基因新闻 第110页

作为由生物谷主办的2018基因编辑与基因治疗研讨会的特邀嘉宾，李斌 教授将在5月17到18日的研讨会上给大家带来精彩演讲，本次会议将推动基因编辑的交流与合作、促进基因编辑技术在转化医学领域的应用、探讨基因治疗的临床发展路径，包括法规， 伦理，技术， 定价策略等。

生物谷：李教授您好，很荣幸能够邀请到您参加2018基因编辑与基因治疗国际研讨会。我们了解到您首创的基因治疗leber遗传性视神经病变，是中国人首次利用基因疗法治疗眼部疾病，也是全球基因治疗领域的重大进展之一。您能简单描述一下这种疗法的原理是什么吗？
 
李斌：这种疗法的原理是基因替代治疗，基因突变以后编码的蛋白质结构不稳定。所以我们将正常的基因转染到病人细胞内让它编码结构稳定的正常蛋白质，发挥生理功能。
 
生物谷：您为何会选择使用基因治疗技术攻克遗传眼病的研究方向？
 
李斌：一方面因为我是一名眼科医生，经常遇到眼遗传病患者，双目失明，无药可治，临床需求迫切；另一方面我研究基因治疗多年，经过研究，我在2008年认识到，基因治疗进入临床已经成熟，是这个时代给予我们的机遇，我们应该抓住这个机遇。
 
生物谷：除了leber遗传性视神经病变，在眼遗传病方面基因治疗技术还将会有其他应用吗？
 
李斌：视网膜色素变性，先天性白内障等其它眼遗传疾病。
 
 
生物谷：近年来，基因治疗技术发展迅速，它开辟了生命医学研究的一个新时代。如何规范基因编辑技术的合理应用，如何促进基因编辑技术的临床转化，是很值得探讨的问题，在这方面，您有什么建议或看法？
 
李斌：建议纳入国家药监局审批的范畴，出台具体的标准，规范化是重点，避免前几年干细胞临床滥用的局面。
 
生物谷：您一直从事眼科临床工作和基础研究，发表相关论文50多篇，研究硕果累累。您是怎样平衡临床与科研这两项工作的？
 
李斌：我的临床和科研是一体的，临床即科研，科研就是临床工作，没有分割就不需要平衡。而且我的实验室研究需求来自临床的问题，实验室研究为临床问题服务，两者紧密结合。

2018年3月24日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据最近一项研究，一类新发现的基因或许能够解释影响人类行走以及思考的的疾病发生的原因。这一基因叫做BSN，该基因对于中枢神经系统的功能十分关键。该基因的突变会导致患者出现类似于进行性核上麻痹（PSP）的症状。

PSP是帕金森病的一种，由于可以以不同方式对人体造成影响，因此往往难以诊断。该疾病伴随着很多严重的健康问题的发生，例如行走困难，失去平衡杆，以及认知能力下降等等。

（Yabe I. et al., Scientific Reports, January 16, 2018）

最近，来自日本的研究者们这种对发病症状类似于PSP以及阿兹海默症的患者进行了研究，并将其与后两者进行了比较，尽管在症状方面存在很多相似性，但深入的病理学分析结果表明新发现的这类疾病与后两种已知的疾病并不相同，因此研究者们希望进一步了解该疾病发生的内在机制。

首先，作者对类似PSP新的疾病患者的家庭成员进行了基因组分析，从中发现了一种紧密连锁的BSN基因突变，该突变在典型的PSP以及阿兹海默症患者中并不存在。该研究首次发现了BSN与神经紊乱之间的关系。

研究者们同时分析了BSN基因的三个其它突变，上述突变均不存在于健康人体内，说明BSN的突变对疾病发生的重要影响。

进一步的研究表明，BSN突变会导致大脑中tau蛋白的沉积，而正常大脑中并没有这一现象。研究者们认为BSN突变对于tau蛋白沉积十分重要，进而导致PSP类似症状的产生。在一项实验中，作者发现大鼠的BSN基因的突变会导致tau蛋白在大脑中的禅机，而且神经元纤维束之间的交流也会受到影响。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：The gene causing new brain disorder

嘉宾摘要（中篇）-2018基因编辑与基因治疗研讨会
5月17到18日在上海杨浦区小南国花园酒店，生物谷将举办2018基因编辑与基因治疗国际研讨会，邀请国内外一线专家, 临床医生深入研讨，推动交流与合作。以下是部分嘉宾的摘要。

谢震
清华大学

2018年4月25日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，在加拿大多伦多大学唐纳利中心的Charles Boone教授、Brenda Andrews教授和美国明尼苏达大学双城校区的Chad Myers教授的领导下，来自多个国家的研究人员在之前研究—展示了基因如何成对组合来维持细胞的健康—的基础上更进一步，首次研究了三基因组合如何有助维持正常的细胞生理学特征。

这非常类似于大型游戏Jenga，在这个游戏中，人们能够移除数千个基因块（gene block）。虽然大多数单个基因块能够在不影响结构的情况下被移除，但是当关键的基因块组合被移除时，系统就会崩溃。类似地，具有不同作用的基因能够组合起来保持细胞存活。通过取消这种基因组合，科学家们希望揭示有关个人健康基础的线索。

为了揭示基因功能组合的规则，这些研究人员之前研究了酵母细胞中基因如何成对地发挥作用。酵母是生物学家们最喜爱的细胞模型之一，这是因为它的基因组相对较小，含有6000个基因和已存在大量数据。之前已从酵母中除去了所有可能的基因对（1800万个基因对），如今，他们进一步研究了当从360亿个可能的三基因组合（trigenic combination）移除部分三基因组合时会发生什么。

这些研究人员发现，与两个基因之间的相互作用相类似，三基因相互作用（即三个基因之间的相互作用）也主要发生在功能上相关的基因之间，比如它们编码的蛋白片段属于相同分子机器或存在于细胞的相同部分中。利用三基因相互作用，他们也开始在功能上不相关的并且参与细胞中不同生物过程的基因之间观察到更多令人吃惊的合作关系。

此外，通过使用数学模型，这些研究人员估计当将三基因相互作用考虑在内时，细胞中的所有基因都有作用。 这可能最终解释为什么在酵母的6000个基因中仅十分之一的基因对细胞存活是至关重要的，这一规则也适用于包括人类细胞在内的其他细胞类型。

由于近期基因编辑技术取得的进步，如今移除人类细胞中的基因组合是有可能的。当前，Boone实验室和Andrew实验室正在与多伦多大学唐纳利中心的Jason Moffat实验室合作绘制人类致病基因之间的关系。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elena Kuzmin1,2,*,†, Benjamin VanderSluis3,*, Wen Wang et al. Systematic analysis of complex genetic interactions. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):eaao1729, doi:10.1126/science.aao1729

Albertha J. M. Walhout. If two deletions don’t stop growth, try three. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):269-270, doi:10.1126/science.aat4667

小麦是全球最重要的粮食作物，养活了世界上40%的人口，提供了人类所需热能和蛋白质的20%。我国是世界上小麦生产和消费大国，常年种植面积为2，400万公顷左右，年产量近1.3亿吨。生产上广泛种植的普通小麦是一个经两次自然杂交而形成的异源六倍体，含有A、B和D三个亚基因组，其基因组大（约17 Gb，是水稻基因组的40倍）而复杂，85%以上基因组DNA为重复序列，致使基因组测序研究困难重重，进展缓慢。追本溯源，乌拉尔图小麦（基因组约为5 Gb）是普通小麦和其它多倍体小麦（如野生和栽培的四倍体小麦、Timopheevii 和 Zhukoviskyi小麦等）中A基因组的原始二倍体供体。因此，乌拉尔图小麦在多倍体小麦进化过程中起着基础性的核心作用。

针对小麦结构基因组解析这一科学难题，中国科学院遗传与发育生物学研究所植物细胞与染色体国家重点实验室的小麦基因组研究团队与遗传发育所的基因组分析平台等合作，通过构建A基因组BAC文库和BAC测序，结合全基因组PacBio测序以及最新物理图谱构建技术（BioNano和10x Genomics），最终完成了乌拉尔图小麦材料G1812的基因组测序和精细组装，绘制出了小麦A基因组7条染色体的分子图谱，注释出了41，507个蛋白编码基因。发现在小麦基因组中参与春化和开花的REM类转录因子基因有明显扩增。与水稻、高粱和短柄草基因组的比较和共线性分析，推演出了小麦A基因组7条染色体的进化模型，并鉴定出了小麦A基因组从二倍体、经四倍体到六倍体进化过程中的染色体结构变异。群体遗传学分析显示来自于新沃月地区的乌拉尔图小麦可分为三个亚群，其遗传多样性与海拔高度密切相关，并证明海拔高度在乌拉尔图小麦适应环境和重要性状（如白粉病抗性）形成中起到重要作用。该研究成果于5月9日18时（伦敦时间）在国际学术刊物《自然》在线发表（Nature， DOI：10.1038/s41586-018-0108-0）。这是遗传发育所在小麦基因组研究中利用二代高通量测序技术绘制首张小麦A基因组草图（Ling et al.， Nature，2013）之后的又一重大突破。

乌拉尔图小麦基因组测序和染色体精细图谱绘制的完成，全面揭示了小麦A基因组的结构和表达特征，对深入和系统地研究麦类植物的结构与功能基因组学以及进一步推动栽培小麦的遗传改良具有重要理论意义和实用价值。同时也为国内外科研工作者解析小麦基因组进化和驯化提供了高质量的基因组信息和一个全新的视角。注释出的基因信息将助力小麦重要农艺性状基因的精细定位、克隆和功能解析，加速栽培小麦的遗传改良和分子设计育种。对提升小麦产业竞争力、保障粮食安全和农业提质增效与可持续发展将产生重要作用。

该研究成果由遗传发育所植物细胞与染色体工程国家重点实验室、中科院种子创新研究院、遗传发育所基因组分析平台、华大基因和荷兰Keygene公司合作完成。凌宏清、马滨、史晓黎、董玲丽、刘慧和孙华为共同第一作者，凌宏清、梁承志、王道文和张爱民为共同通讯作者。该项研究由中科院和科技部资助完成。(生物谷Bioon.com）

2018年6月3日 讯 /生物谷BIOON/ –KRAS是癌症发生过程中最常见的一种突变基因，同时也是被科学家们广泛研究的一种基因，在PubMed上搜索KRAS关键词可以得到9000多条搜索结果，大部分的研究都重点分析了该基因在突变状态下的致癌角色，但一种基因转变成为癌基因或许有多种方法。

图片来源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自MIT博德研究所和哈佛大学的研究人员对致癌基因在正常状态下（野生型形式）的癌症进行了研究，这种基因会不断复制，就好像癌细胞会存在一百甚至更多的基因拷贝一样，研究者发现，这种肿瘤或许比我们认为的更要常见，而且他们也能够提出治疗这种癌症的独特方法。

当KRAS发生突变时，细胞就会产生正常的蛋白产物，但这种蛋白通常会处于活性状态，其会告诉细胞不断生长和分裂；当KRAS并未突变但却发生增殖时，最后的结果也是相同的，即细胞会过度生长，但其机制似乎有点不同，由于相比正常状态下细胞会产生更多的基因拷贝，因此其就会产生大量的KRAS突变，同时还会压制细胞中的生长信号。

利用来自癌症基因组图谱和其它大规模癌症基因组数据库中的数据，研究人员发现，大部分的食管癌、胃癌和卵巢癌都含有大量野生型的KRAS副本，比如17%的食管腺癌都以KRAS的复制为主要特征，而且10%的严重卵巢癌也是如此。研究人员深入分析了阻断肿瘤中KRAS的方法，KRAS蛋白本身就是一种非常难以靶向作用的靶点，然而对于这些携带KRAS放大效应的癌症，研究人员意识到他们需要尝试同时利用两种方法来靶向攻击KRAS。1）通过干扰名为SHP2的蛋白来维持基因处于关闭状态，SHP2能够开启其活性；2）通过阻断名为MEK的通路来抑制KRAS蛋白的生长信号，让细胞“休息”。

在实验室研究和动物模型研究中，上述两种方法就能够明显阻断KRAS效应放大的胃癌细胞的生长，基于本文研究结果，后期研究人员还将通过更为深入的研究，利用一种较为常见但并未被识别的肿瘤机制作为靶点，开发治疗多种癌症的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gabrielle S. Wong, Jin Zhou, Jie Bin Liu, et al. Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition. Nature Medicine (2018)  doi：10.1038/s41591-018-0022-x

2018年6月13日讯 /基因宝jiyinbao.com /——癌症转移（也就是癌细胞从原发灶转移到远端器官）是导致癌症病人死亡的主要原因。由于很少发现转移特异性的驱动突变，因此异常的基因调节可能是转移的原因之一。但是研究人员并不知道转移相关基因调节是如何产生的。

图片来源：Medical Research Council

为了解释这个问题，来自剑桥大学等单位的科学家们在Sakari Vanharanta教授的带领下使用肾癌的人源化转移模型，发现了促进转移性肿瘤进展的转录增强子。转移性癌细胞中的特殊增强子和增强子团簇被激活，相关的基因表达模式可以用于预测病人的预后状况。相关研究结果于近日发表在《Cancer Discovery》上，题为“NF-κB–Dependent Lymphoid Enhancer Co-option Promotes Renal Carcinoma Metastasis”。

研究人员发现肾癌转移灶相关的增强子组件由许多共同激活的远端组织特异性增强子模块组成。特别的是研究人员发现了一个共调解增强子团簇并对其进行了功能表征，这个团簇由肾癌驱动基因HIF2A和一个NF-kB驱动的淋巴元件激活，可以在体内介导肾癌转移。

肾癌是一种转移严重致死的癌症，本研究中研究人员展示了肾癌转移基因由来自远端器官的基因调节增强子模块共同激活，因此为癌症转移提供了新线索。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Paulo Rodrigues et al. NF-κB–Dependent Lymphoid Enhancer Co-option Promotes Renal Carcinoma Metastasis, Cancer Discovery (2018). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1211

最新结果使用了数百份人体组织样本的数据，并于5月29日发布在BioRxiv预印本服务器上。它包含了近5000个以前未被发现的基因，其中近1200个携带了制造蛋白质的指令（carry instructions for making proteins）。总的来说，与先前估计的约2万个蛋白质编码基因数目相比，本次统计有所上升，总数为超过2.1万个。

然而，许多遗传学家并不确信，所有新提出的基因都将经得起严密的审查。他们的批评也凸显了识别并定义新基因的难度之大。

领导本次基因数目统计的生物学家Steven Salzberg说：“人们在这方面已经努力了20年，但我们仍然没有答案。”

最终答案？

2000年，随着基因组学界对人类基因数量的争论， Ewan Birney（目前为英国Hinxton欧洲生物信息学研究所[EBI]所长）发起了基因竞赛。他在每年一度的遗传学会议上于一个酒吧里进行了第一次投注，这次比赛最终吸引了1000多名参赛者和3000美元的奖金。对基因数量的押注从超过312，000个到略低于26，000个不等，平均约为40，000个。之后，估计的范围在缩小，大致范围在19000到22000之间，但仍然存在分歧。

Source: M. Pertea & S. L. Salzberg

基因计数可以根据被分析的数据、使用的工具和剔除假阳性的标准而变化。最新的统计使用了更大的数据集和不同于先前的计算方法，以及更广泛的基因定义标准。

Salzberg的研究小组使用了来自基因型组织表达( GTEx )项目的数据，该项目对数百具死尸的30多个不同组织的RNA进行了测序（RNA是DNA和蛋白质之间的中介）。为了鉴定编码蛋白质的基因和那些在细胞中不编码但仍起重要作用的基因，他们组装了GTEx的9000亿个微小RNA片段，并将其与人类基因组对齐。

然而，仅仅因为一段DNA表达为RNA，并不一定意味着它就是一个基因。所以这个小组试图用各种标准滤除噪音。例如，他们将研究结果与其他物种的基因组进行了比较，认为远亲生物共享的序列很可能由于进化而得以保留（因为它们具有功能性），而且很可能是基因。

最终，研究小组留下了21，306个蛋白质编码基因和21，856个非编码基因，远远超过两个最广泛使用的人类基因数据库（由EBI维护的GENCODE基因组包括19，901个蛋白质编码基因和15，779个非编码基因以及由美国国家生物技术信息中心管理的数据库RefSeq列出的20，203个蛋白质编码基因和17，871个非编码基因）。

前RefSeq负责人Kim Pruitt认为，造成这种差异的原因一部分是由于Salzberg团队分析的大数据量；另外一个主要的区别是，GENCODE和RefSeq都依赖人工处理——人为查看每个基因的证据并做出最终决定，而Salzberg的小组则完全依靠计算机程序来筛选数据。

“如果人们喜欢我们的基因列表，那么也许几年后我们将成为人类基因的仲裁者。” Salzberg说。

Illustrated by Jeremy Dimmock. via Pacific Standard

何为基因的定义标准？

需要指出的是，许多科学家仍坚称，他们需要更多的证据才能确信这份清单的准确性。协调GENCODE人工注释的EBI计算生物学家Adam Frankish说，他和他的团队已经扫描了Salzberg团队鉴定的大约100个蛋白质编码基因。据他们评估，其中只有一个似乎是真正的蛋白质编码基因。

Pruitt的团队成员研究了Salzberg小组的十几个新的蛋白质编码基因，但没有发现任何符合RefSeq标准的基因。有些与基因组中似乎属于侵入我们祖先基因组的逆转录病毒的区域重叠；另一些属于其他重复性延伸（repetitive stretches），很少被翻译成蛋白质。

但是Salzberg认为一些重复序列可以被认为是基因。ERV3–1就是一个例子，它出现在RefSeq中，并编码在结直肠癌中过表达的蛋白质。同时Salzberg也承认，他团队名单上的新基因将需要他们自己和其他人的验证。”

最令人困惑的是基因定义的变化和不精确。生物学家过去认为基因是编码蛋白质的序列，但后来发现一些非编码RNA分子在细胞中有重要作用。这一基因判定的标准争议也解释了Salzberg计数和其他计数之间的一些差异。

重要意义

准确统计所有人类基因对于揭示基因与疾病之间的联系非常重要。Salzberg指出，不计其数的基因经常被忽视，即使它们含有致病突变。但是仓促地将基因添加到主列表中也会带来风险。一个错误的基因将会转移遗传学家对真正问题的注意力。

Pruitt补充道：“生物学是复杂的。数据库与库之间的基因数量不一致对研究人员来说仍然是个问题，人们还在寻求一个最终的答案。”