更好地估计他们测量的每个基因的统计学意义。他们还可以生成可能成为治疗候选靶标的基因列表，包括尽可能多的候选基因，但最大限度地减少假阳性。

“这个计算工具真正令人兴奋的是，研究人员并不局限于让生物信息学或计算生物学家帮助他们分析他们的’大数据’，”Zoghbi说，他是贝勒的分子和人类遗传学以及儿科和神经科学教授。和德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所所长。她还是霍华德休斯医学研究所的研究员。 “该工具使未经过生物信息学培训的湿实验室科学家能够分析数据，以确定最佳候选基因。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：New computational tool improves gene identification

2019年5月23日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –全基因组关联研究（GWAS）针对大量人群寻找有助于常见的多基因特征（如身高或肥胖）的基因。这些综合性研究经常发现大量微小的遗传变异，这些变异在高龄，肥胖等人群中更常发生。但这种相关性并不一定意味着因果关系的存在。

虽然有许多计算算法可用于帮助提取GWAS结果，但很难知道选择哪一种。研究人员在《American Journal of Human Genetics》杂志上发表的文章称Benchmarker一种可靠的对GWAS数据进行挖掘的算法。

“我们有不同的优先级算法，但我们实际上并不知道如何确定哪一个是最好的，”该文章主要作者Rebecca Fine说 “我们不想依赖先前的’黄金标准’或引入除原始GWAS数据之外的任何其他内容。”

借助“交叉验证”的机器学习概念，Benchmarker使调查人员能够将GWAS数据本身作为自己的控制。我们的想法是采用GWAS数据集并挑出一条染色体。然后，基准测试的算法使用来自剩余的21条染色体（除X和Y之外的所有染色体）的数据来预测单个染色体上的哪些基因最有可能对所研究的性状有贡献。由于依次对每个染色体重复该过程，因此汇集算法标记的基因。然后通过将这组优先基因与原始GWAS结果进行比较来验证该算法。

“首先在GWAS上训练算法，并保留一条染色体，然后返回到该染色体，并询问这些基因是否与原始GWAS结果中的强p值相关联，”Fine解释说。 “虽然这些p值并不能代表确切的”正确答案“，但它们确实可以告诉我们一些真正的遗传关联。最终产品是对每种算法执行情况的评估。

Fine，Hirschhorn及其同事通过应用得出的结论是，结合多种策略通常可以获得最佳结果。他们还发现了某些算法在寻找某些特征的基因时表现最佳的证据。

“我们希望在GWAS之后开发更多算法来回答关键的下一个问题：哪些基因和变异与人类特征和疾病有因果关系，”Hirschhorn说。 “benchmarker可以作为一种无偏见的方法来确定用于回答这个问题的算法。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：After GWAS studies, how to narrow the search for genes?

原始出处：Rebecca S. Fine, Tune H. Pers, Tiffany Amariuta, Soumya Raychaudhuri, Joel N. Hirschhorn. Benchmarker: An Unbiased, Association-Data-Driven Strategy to Evaluate Gene Prioritization Algorithms. The American Journal of Human Genetics, 2019; DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.03.027

2019年6月6日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –进化生物学中的一个关键问题是新基因是如何产生和演化的。瑞典研究人员揭示了细菌如何从随机DNA序列中选择有利于细菌的新基因。结果发表在科学期刊《mBio》杂志上。

新基因和功能蛋白如何产生和发展是进化生物学中最基本的问题之一。目前已经提出了两种不同类型的机制：（1）具有新功能的新基因来自现有基因，和（2）新基因和蛋白质从随机DNA序列进化，现有基因和蛋白质没有相似性。在本研究中，研究人员探索了后一种机制：来自随机DNA序列的新基因和蛋白质的进化 – 称为de novo evolution。

在该实验中，研究者们选择了一个包含大约5亿随机基因序列的大型文库，并且将随机基因序列置于质粒上并过表达。科学家们随后调查了他们是否可以给细菌一种特定的特定属性。例如，他们是否能够赋予细菌抗生素抗性？他们发现了几种短肽（22-25个氨基酸长）可以使细菌对氨基糖苷类抗生素产生了高度抗性。

通过遗传和功能实验的结合，科学家们能够证明这些肽通过将自身附着在细菌细胞膜上并影响膜上的质子电位而产生抗性。质子电位的破坏导致抗生素摄取减少，使细菌产生抗性。

“这项研究很重要，因为它表明完全随机的氨基酸序列可以产生新的有利功能，并且这种从头进化的过程可以在实验室中通过实验进行研究，”作者说道。（生物谷Bioon.com）
、
资讯出处：New genes out of nothing

2019年6月13日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –利用基因组编辑系统CRISPR，麻省理工学院和中国的研究人员开发了自闭症的猴子模型。这些猴子表现出一些特定的，类似于患有自闭症的人类患者的行为特征和大脑连接模式。

此前，基于自闭症和其他神经发育障碍的小鼠模型，科学家们研究出了许多候选药物用于临床试验，但它们都没有成功。然而，这种新型模型可以帮助科学家们为某些神经发育障碍开发更好的治疗方案。

“我们的目标是创建一个模型，帮助我们更好地了解自闭症的神经生物学机制，并最终发现更易于人类转化的治疗方案，”作者说道。“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍，迄今为止小鼠的治疗方法并不令人满意。虽然小鼠研究仍然非常重要，但我们相信灵长类遗传模型将帮助我们开发更好的药物 “。

此前科学家已经发现了数百种与自闭症谱系障碍相关的遗传变异，其中许多变异只能带来很小的风险。在这项研究中，研究人员专注于一个具有强烈关联的基因，称为Shank3。除了与自闭症有关外，Shank3的突变或缺失还可引起相关的罕见疾病，称为Phelan-McDermid综合征，其最常见的特征包括智力残疾，言语和睡眠能力受损以及重复行为等。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中 – 脑细胞之间的连接点，允许它们相互通信。它在称为纹状体的大脑的一部分中特别活跃，其涉及运动计划，动机和习惯行为。 Feng和他的同事之前曾研究过Shank3突变的小鼠，发现它们显示出一些与自闭症有关的特征，包括避免社交互动和强迫性重复行为。

作者认为，尽管小鼠研究可以提供有关疾病分子基础的大量信息，但使用它们来研究神经发育障碍也存在缺陷。具体来说，小鼠缺乏灵长类物种所特有的高度发达的前额叶皮层。这一区域对于做出决定，保持集中注意力等具有重要的作用。

位于中国的研究小组的成员，通过CRISPR技术获得了带有Shank3突变的猴子。麻省理工学院的大部分实验数据进行了分析，发现具有Shank3突变的猕猴表现出与具有突变基因的人类相似的行为模式。他们往往在夜间经常醒来，他们表现出重复的行为。与其他猕猴相比，他们的社交互动也更少。

磁共振成像（MRI）扫描也揭示了这些猴子与自闭症谱系障碍相似的症状。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接性降低。

在接下来的一年里，研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物，例如MRI扫描中看到的独特的功能性大脑连接模式，这将有助于他们评估药物治疗是否有效。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Using gene editing, neuroscientists develop a new model for autism

2019年6月28日讯/生物谷BIOON/—《速度与激情（The Fast and the Furious）》电影系列与《老车新狂吼（Fast N’ Loud）》电视系列节目相遇，就确定了一种驱动35％的前列腺癌的癌基因。

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现基因FOXA1以三种不同的方式颠覆了正常的生物学规则来驱动前列腺癌产生。他们将这种三种类型称为FAST、FURIOUS和LOUD以反映它们的独特特征。相关研究结果于2019年6月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer”。

论文通讯作者、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任、密歇根大学医学院病理学教授Arul M. Chinnaiyan博士说道，“这是一种非常有趣和复杂的生物学现象。”

论文共同第一作者、密歇根大学分子与细胞病理学研究生Abhijit Parolia说道，“我们发现这个相同的基因以三种不同的方式转化为癌基因。第一种类型是在细胞核中快速移动，第二种类型是疯狂地结合到染色质上，第三种类型是扩大到自己的声音。这三种不同的变化对患者有着不同的临床意义。”

第一类突变称为FAST。它们导致这种转录因子在DNA中更快地移动，从而允许它的伴侣蛋白雄激素受体激活促癌基因的表达。想象一下，司机开着车高速前行。这些突变见于早期前列腺癌中，并且可能是触发这种疾病的原因。

第二类突变称为FURIOUS。这类突变导致FOXA1分子的一部分被切断。这种截短的分子与DNA非常强烈地结合，从而阻止正常的FOXA1结合上去。这些突变存在于致死性的激素治疗抵抗性前列腺癌中，并促进这种癌症扩散到远处部位中。将这类突变视为疯狂地结合DNA，并主导性地让这种癌症出现侵袭性特征。

第三类突变称为LOUD。它们涉及FOXA1基因组位置的复杂重排，产生DNA重复，从而导致FOXA1或其他癌基因过表达。换言之，这些发生扩增的癌基因以生物学上能听到的最高音量发挥功能。这类突变可以在早期癌症和转移性癌症中发生。

Fast和FURIOUS类型的突变是相互排斥的，但是LOUD类型的重排能够独自存在或与其他两种类型中的任何一种同时存在。

在此之前，人们已知FOXA1在前列腺癌中发生突变，但是对它的生物学功能却知之甚少。科学家们不确定FOXA1是一种促进癌症产生的癌基因，还是一种抑制癌症的肿瘤抑制基因。 如今，这些研究人员阐明了FOXA1作为驱动癌基因的作用，此外还对FOXA1的三种新的突变进行了分类。

这些研究人员通过使用来自多个数据库（包括密歇根大学罗杰尔癌症中心的Mi-ONCOSEQ项目）的1546份前列腺癌样本的RNA测序数据，发现它的发病率在增加。

Chinnaiyan说道，“癌基因往往更容易被用来开发治疗方法，这是因为在理论上你可以用靶向药物阻断它们。然而，FOXA1是一种具有挑战性的靶标，这是因为它是一种转录因子，即一类众所周知难以用小分子抑制的蛋白。然而，科学家们如今正在开发新的策略来靶向这些‘无药可靶向的（undruggable）’靶标。”

Chinnaiyan说，这些信息也可用于鉴定患有更具侵袭性疾病的患者，或者开始理解为什么患者对治疗的反应不同。

这些研究人员还发现这三种类型的FOXA1变化也存在于乳腺癌中，并且很可能以类似于它影响雄激素受体的方式影响雌激素受体。FOXA1基因变化也与膀胱癌和一些唾液腺癌有关。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Abhijit Parolia et al. Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1347-4.