基因新闻 第113页

2018年1月21日讯 /基因宝jiyinbao.com /——骨髓每天都会产生数十亿新鲜血细胞。Myc基因在这个过程中发挥重要作用，同时它也在癌症中发挥作用。来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学干细胞技术和实验医学研究所（HI-STEM）的研究人员发现Myc扮演的角色由远端包含一团基因增强子的DNA决定。在某些血液癌细胞中，这个团簇发生了变异，从而改变了Myc的活性，加速了癌症生长，同时还影响着癌细胞对化疗的反应。因此这团增强子可能是一个治疗血液癌症的新靶标。这项发现于近日发表在nature上，合作者包括欧洲分子生物学实验室（EMBL）和加拿大的研究人员。

图片来源：DKFZ

每个细胞中都有特殊的转录因子（蛋白质）激活或者抑制每一个基因。“因此，它们促进了所有不同种类细胞的形成，如免疫细胞或者血细胞，尽管所有细胞都拥有相同的遗传物质，”来自DKFZ和HI-STEM的Andreas Trumpp说道。

Myc是已知的经典癌蛋白。一方面，它是正常血液形成所必需的一个转录因子，另一方面，如果它的水平升高，就可能导致癌症。然而控制Myc在每种细胞内的水平的机理迄今为止也不清楚。现在，由Trumpp领导的研究团队发现了一个可以调控血液中各种细胞内Myc活性的基因区域。

研究团队发现了一团叫做BENC的基因增强子负责精细控制Myc。BENC位于染色体上一个远离Myc的区域，而它们的协同作用则是由于染色体可以形成环状结构，使得Myc基因和增强子紧挨在一起。

BENC结构复杂：由9个独立的增强子模块组成，就像小球穿在绳子上一样。这些模块可以根据细胞不同再次结合不同的转录因子，以不同方式在血液系统中各细胞内发挥作用。由于这种精细的结构，每种细胞都可以产生最适宜其发育所需的Myc。BENC则负责调控细胞需要的Myc的水平。

基于这些发现，研究人员想明白BENC是否也在白血病细胞中发挥作用。他们在白血病小鼠中发现沉默BENC后癌细胞消失了。该研究第一作者Carsten Bahr和Lisa von Paleske也以此证明了该增强子团簇对这种血癌的重要性。一些来自急性髓性白血病（AML）病人的癌细胞中BENC拷贝翻倍，而在其它的MAL病人肿瘤干细胞内仅有一个增强子模块极度活跃。这些都导致Myc在细胞内的含量增加，从而对细胞分化速度以及对化疗的反应产生影响。“我们的结果为更好地评估白血病人血液中的AML干细胞提供了可能性，”Trumpp说道。“因为我们已经有治疗方法可以影响增强子的活性，因此BENC可能会成为一个治疗这些血癌的新疗法的靶标。（生物谷Bioon.com)

参考资料：

Carsten Bahr et al, A Myc enhancer cluster regulates normal and leukaemic haematopoietic stem cell hierarchies, Nature (2018). DOI: 10.1038/nature25193

英国《自然·通讯》杂志30日发表的一项研究称，包括人类在内的4个物种的大型衰老相关基因表达谱数据库建成。德国科学家团队分析数据后发现，衰老相关基因的表达变化与退行性慢性病相关基因的表达变化轨迹一致，但与癌症的相反。

对衰老及衰老相关疾病的研究，一直是人类医学的难题。但随着“衰老基因”的确定，衰老过程中疾病发生的潜在分子机制正在逐渐揭露，为人们预测衰老相关疾病提供了新的遗传基础。

在此次研究中，德国基尔大学研究人员克里斯托弗·卡莱塔及其同事，生成了一个大型衰老相关基因表达谱数据库，该数据库源于4个物种——人类、小鼠、斑马鱼和鳉鱼在不同年龄阶段的4种组织。研究团队分析了老化相关疾病患者公开并可用的数据。结果发现，老化期间的基因表达模式向退行性慢性病靠拢，而与在癌症中观察到的相背离。

与此同时，他们在基因组层面也发现了类似的对立关系，癌症和退行性疾病共有大量风险等位基因，但是这些基因对这两种疾病的患病倾向具有相反的作用。此外，研究团队还发现，衰老相关疾病过程的主要影响因素，与免疫系统和细胞分裂相关过程存在关联。

研究人员总结认为，该成果揭示了癌症与退行性慢性病之间的一种“制衡”，有助于解释此前观察到的一种现象：在衰老后期，人类的主要死因从癌症变成了退行性慢性病。更重要的是，这一发现为未来衰老相关疾病的治疗和预防开辟了新的道路。(生物谷Bioon.com）

美媒称，医生们6日披露，在加利福尼亚州有第二名患者在一项历史性的基因编辑研究中接受了治疗，而大约3个月前，第一个接受治疗的患者尚未出现重大副作用或安全问题。

据美联社2月6日报道，基因编辑是从事基因治疗的一种较精确的方法，它的目的是永久地改变某人的DNA，以试图治疗一种疾病。

去年11月开始进行基因编辑治疗的布赖恩·马德，他是接受此方法治疗亨特氏综合征的第一人

去年11月，44岁的布赖恩·马德成为接受基因编辑以治疗代谢疾病黏多糖贮积症Ⅱ型（也称亨特氏综合征）的第一人。亨特氏综合征是由一种不良基因引发的。通过静脉点滴，他接受了一个纠正性基因的多个副本以及一个基因工具，以将该基因放入他DNA中的准确位置。

加利福尼亚大学旧金山分校奥克兰贝尼奥夫儿童医院的医生保罗·哈马茨治疗了患有同样疾病的两个人。他说：“他的情况不错，所以我们被批准治疗第二名患者。第二名患者的情况也不错。”

在圣迭戈举行的一个医疗大会上，哈马茨报告了马德接受治疗后前6周的安全情况。制造基因编辑工具“锌指核酸酶”的桑加莫医药公司正在为两种代谢疾病和血友病（一种出血性疾病）试验该工具。

该企业说，今年年中应该会获得更多安全信息和涉及有效性的初步结果。

哈马茨说，接受治疗4天后，马德出现过头昏眼花、冒冷汗和身体虚弱的情况，但这些状况在一天后自行消失了。马德还曾出现严重咳嗽和肺部分萎陷的情况，但医生认为这些同基因疗法无关，因为他先前有过类似问题。

报道称，重要的是，他的肝没有受损的迹象。

哈马茨说，“那是最让人担心的部分”，因为肝脏的变化或许意味着免疫系统正在同该疗法作斗争，并可能破坏它的有效性。

报道称，有关肝脏的结果是受人欢迎的消息，此前其他一些近期报告引发了恐慌。来自宾夕法尼亚大学的著名基因疗法科学家詹姆斯·威尔逊发表两项研究，报告接受试验性基因疗法的猴子和小猪出现的肝脏问题和其他严重问题。有些动物不得不接受安乐死。

这些动物研究对通过静脉输入较高治疗剂量的做法进行测试。而相关治剂使用一种病毒将基因带入细胞。这种病毒的亲缘病毒被广泛用于人类基因疗法。但威尔逊说，他认为，动物研究产生的这些结果与剂量、不同种类的病毒或不同给药方式无关。

这些结果或许意味着，为一些神经肌肉疾病开发基因疗法将会比较困难——在动物研究中使用较高剂量被认为是必要的，其目的是让药物进入大脑，并遍及肌肉。

马德参与的桑加莫公司的研究使用了一种不同种类的病毒，并且剂量小得多。

威尔逊说，尽快发表所有安全方面的关切对该领域来说至关重要。1999年，他帮助领导了一项早期基因疗法测试，但这导致一名青年死亡，从而让其他一些研究被搁置多年。

《人类基因疗法》杂志的一个社论说，基因治疗不应该停止，因为那或许会剥夺病人接受治疗并活命的机会。该杂志发表过威尔逊的一项动物研究。去年，美国批准了第一批基因疗法，以治疗癌症和一种遗传性失明。(生物谷Bioon.com）

2018年2月25日讯 /基因宝jiyinbao.com/——线粒体是一种具有自身独有DNA的细胞器，它们在能量供应中扮演的角色使得它们对氧化应激伤害很敏感，包括具有损伤DNA功能的加合物的形成。

图片来源：Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Francesca Potenza/EPFL.

其中一种叫做M1dG的加合物就是细胞DNA切除的加合物，但是线粒体却缺乏相应的修复机制。本月由Lawrence Marnett博士及其同事发表在《Nucleic Acids Research》上的最新研究显示M1dG在线粒体DNA中的含量远高于基因组DNA中的含量。

他们还发现携带骨形态发生蛋白受体2（bone morphogenetic protein receptor 2 ，BMPR2）基因突变的小鼠肺微血管内皮细胞线粒体DNA中的M1dG含量是正常小鼠的2倍。而肺动脉高血液与BMPR2突变有关。

这些发现表明氧化应激水平增加直接导致线粒体DNA中的M1dG水平增加，首次为这种变化与疾病之间的联系提供了清晰的证据。因此MIdG可能是疾病状态下线粒体功能异常的生物标记物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Orrette R Wauchope et al. Oxidative stress increases M1dG, a major peroxidation-derived DNA adduct, in mitochondrial DNA, Nucleic Acids Research (2018). DOI: 10.1093/nar/gky089

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与北京希诺谷生物科技有限公司、中国农业大学合作，将CRISPR/Cas9与体细胞核移植技术相结合，成功构建出世界首个基因敲除体细胞克隆狗模型。

狗是人类最早驯化的动物之一。千百年来，狗作为人类的同伴，被用于看家护院、狩猎、导盲、警用及救援等工作。狗在营养代谢、生理解剖等方面与人类极其相似，且发现狗有200多种遗传疾病与人类的遗传疾病相似，因此狗也是研究人体生理和疾病发生机理的理想实验动物。CRISPR/Cas9与体细胞核移植技术的结合，使得构建更多模拟人类复杂疾病的模型成为可能，这将为开发人类疾病新的治疗手段和药物提供新的实验动物模型，同时也将加速培育出更多含优遗传良性状狗的新品种。

研究团队选取ApoE基因用于构建心血管疾病模型，为动脉粥样硬化研究提供更有效的大动物模型。首先，与之前构建MSTN基因敲除狗的方法一样，通过在狗的受精卵胞质中注射mRNA对犬的ApoE基因进行编辑，最终成功获得2只ApoE基因敲除狗，“苹果”（公犬）和“葫芦”（母犬）。虽然2只基因敲除狗在ApoE基因位点上都进行了编辑，但2只狗的基因编辑方式是不一样的，其中“葫芦”的编辑方式并未造成移码突变，不是理想的模型。

为解决CRISPR/Cas9受精卵胞质注射方法存在的基因编辑方式不一样的问题，研究人员接着进行了体细胞克隆的实验。ApoE基因敲除犬“苹果”的耳部皮肤成纤维细胞作为核移植供体细胞进行体细胞克隆，移植代孕受体4只，其中2只成功怀孕并分娩产下3只幼犬，分别取名为“龙龙”、“希希”和“诺诺”。这标志着我国成为继韩国之后第二个独立掌握犬体细胞克隆技术的国家，同时也是世界首例基因敲除体细胞克隆犬的诞生。将CRISPR/Cas9与体细胞克隆技术相结合，可以短时间内获得大量具有相同遗传背景的动物模型。通过这一技术，成功地在6个月内获得3只与“苹果”具有相同遗传信息的动脉粥样硬化模型狗。

相关研究成果发表在Journal of Genetics and Genomics上(生物谷Bioon.com）

近日，来自英国癌症研究所（ICR）的科学家们发现了一种非常有潜力的治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的新方法，通过阻断最新发现的一个“成瘾基因（addiction gene）”来治疗TNBC。目前，该研究团队已启动了一项新药计划，来开发针对TNBC的新型靶向疗法。

基因KIFC1是研究人员所发现的TNBC 37个成瘾基因中的一个，这些基因中的任何一个都可能是一个潜在的新药靶点。研究人员发现，阻断这些基因能减缓肿瘤的生长，而对正常健康细胞的没有影响。该研究团队特别验证了KIFC1基因（又名HSET）作为TNBC治疗的药物靶标，相关研究成果将为期盼已久的TNBC新型靶向疗法开发铺平道路。这项里程碑式的发现已于近日发表在国际顶级期刊《自然-通讯》（Nature Communications），文章题目为“Integrated genomics and functional validation identifies malignant cell specific dependencies in triple negative breast cancer（整合基因组学和功能验证方法鉴别三阴性乳腺癌恶性细胞的特异性依赖）”。

TNBC是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌类型，这是临床上常规用于指导乳腺癌治疗的3种分子。TNBC占所有乳腺癌病理类型的10%-20%，多发于绝经前女性，这是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。

目前，还没有针对TNBC的靶向治疗方法，临床上治疗方式主要局限于手术、放疗和化疗。据估计，在英国每年大约有7500名女性被诊断出TNBC。

在这项最新研究中，研究人员对182例乳腺癌样本进行了基因组学分析，以找出最活跃的基因，或者说是TNBC特别依赖的基因。之后，研究人员进一步缩小范围，把重点放在已知可能与促进肿瘤生长和进展特征相关的基因上。在找到130个潜在的“驱动基因”之后，研究人员开展了RNAi沉默试验来测试这些基因的功能缺失对肿瘤细胞和正常细胞的影响。结果发现，这130个候选基因中，有37个基因对TNBC恶性细胞具有高度选择性依赖，即所谓的“成瘾”，这些基因在沉默时，能抑制肿瘤细胞的生长，但对正常细胞没有影响。

进一步分析，研究人员揭示了一个集群13个TNBC成瘾基因呈现频繁上调，包括调节细胞周期检查点、DNA损伤反应的基因，以及恶性细胞选择性有丝分裂基因。之后，研究人员验证了TNBC对其中一个潜在药物靶标——有丝分裂驱动蛋白家族成员C1基因（KIFC1，又名HSET）的成瘾机制，该基因对于中心体扩增的恶性细胞的成功双极分裂至关重要。而近年来也有大量研究表明，中心体扩增是恶性肿瘤的主要特征之一，在肿瘤发生中的作用日益受到关注。

该研究负责人Andrew Tutt教授表示，研究揭示了TNBC的一系列新的基因缺陷，相信这些新的“成瘾基因”可以被用来寻找潜在的新型靶向药物。

该项研究由英国乳腺癌慈善机构Breast Cancer Now资助，该机构首席执行官Baroness Delyth Morgan表示，这项重大发现为成千上万的女性提供了37条新的希望之路。如果能够开发出阻断这些“成瘾基因”的药物，而健康细胞毫发无损，这可能正是我们一直以来所在寻找的。(生物谷Bioon.com）

2018年3月24日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布莱根妇女医院等研究机构的研究人员发现了数百个癌症驱动基因，并揭示不同类型的组织对这些基因具有显著不同的敏感性。这些发现有望改进科学家们对正常细胞和恶性肿瘤细胞增殖的理解。它们也有助解释为何单个癌症驱动基因在一些肿瘤中而不在其他肿瘤中出现，并且可能促进人们开发出更多的组织特异性策略来治疗癌症。相关研究结果于2018年3月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns”。

论文通信作者、布莱根妇女医院医学教授、哈佛医学院格里格-孟德尔遗传学与医学教授Stephen Elledge说，“调节胰腺癌的基因让胰腺细胞而不是乳腺细胞增殖，反之亦然。我们观察到的不同细胞对不同基因作出反应的程度是史无前例的。”

隐藏的癌症驱动基因

尽管一定量的细胞生长和分裂或者说增殖对维持健康是至关重要的，但是癌症就像是踩着油门一样高速运转，从而使得癌细胞不受控制地增殖。

一些基因因发生突变而导致有害的增殖。其他的基因保持完整，但仍然促进肿瘤生长，这是因为它们被过度激活或发生重复。

科学家们很难鉴定出这些过度活跃的基因，这是因为它们不能通过基因测序加以标记。 Elledge实验室与来自美国达纳-法伯癌症研究所和贝勒医学院的同事们开发出另一种方法来找到它们。

这些研究人员建立由30000个经过条形码标记的基因组成的基因文库，这些基因大约占人基因组的80％。他们收集了一些细胞，并将一个基因导入到它们中的每个细胞内。他们不是使用30000个独立的实验室培养皿而是让这些细胞在同一个容器中生长。几天后，细胞以不同的速率进行增殖。他们随后利用条形码确定哪些基因能够促进生长。

这些研究人员利用来自三种非癌组织的细胞—乳腺细胞、胰腺细胞和被称作成纤维细胞的结缔组织细胞—开展实验。结果证实10%的经过测试的基因调节增殖。一些基因之前已在DNA测序研究中发现与癌症相关联，但是更多的基因并没有。

Elledge说，大约250个之前并不与正常的或异常的细胞增殖相关的基因能够在肿瘤中发现，在这些肿瘤中，大片段的DNA多次发生重复或缺失，“这提示着它们有助于促进癌症产生”。

不同之处多于相同之处

更令人吃惊的是每种组织类型对相同的基因活性作出反应的独特方式。Elledge说，“我们没有意识到这些组织会存在着如此深刻的差异。最接近的两种组织之间存在90％的差异。”在一种组织中促进增殖的基因经常对另一种组织没有影响，甚至抑制另一种组织中的增殖。Elledge说，“这让我感到震惊。一个基因家族促进乳腺细胞生长的速度与最大的癌基因的促进速度一样快，但是在其他的细胞中并没有任何作用。”

对癌变组织中的基因表达的分析进一步强化了这些研究人员取得的发现。他们发现仅在乳腺组织中促进增殖的基因与在某些乳腺癌中观察到的基因活性模式相匹配。类似地，仅在胰腺组织中促进增殖的基因与那些在胰腺癌中观察到的基因相匹配。

Elledge说，这些研究结果提示着组织类型在癌症遗传学中发挥的作用比以前认识到的要大，因此当开发旨在抑制细胞增殖的疗法时，应当将这一点考虑在内。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Laura Magill Sack, Teresa Davoli, Mamie Z. Li et al. Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns. Cell, Published online: March 22, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.02.037

2018年4月5日讯 /基因宝jiyinbao.com /——结肠癌是癌症相关死亡最常见的第二大诱因。长期以来，科学家们都知道APC蛋白在预防结直肠癌中发挥着关键作用。APC失活会促使结直肠癌的发生，而APC失活导致了几乎80%的结直肠癌。来自达特茅斯诺里斯棉花癌症中心的Yashi Ahmed博士实验室的研究人员与范德堡大学Ethan Lee博士课题组及迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的David Robbins博士课题组合作，发现了这个结肠癌基因的有一个新功能：APC可以阻止几个结肠癌激活因子的活动。

图片来源：Vossman/ Wikipedia

APC在一个允许细胞与周围细胞交流的信号通路中发挥功能。当APC失活后，这个信号通路失控，从而促使结肠癌发展。而APC在这个通路中具体怎么发挥作用仍然是一个未解之谜。长期以来的观点是APC只有一个功能：破坏该通路中的一个激活子，防止通路过度活化。“我们的研究结果令人惊讶，APC实际上还具有第二个作用：扮演着这条信号通路中几个激活因子的刹车角色。”Ahmed说道。“这项工作刷新了我们关于这个基因如何工作的认知，表明APC的作用比之前认为的更广泛、更多样化。”

该研究团队的研究成果“APC Inhibits Ligand-Independent Wnt Signaling by the Clathrin Endocytic Pathway”作为亮点文章发表在《Developmental Cell》上。

这项关于APC抑制结肠癌发生的新发现将带来治疗这种疾病的新治疗靶标。“因为APC的这个新功能涉及细胞表面的蛋白质，因此靶向结直肠癌将更容易。”Ahmed说道。“例如治疗性抗体通常无法到达细胞内部工作，但是现在可以用于治疗携带APC突变的结直肠癌。”

找出APC阻止结肠癌激活蛋白的具体方式将有希望帮助研究人员在未来找出更多药物靶点，以及更加地设计靶向癌细胞但是不损伤正常细胞的新型药物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kenyi Saito-Diaz et al, APC Inhibits Ligand-Independent Wnt Signaling by the Clathrin Endocytic Pathway, Developmental Cell (2018).  DOI: 10.1016/j.devcel.2018.02.013

记者从安徽农业大学获悉，该校茶树生物学与资源利用国家重点实验室宛晓春教授研究团队，联合深圳华大基因等单位，破解了世界上分布最广的中国种茶树的全基因组信息，成果日前在线发表于《美国科学院院刊》上。

世界主栽茶树分属两个变种：即中国种和阿萨姆种，前者叶小，分布广泛，适制绿茶等六大茶类；后者叶大，主要分布在热带和亚热带地区，适制红茶和普洱茶。研究团队以国家级茶树品种舒茶早（中国种）为材料，用二代和三代测序技术对其进行测序，采取杂合组装策略，获得覆盖基因组93％区域的高质量序列草图，注释出33932个高可行度的茶树基因。研究发现，茶树祖先种大约在8000万年前与猕猴桃物种发生分化，继而又分化形成中国种和阿萨姆种。

茶树中丰富的儿茶素、茶氨酸、咖啡碱和萜烯类等特征性化合物，赋予茶叶独特的风味。研究发现，茶树基因组发生过两次全基因组复制事件，最近一次发生在3000万—4000万年前，导致了与儿茶素类物质和咖啡碱生物合成相关的基因拷贝数显着增加。儿茶素的生物合成受到复杂的转录调控，许多与生物逆境和非生物逆境相关的转录因子都与儿茶素含量高度相关。比较基因组分析发现，萜烯类等物质的合成酶基因拷贝数在茶树基因组中也发生显着扩增，有助于增强茶叶的香气。这些发现首次从基因组层面系统阐述了茶叶中富含独特的风味物质之谜。

这一成果对促进山茶属植物的物种进化、茶叶风味物质形成机理、分子育种、茶树种质资源利用与保护的研究，以及茶文化的繁荣与传播等具有重要意义(生物谷Bioon.com）