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近日，南京农业大学梨工程技术研究中心教授张绍铃团队在《基因组研究》在线发表最新研究成果。该研究将单花粉原生质体分离的新方法与单细胞DNA扩增技术相结合，并采用“条形码”生物信息学策略整合了12个花粉细胞的单倍体特征序列数据，从而开发出一种高杂合物种单倍型基因组组装的新方法。

论文通讯作者张绍铃介绍，目前基因组组装大多采用二倍体或者多倍体材料直接进行混合测序并组装。对于一些杂合度和重复序列比重较低的物种而言，单倍型基因组组装的难度并不是很凸显。但对于一些常年自交不亲和、远缘杂交的物种而言，单倍型基因组的组装存在一定的难度。这非常不利于后续开展这些物种的重测序、进化、基因功能等方面的研究。

张绍铃团队于2012年成功组装了世界第一个梨基因组。本研究在梨基因组测序的基础上，利用12个花粉单细胞对所构建的3.8万条人工染色体（BAC）进行单倍型分型，并成功组装了两套单倍型基因组，该方法被命名为Bar-coding。

论文共同第一作者、南京农业大学教授吴俊介绍，他们通过这种方法鉴定出了原参考基因组中8.12%的由于杂合引起的嵌合组装基因，并对所测定基因组（砀山酥梨）两个倍型之间的差异进行了系统性分析。

这种方法不仅可以利用花粉对BAC进行分型，也可以结合多种长读长测序技术用以解决已经测序的或还没测序的复杂植物基因组的单倍型基因组组装难题。(生物谷Bioon.com）

男性不育是一种复杂的、多因素的、高度异质性的疾病。其中，精子质量下降，包括精子运动能力降低或外部形态畸形，是导致男性不育的主要因素，约占总不育群体的30%-50%。临床中对精子问题引发男性不育的诊断通常仅仅是描述性的、基于精液参数进行的分类，隐藏在精液表象后面的病因却复杂多样。弱畸精子症，作为临床上常见的一类导致男性不育的疾病表型，越来越多地被发现与遗传变异有着很大的相关性。

作为弱畸精子症的一种类型，精子鞭毛多发形态异常（Multiple Morphological Abnormalities of the Flagella， MMAF）表现为精子尾部鞭毛的多种畸形，包括无尾、短尾、卷尾、折尾以及不规则尾等形态，同时也伴有精子活力降低或数目减少。近年来的研究越来越多的研究发现这一类疾病很大一部为遗传起源，本研究团队在前期的研究中也陆续地报道了CFAP43，CFAP44，CFAP65，CFAP69，FSIP2，QRICH2，WDR66， TTC21A等致病基因。然而，这些致病基因也仅仅只能解释大约60%的病例。由此可见，MMAF这一类疾病具有很大的遗传异质性，更多的潜在致病基因有待进一步发现。

2019年11月14日，复旦大学张锋教授和安徽医科大学曹云霞教授合作在The American Journal of Human Genetics杂志上发表文章Bi-allelic Mutations in TTC29 Cause Male Subfertility with Asthenoteratospermia in Humans and Mice，鉴定出了新的弱畸精子症致病基因TTC29，并揭示了该基因突变的生物学功能意义。

本研究通过全外显子测序技术和高效的生物信息学分析方法对收集到的80例无血缘关系的汉族男性MMAF患者进行了遗传分析。其中，3例MMAF患者被同时发现携带TTC29基因的致病性变异（图1）。来自2个不同近亲家庭的MMAF患者（A002 IV-1， A038 IV-1）分别携带（c.1107C>G [p.Tyr369*]）和 （c.412_425del [p.Asp138Leufs*10]）的纯和致病性突变，而另外一个非近亲家系的患者（S003 II-1）则被发现携带（c.1107C>G [p.Tyr369*]）和（c.977+1G>T  [p.Ser326Profs*8]）两个位点的复合杂合变异。所有这些突变位点都是罕见的并且遗传自携带杂合突变的父母，符合MMAF隐性遗传模式。

病人精子形态学分析发现，TTC29缺陷患者的精子尾部呈现出典型的MMAF的表型，包括尾部鞭毛的多种畸形以及超微结构的异常（图2）。

此外，本研究通过CRISPR-Cas9技术构建了Ttc29敲除小鼠模型，通过对小鼠生育力及精子相关表型的研究，进一步证实TTC29基因缺陷导致精子活力的严重下降、形态异常进而造成生育力显着降低（图3）。由此可见，TTC29是导致MMAF相关表型的又一新的致病基因。

在人体内，纤毛和鞭毛是从一些原核细胞和真核细胞表面伸出的、能运动的、以微管为基础的丝状细胞器，他们的装配需要一个动态的过程，即intraflagellar transport (IFT)。IFT最初在绿藻Chlamydomonas reinhardtii中被发现，是由IFT蛋白复合物（complexes A and B）以及肌动蛋白共同调节的双向的运输系统。复合物B负责将胞质中合成的物质运输到鞭毛或纤毛尾部的顺向运输过程，而复合物A则将尾部相关产物运回细胞基体，被称之为逆向运输。在此过程中，任何一个步骤或者复合物中任何成分的损坏、缺失都将造成IFT的异常，进而导致纤毛或鞭毛相关疾病的发生。近年来的研究已经报道了一系列的导致纤毛或鞭毛类疾病的IFT相关蛋白，包括IFT52，IFT20，IFT140以及IFT27等。在本研究中，研究者意外发现，人的精子中TTC29的缺陷造成了IFT顺向转运蛋白复合物的两个重要成分（TTC30A及IFT52）的定位异常或缺失（图4）。先前的一项在非洲爪蟾多纤毛上皮细胞中的研究也同样报道了Ttc29的敲除会导致顺向IFT运输速率的降低。由此可以初步推断，MMAF病人中TTC29突变造成的精子外部形态的畸形以及超微结构的混乱排布很可能由异常的顺向IFT行为所致。

目前，对于MMAF这一类疾病的治疗人们大多依赖于卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）

的试管婴儿技术。ICSI技术使精子形态异常患者的受孕成功率大幅提高。但前期的研究中发现对于携带不同遗传变异的病人而言，他们通过ICSI取得成功妊娠结局的概率却不尽相同。因此，对于不同遗传背景下ICSI结局的探究显得尤为重要。本项研究中，基于构建的Ttc29敲除小鼠模型，研究者们对基因编辑的小鼠进行了ICSI实验，结果显示Ttc29敲除小鼠可以获得与野生型小鼠近乎相同的2-cell率和囊胚率（图5）。与此一致的是，本研究中携带TTC29突变的三个病人均在临床上都接受了ICSI干预治疗并且获得了良好的妊娠结局。

综上，本项研究基于全外显子测序和生物信息学分析鉴定了新的弱畸精子症致病基因TTC29。进一步的功能研究发现，TTC29突变可能通过影响人精子中IFT顺向运输行为进而导致异常的精子形态产生。然而，具有TTC29缺陷的人和小鼠经ICSI干预后获得的结果均提示了良好的胚胎发育结局。因此，该研究成果将为男性不育的分子诊断、遗传咨询和临床干预提供新的理论指导。(生物谷Bioon.com）

2019年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ –最近，来自美国Vertex制药公司和瑞士的CRISPR Therapeutics公司的官员宣布，对人类血液病患者进行的CRISPR基因编辑疗法的初步研究结果展现出了一定的希望，两家公司之间的联合项目在欧洲的一个地方和美国的另一个地方进行，目前相关研究结果已经发布到了Vertex制药公司的网站上。

图片来源：CC0 Public Domain

围绕使用CRISPR基因编辑技术来治疗遗传病患者的可能性会让人感到非常兴奋，科学家在各种情况下测试该技术的结果也源源不断，其中一些涉及对活体动物的治疗，用以查看是否可以利用CRISPR来治愈这些疾病；如今，科学家已经采取了下一步计划，即编辑患有血液病人类患者机体的基因，来观察是否能够有效治疗这些患者。

上述两家公司的官员提供了最近他们正在美国和德国两地进行的两项临床试验的一些详细信息。在德国进行的这项试验中，患者正在接受一种称为β地中海贫血疾病的治疗，该疾病所引发的遗传缺陷会抑制机体产生足够的血红蛋白；而在美国进行的另一项临床试验中，研究人员正在对镰刀状细胞病患者进行治疗，该疾病的遗传缺陷会导致患者机体出现镰刀状红细胞。

研究人员在上述临床试验中收集来自患者机体的干细胞，随后利用名为CTX001的CRISPR基因编辑技术进行编辑，与此同时，患者接受从体内移除突变骨髓的手术，随后再将新编辑的细胞重新注入患者的骨髓中，并产生合适功能的血液细胞。

来自Vertex制药公司和CRISPR Therapeutics公司的官员表示，截止到目前为止，研究结果令人非常可喜，自从9个月前患者接受手术以来，其中一名患者β地中海贫血的患者就不需要输血了，此前该名患者需要定期输血；官员还报告说，镰刀状细胞患者自7个月前接受治疗以来，并未出现过血管闭塞性风险，即畸形的血细胞阻塞小血管时引发患者出现的痛苦状况。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Early results of CRISPR gene-editing treatment shows promise in first human trials

2017年10月12日/基因宝jiyinbao.com/—从它们硕大的果实以及紧密的枝干来看，西红柿的确是几千年人为培育的成果。然而，许多单独看来很有生产价值的性状背后的基因突变结合在一起反而会产生不如人意的结果。

来自冷泉港的遗传学家Zachary Lippman与同事们在鉴定出了这些有意思的基因突变之后，希望利用CRISPR基因编辑技术对西红柿进行改造，以提高其适应环境的能力以及产量。

“这听上去很诱人”，来自亚利桑那大学的植物遗传学家Rod Wing说道：”这一技术不仅仅可以用于改造西红柿，还能够用于所有作物的改良”。

腐烂的西红柿

Lippman从小对西红柿田地十分熟悉，在青少年时期，他就经常徒手摘西红柿，但他却不喜欢这个农活。”腐烂的西红柿发出的气味能够持续一整天。因此我总是盼望摘西红柿那天天会下雨”。

然而多年以后，他对于控制植物性状背后的遗传学原理的兴趣却使得自己重新回到了西红柿田中，试图寻找播种者们无意中引发的遗传变异。

1950年，研究者们在加拉帕戈斯群岛上发现了一种类似于西红柿的野生植物，该植物并没有肿胀的，被称为”节”的茎部。

节是植物的茎中最脆弱的部分，果实也因此容易掉落在地上。野生的植物依靠这一手段进行种子的传播，但对于采摘果实的农民来说可就变成了难题。因此，当时培育者们就将这一植物的性状整合入了当时的西红柿品种中，成为了无关节的西红柿。

这一新的性状随后带来了问题：当整合进入现有的西红柿品种中后，植物的开花枝长出了很多小的分支，就像一个扫帚一样。这些花消耗了植物太多的养分，导致果实产量的下降。为了解决这一问题，培育者们试图寻找其它遗传变异的植株并用于改变这一缺点。几十年后，Lippman研究组则成功地发现了该现象背后的遗传学机制。

1+1<1?

他们此前筛选了4193中不同的西红柿品种，试图找到与分支有关的类型。在这一筛选中，他们找到了两类基因。这两种基因合起来导致了分枝的过度形成，其中一个就负责关节的退化。相关结果发表在最近一期的《Cell》杂志上。

另外一个基因则是负责果实上方伞盖状叶子的形成。该性状的具体作用目前并不清楚，但研究者们认为可能与果实的增重有关。

在找到了这些基因之后，研究者们利用CRISPR基因编辑技术抑制了它们的功能。除了这两个基因之外，另外一个负责开花数量的基因也接受了改造。在众多的改造的排列组合中，作者发现其中有一部分品种的产量得到了增加。

这些发现能够帮助植物培育者们充分考虑雨中之后可能出现的负面效应，从而更加合理地设计育种方案。如今，他们正在与培育者们合作利用基因编辑技术改良西红柿的分支、花的数量以及果实的大小。”我们十分希望能够将基础科学知识应用于农业”。Lippman博士说道。

近年来，基因编辑技术正迅速影响着植物基因组学研究领域，在农作物育种、生态能源、工业原料、中药材等方面的应用前景也逐渐受到学术界及全社会的广泛关注。去年，美国的农业部率先敞开口子，对一批基因编辑农作物免于监管，我国政府也已经批准了几种用更早的基因工程技术培育的作物。比起治疗绝症，更优质的农产品可能会是基因组编辑带给普通人的第一项福利。

2017年10月22日/基因宝jiyinbao.com/—在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）的研究人员开发出一种合成基因回路（gene circuit），当该基因回路检测到癌症的迹象时，它激活体内的免疫系统来攻击这种疾病。这种基因回路仅当它检测到两种特异性的癌症标志物时才会激活一种治疗反应。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy”。

人们普遍认为免疫疗法在抵抗一系列癌症中具有相当大的潜力。根据论文通信作者、MIT生物工程与计算机科学副教授Timothy Lu的说法，在最近的几次临床试验中，这种方法已成功地得到证实。

然而，尽管取得了成功，但是免疫疗法的使用仍然局限于肿瘤特异性抗原的缺乏。肿瘤特异性抗原是能够触发对特定癌症产生免疫反应的物质。比如，当作为一种全身疗法给送到全身时，一些免疫疗法的毒性是另一种障碍。

更为重要的是，这种疗法并不是在所有情况下都会取得成功。Lu说，事实上，即便在一些最为成功的试验中，仅30%～40%的患者会对一种给定的疗法作出反应。

基于此，如今就有开发组合疗法的努力：不同的但互补的疗法被用来增强免疫反应。举例来说，如果一种免疫疗法被用破坏癌症产生的一种抑制信号，而肿瘤通过上调第二种信号作出应对的话，那么另一种疗法随后就被用来靶向它。

Lu说，“我们认为有必要开发更加特异性的仅在肿瘤位点局部发挥作用而不是试图进行全身治疗的靶向免疫疗法。其次，我们想要一揽子开发出多种免疫疗法，因此能够以多种不同的方式刺激免疫系统。”

为了做到这一点，Lu、及其包括MIT博士后研究员Lior Nissim和Ming-Ru Wu在内的团队构建出一种编码在DNA中的能够区分癌细胞和非癌细胞的基因回路。

这种基因回路能够经定制对不同的肿瘤作出反应。它是基于电子学中使用的简单的与门（AND gates）构建出的。这种与门仅当两种输入都存在时才会开启。

癌细胞与正常细胞的差异在于它们的基因表达谱。因此，这些研究人员开发出编码在这种基因回路中的合成启动子，即仅启动癌细胞中的基因表达的DNA序列。

利用一种病毒，这种基因回路被运送到体内受影响的区域。肿瘤细胞中有活性的某些蛋白随后结合到这些合成启动子上，从而将它们激活。仅当这两种癌症启动子都被激活时，这种基因回路才会开启。这就允许这种基因回路比现存的疗法更加准确地靶向肿瘤，这是因为在作出反应之前，它需要两种癌症特异性的信号都存在。

一旦受到激活，这种基因回路表达引导免疫系统靶向肿瘤细胞的蛋白，包括T细胞表面衔接蛋白（surface T cell engagers），这些蛋白引导T细胞杀死这些肿细胞。这种基因回路也表达一种解除对T细胞活性的抑制的检查点抑制剂。

当这些研究人员在体外测试这种基因回路时，他们发现它能够从其他的非癌卵巢细胞和其他的细胞类型中检测到卵巢癌细胞。他们随后在接受卵巢癌细胞移植的小鼠体内测试了这种基因回路，并证实它能够触发T细胞来寻找和杀死这些癌细胞，同时不会伤害它们周围的其他细胞。

这些研究人员还证实这种基因回路经调整后能够很轻易地靶向其他的癌细胞。他们鉴定出乳腺癌选择性的启动子，而且当将它们编码在这种基因回路上时，它会靶向乳腺癌细胞而不会靶向其他的细胞类型。

最终，这些研究人员希望他们也能够利用这种基因回路靶向其他的疾病，比如类风湿性关节炎、炎症性肠病和其他的自身免疫疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lior Nissim, Ming-Ru Wu, Erez Pery et al. Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy. Cell, Published online: October 19, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.049

近日，由南方科技大学、中国科学院北京基因组研究所、浙江大学医学院附属妇产科医院（以下简称“浙大妇产科医院”）等多家单位联合完成的“第三代单分子测序仪的无创产前检测研究”结果显示，使用我国完全自主研发的第三代单分子基因测序仪，可成功应用于无创产前检测（英文简称NIPT），且检测结果100%准确。相关研究成果已发表在由非营利机构美国冷泉港实验室运营的BioRxiv网站上。

“这是世界上首次利用单分子测序技术进行NIPT临床检测并获得成功的案例。”中国科学院北京基因组研究所研究员、项目测序技术负责人于军说，作为中国第三代基因测序技术研究在国际研究领域的一次引领性重大突破和原创成果，这项研究“将实质性地开启健康与医疗体系的个体化时代”。

目前，基于二代测序的NIPT还存在着一些不足，如检测胎儿18-三体综合征(爱德华氏综合征)及13-三体综合征(帕陶氏综合征)的假阳性率还明显高于21-三体综合征，胎儿性染色体异常以及微缺失、微重复检测的准确性有待提高等。

论文第一作者、项目临床负责人、浙大妇产科医院主任医师董旻岳表示，三代测序仪摒弃了二代测序的PCR扩增环节，不受GC偏好影响，在保证了21-三体的精确检测基础上，对18-、13-三体综合征的检出率更高，可有效降低假阳性率。此外，使用二代基因测序仪做NIPT，至少需要在孕12周后才能获得比较准确的检测结果；相比之下，三代基因测序仪灵敏度更高，可检测的cffDNA（母体血浆中存在胎儿游离DNA）浓度低至2%，使得NIPT的检测时间有可能被提前至孕8周。这无疑有利于及早发现、及早处置，将为临床诊治争取到更多宝贵的时间。

董旻岳同时表示，三代测序技术还有望提高胎儿性染色体异常、微缺失、微重复无创检测的灵敏度，拓宽NIPT检测的疾病谱。

在10月26日~29日于深圳举行的第12届基因组学国际会议上，美国梅奥医学中心教授David Smith在其报告中提出，美国Illumina公司基因测序仪全球垄断的现状会带来诸多问题，如科研及医疗机构缺乏选择、试剂成本居高不下等。对此，于军认为，本项研究的成功是基因测序领域的重大利好，意味着我国自主研发的第三代基因测序仪打破美国Illumina公司在NIPT领域一家独大局面的未来可期。

据介绍，该项目所使用的第三代基因测序平台是由深圳市瀚海基因生物科技有限公司（下简称“瀚海基因”）今年7月宣布研发成功并投入小批量样机生产、拥有完全自主知识产权的第三代单分子基因测序仪GenoCare。中国科学院院士陈润生评价说，基于GenoCare的NIPT研究获得成功，证明了无需扩增就可以实现NIPT，这是重大的技术创新，是中国基因测序技术研究领域一次真正意义上的弯道超车。

南方科技大学副教授、瀚海基因董事长贺建奎告诉《中国科学报》记者，第三代基因测序仪及试剂的完全国产化可使检测成本大幅下降并远低于二代测序仪，此外专门为临床进行的设计也使操作更为方便，这些优点都令三代测序仪便于大规模普及。未来，除了NIPT，第三代单分子基因检测技术还有望应用于单基因病、ctDNA肿瘤早筛、传染病检测、农业育种、法医鉴定等方面。（生物谷Bioon.com）

2017年11月13日 讯 /生物谷BIOON/ –日前，来自美国西北大学的研究人员通过研究发现，名为BRWD2/PHIP的蛋白质或能结合在组蛋白赖氨酸4（H3K4）的甲基化位点上，而这种关键分子事件能够影响基因表达，这似乎是通过一种未知的蛋白结构域来完成的，相关研究刊登于国际杂志Genes & Development上。

图片来源：medicalxpress.com

除了能帮助深入理解基因表达的调节机制外，本文研究对于阐明多种疾病的发病机制也至关重要，在转移性黑色素瘤中BRWD2/PHIP会出现过表达的情况，而且相关基因的突变也和神经发育综合征的发生有关。人类机体的DNA常常被组蛋白所缠绕，当这些蛋白质通过组蛋白甲基化修饰后，其就能够帮助确定基因的开启或关闭。

大约20年前，研究者Shilatifard就发现，特定的组蛋白位点（H3K4）的甲基化或许能被COMPASS家族酶类所催化，从那时开始，研究人员就开始研究H3K4位点的甲基化过程，以及该过程如何控制基因表达，其错误调节后如何诱发癌症和其它疾病的产生等。本文研究中，研究者对人类癌细胞、小鼠胚胎干细胞和果蝇进行研究首次发现，BRWD2/PHIP蛋白能直接结合到COMPASS所作用组蛋白H3K4的甲基化位点上，且BRWD2/PHIP能够通过一种未知的蛋白结构域（CryptoTudor结构域）对这种甲基化修饰进行有效识别。

这项研究中，研究人员利用了多种方法，包括CRISPR-Cas9基因编辑技术、新一代基因组测序技术、质谱法及生物物理学实验等，研究者Morgan指出，在影响个体的多种疾病中或许存在一种重叠，这些患者机体中常常携带有编码蛋白COMPASS和BRWD基因的突变，比如智力障碍患者。研究者的思路就是，如果COMPASS的活性能开启H3K4的甲基化过程，那么BRWD2就能够结合到该位点，而其或许就是相同通路的一部分结构了，下一步研究者将会通过进行更加精准化的研究阐明BRWD2/PHIP蛋白的具体作用机制。

后期研究中，研究者除了需要阐明BRWD2的功能外，还需要阐明其与H3K4位点的结合如何帮助调节基因的转录控制过程。最后研究者Robert H. Lurie教授表示，我们发现了H3K4结合因子家族，目前我们正在阐明这些因子所扮演的关键角色，对于我们而言后期还有大量工作要做。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marc A.J. Morgan, Ryan A. Rickels, Clayton K. Collings, et al. A cryptic Tudor domain links BRWD2/PHIP to COMPASS-mediated histone H3K4 methylation. Genes & Development (2017). DOI: 10.1101/gad.305201.117

2017年12月7日/基因宝jiyinbao.com/—人类与其它生物的区别究竟在哪里？与其它哺乳动物的区别又在哪里？是什么使得它们出现了这样的区别呢？这些问题在IMIM的研究者们手里有了初步的答案。通过与其他研究者们合作，作者们对68种已经被测序鉴定过的哺乳动物进行分析，找到了6000多种专属于每个物种的基因家族。换句话说，这些基因不存在于出自身物种以外的任何一个相邻物种中。

对于人类来说，其基因组中有2.5%负责编码蛋白，来自IMIM进化基因组研究组的José Luis Villanueva-Cañas博士等人，相关结果发表在《Genome Biology and Evolution》杂志上。

Villanueva-Cañas博士称这项研究的目的是理解哪些基因决定了物种的亲缘关系。为了达到这一目的，他们设计了一个程序用于比较68种哺乳动物的所有基因组。通过分析，他们得到了超过6000组基因家族，同时，根据基因所代表的物种，将其按年代进行排序。此外，他们还尝试了解了基因的功能以及通过对不同组织RNA的表达水平进行分析，确认其是否有编码蛋白质的能力。

（图片摘自www.plxabay.com）

其中一些基因有着全新的来源，并不是已有基因的复制品。全新的基因对于进化产生新的功能具有重要的意义。这项研究鉴定了这些基因的功能，其中包括皮肤的形成、乳腺特征的形成等等。还有一些基因与抗菌肽的产生有关，而抗菌肽已知对于机体抵抗病原体的侵染具有重要的作用。

研究者们还发现了其中一些基因的表达具有较强的时空特异性，作者们认为这些发现强调了这些新的基因在进化过程中是如何产生的，以及其对于帮助物种适应新的环境是否具有作用。例如，对于我们人类来说，作者们鉴定出了一种叫做neuronatin的基因，而这一基因或许对于大脑的发育具有某种作用，其具体作用机制还有待下一步的研究。（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：Genes identified that distinguish mammals from other animals

2017年12月16日/生物谷BIOON/—癌细胞的特征之一是它们的DNA发生突变，这些癌细胞应当被免疫系统识别为“外来的”。然而，癌细胞发现逃避免疫系统检测的方法。

被称作免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的新药能够恢复对癌细胞的识别，从而导致对许多癌症类型产生显著的反应。但不是每名患者都会产生反应。在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员一直试图理解其中的原因，最终发现患者自身的基因如何能够在对免疫治疗药物作出的反应中发挥着作用。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上，论文标题“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。论文通信作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因属于人白细胞抗原（HLA）系统，即一种编码着免疫系统用来识别哪些细胞属于自身哪些细胞不属于自身的蛋白的基因复合体。HLA基因具有很多可能的变异，从而允许每个人的免疫系统对各种各样的外来入侵者作出反应。HLA系统将病毒或肿瘤的片段带到细胞的表面上，从而使得该细胞能够被免疫系统破坏。

Rizvi博士说，“一些HLA基因具有上百种不同的版本；然而，人们之前对个人的HLA组成与对免疫检查点抑制剂作出的反应之间存在的关系知之甚少。”

这项新的研究探究了1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，并发现具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多样性）对这种治疗更好地作出反应。

这项研究也证实具有较低的HLA多样性和较少的肿瘤突变的癌症患者并不那么好地对免疫检查点抑制剂作出反应。Rizvi博士和Chan博士之前一起证实细胞遭受损伤的程度和类型与对这些药物作出的反应存在着关联（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而这项新的研究则将患者的HLA与肿瘤遗传密码关联在一起。

最后，这些研究人员证实某些HLA模式也影响癌症患者的生存率，这种情形也在自身免疫性疾病患者中观察到。

Rizvi博士说，“HLA与免疫检查点抑制剂治疗结果之间的关系是比较重要的，原因有很多种。这是免疫治疗难题—哪些患者会作出反应和为何作出反应—的另一部分。这也可能与理解免疫治疗中观察到的副作用有关，而这正是我们当前正在探究的一个领域。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Diego Chowell, Luc G.T. Morris, Claud M. Grigg et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science, Published online:07 Dec 2017, doi:10.1126/science.aao4572.