基因新闻 第120页

2018年4月7日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –基因组相当于机体的”指导手册”，它以DNA的形式储存了生物体最原始的信息，它决定了生物体的各种性状以及患病的风险。但由于该”手册”是由生物语言书写的，因此进行解码变得十分有挑战。如今，来自哥伦比亚大学的研究者们开发出了一种计算机工具，能够对基因组中最难以解码的片段进行翻译。基于这一手段，研究者们能够更进一步地理解DNA如何指导生物体的发育，衰老以及疾病的发生。

这项研究发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

（Mann Lab/Columbia’s Zuckerman Institute）

“像果蝇这么简单的生物，其基因组中也具有1.2亿个碱基对，由于工具的限制，其中大部分基因片段的信息还没有得到解析”，该研究的作者，来自哥伦比亚大学的独立研究员Richard Mann博士说道。”然而，我们开发的算法则能够对这些遗传密码进行逐一解析，从而得到更加完整的DNA密码图谱”。

遗传学家满长期以来都想发现DNA背后隐藏的秘密，其中一个例子就是一类叫做Hox的基因家族。历经几十年的探索，研究者们发现尽管每个单独的Hox基因对生长特征的影响都是独立的，但hox转录因子结合DNA的序列具有极高的相似性。

2015年，作者等人发现Hox转录因子也会与其它DNA位点进行结合，尽管亲和程度较低。研究者们认为这些低亲和力的位点对于Hox多种调控效应的实现具有关键的作用。不过如何鉴定这些基因组位点仍然是不小的挑战。

为了解决这一问题，作者等人建立了分析遗传活性的计算机模型。

早在几年之前，作者等人开发了一种叫做SELEX-seq的基因测序手段，能够系统性地分析所有Hox结合位点，但该技术也存在缺陷，即需要对重复的DNA片段反复测序。虽然每一轮测序都会得到新的信息，不过低亲和力的位点仍然难以被检测到。

为了解决这一问题，作者等人开发了更为复杂的计算机算法，能够首次对SELEX-seq实验中所有序列的表现进行分析，该算法名为BRLB。

作者认为该算法能够帮助科学家们拼接转录因子结合以及激活的DNA序列，这对于寻找降低患病风险的遗传疗法十分重要。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Scientists build better way to decode the genome

在新的2018年里，科学界有什么值得我们关注的大事情？

从火遍2017年的基因编辑技术，到各国耗资巨大的太空任务，近日，国际顶级期刊《自然》杂志精选了多项可能在2018年会给科学界带来影响的事件。

在这里，精准医学小编将和大家一一分享。

1宇宙数据

新的一年，加拿大氢强度图谱实验（CHIME）将全面开展，快速射电暴或将变得不再那么神秘莫测。天文学家希望使用CHIME每天观测数十次这样的现象，而目前总计只观测到几十次。

4月，天文家将分析来自欧洲航天局盖亚太空望远镜的第二批数据集，从中揭示银河系里十几亿颗恒星的位置和运动。这些数据有助于增进我们对于银河系螺旋结构的理解。

2古代美洲人

▲古基因组研究界有望帮助解释人类在美洲的迁徙模式以及美洲原住民的遗传多样性。

大量古基因组研究预计将于2018年出结果，它们或有助于解释人类如何在美洲扩散开来。

人类约在15，000年前开始进入美洲，但是科学家们希望进一步精确人类在该地区扩散的预估时间和方式，从而明确人类之后在美洲迁徙的时间点和路线。这些研究或许也有助于解释现今美洲原住民的遗传多样性。

3重新定义度量单位

经过几十年的努力，四个度量单位的重定义应于2018年落实。

在2017年11月举行的国际度量衡大会上，来自58个国家的代表就采用安培、千克、开尔文和摩尔的新定义进行投票。新定义将以基本常数的确切数值为基础，而非任意的或抽象的定义。如果获批，那么新定义将于2019年5月起生效。

4探月不止

美国总统特朗普签署太空政策指令，命令NASA执行美国宇航员重返月球任务，同时，另外两国航天机构也将展开探月任务。

印度计划于2018年初发射月球探测器“月船2号”。同年12月，中国嫦娥4号探测器将首次开展人类探测器对月球背面的造访。在太阳系的其他地方，日本宇宙航空研究开发机构的隼鸟2号（Hayabusa-2）应将于7月抵达小行星“龙宫”（Ryugu），NASA的Osiris-Rex探测器将于2018年末抵达小行星“贝努”（Benn）。二者都将于本世纪20年代返回采样。

5癌症宏图

首项大规模多癌症全基因组测序工作将在今年带来有关癌症调控基因的认知。另一个大型测序项目——癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）的成果也将出炉，为我们带来33种肿瘤的外显子组分析结果。

6气候大事件

气候变化方面，文章指出签署《巴黎协定》的各国将展示他们实现温室气体减排承诺的最新进展。根据《巴黎协定》，各方以“自主贡献”方式共同应对气候变化，目标是将全球平均气温控制在较工业化前水平升高２摄氏度之内，并为把升温控制在1.5摄氏度之内而努力。

7疾病治疗

疾病治疗方面，今年也可能迎来不少突破。

文章指出，已经有越来越多的尝试将类似CRISPR-Cas9这样的基因编辑工具引入临床治疗中。首个采用CRISPR技术工具的一期临床试验将在今年４月结束，主要目的是通过修改免疫细胞来治疗肺癌。一些公司也尝试在试验中让经基因工程处理过的噬菌体借力CRISPR系统来对抗耐药细菌。

年底前，日本会开展首个利用诱导多能干细胞治疗帕金森病的试验。癌症治疗上也可能出现新进展。在基因测序帮助下，科学家有望深入了解那些影响癌细胞生长的基因。

8太空行业竞争

5支团队共同角逐奖金达3000万美元的谷歌月球X大奖（Google Lunar Xprize），他们要在3月31日之前让首个私人资助的月球车登陆月球，并发回照片。

波音和SpaceX公司计划在11月执行飞往国际空间站的首次载人飞行任务。

9其他

此外，《自然》杂志还把“欧洲Ｘ射线自由电子激光”项目助力科学家了解物质在极端状况下的变化、美国中期选举和英国“脱欧”对科学界的影响、使用新方法加速粒子以及德国科学家与出版业巨头爱思唯尔的对抗等列为今年受关注的事件。有兴趣的可以参见原文。。。(生物谷Bioon.com）

近日，世界权威学术刊物《自然》杂志发表了意大利赴美专家安东尼奥·伊瓦罗内博士和安娜·拉索蕾拉博士一项科研成果。该成果填补了医学界对癌细胞研究的一项空白，发现了最具侵袭性脑癌的“多形性胶质母细胞瘤的驱动基因”，为阻断癌细胞扩散提供了理论依据。

据报道，该科研成果由意大利专家安东尼奥·伊瓦罗内和安娜·拉索蕾拉在美国纽约哥伦比亚大学的科研团队共同完成，成果受到了学术界的普遍肯定。

安东尼奥说，发现“多形性胶质母细胞瘤的驱动基因”，为研究关闭癌细胞驱动，阻断癌细胞扩散提供了可能性。该成果运用包括大数据分析在内的多项医学科技成果，通过对肿瘤基因序列筛选，最终由TCGA中心完成。

安东尼奥表示，意大利贝内文托萨内奥大学的米歇尔·切卡雷利教授与斯特凡诺·帕尼奥塔教授在肿瘤基因序列分析工作上，为该项成果做出了重要贡献。参加这项研究的还有其他5名意大利专家和20多名世界各国医学专家。大家通过多年努力，最终在哥伦比亚大学完成了这项成果。

安东尼奥认为，恶性肿瘤正在不断威胁人们的健康，肿瘤胶质母细胞瘤是一种全年龄段群体都有可能发病，并导致癌细胞不断扩散的基因。以往医疗界大多采用手术、化疗和放疗等治疗手段延缓癌细胞扩散，其效果只能是短暂的延长患者生命，无法彻底切断癌细胞母体扩散基因。

安东尼奥说，通过研究发现，恶性肿瘤中的胶质母细胞瘤，由两个基因FGFR3和TACC3融合组成。以往医学界认为，这种基因融合仅限于一部分脑瘤。但研究人员通过观察研究认为，这种相同基因的融合同时在肺癌、食管癌、膀胱癌、乳房癌、宫颈癌和头颈癌中存在，并造成了癌细胞的不断扩散。

安东尼奥表示，科学家们通过研究还发现了FGFR3和TACC3的融合和致病机制，这种融合极大地增加了线粒体的异常活性。线粒体就好像人体细胞内的能量制造控制中心，过多的能量会促使癌细胞快速分裂和失控性生长。

为了抗衡这种基因融合所形成的癌细胞扩散，科研组成员、法国巴黎萨伯特慈善医院的马科·桑松博士在临床试验中，通过药物测试认为，通常恶性肿瘤的耐药性极强，虽然药物可以阶段性杀死或阻断癌细胞扩散，但无法遏制肿瘤复发和癌细胞的重生。

安东尼奥教授指出，多形性胶质母细胞瘤的驱动基因的发现，可以通过药物充分控制线粒体的异常活性。在肿瘤细胞培养和动物模拟测试中，科学家们证实了阻止线粒体产生过多能量，来实现阻止肿瘤复发和癌细胞扩散的可能性。(生物谷Bioon.com）

在国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项的支持下，厦门大学林圣彩教授和林舒勇副教授团队揭示了“浪费基因”编码蛋白AIDA限制肠道吸收膳食脂肪进而抵御肥胖的分子机制。

人类遗传学家James V. Neel于1962年首次提出了“节俭基因”的概念，认为人类生理系统筛选出了“节俭基因”，可以让远古人类在食物富足的短暂时期中快速增肥，以应对随时将到来的食物缺乏时期。这类基因在当时环境下有很大的优越性，但在当今食物富足的社会则会导致人类患肥胖症、糖尿病和高血压等代谢障碍疾病。那么，机体是否也会存在与这类“节俭基因”相反的“浪费基因”，即在面对充足营养的时候主动限制营养的摄取以防止机体过度肥胖。林圣彩教授团队所研究的Aida就是这样一种“浪费基因”。

AIDA蛋白是林圣彩教授团队十年前首先鉴定和命名的。通过多年研究，目前他们发现AIDA的缺失会使膳食脂肪在小鼠肠道的吸收效率大大增加。进一步研究发现，AIDA缺失导致内质网降解途径（ERAD）无法降解脂肪合成酶，使得脂肪合成酶水平上升，从而增加了肠道对脂肪酸的吸收。

该研究不仅发现了AIDA蛋白在哺乳动物中作为“浪费基因”的生理功能，揭示了内质网降解途径在膳食脂肪吸收过程中的重要作用，还首次提供了肠道脂肪吸收效率的上升会导致肥胖发生的实例。

相关研究成果于2018年4月以封面文章形式在Cell Metabolism上发表。(生物谷Bioon.com）

基因泰克（Genentech）宣布其重磅免疫疗法Tecentriq在3期临床试验IMpower131中取得出色的成果。该研究结果在今日的ASCO年会上出炉，并将在周一进行汇报。

在这项试验中，Tecentriq治疗的是肺癌。据美国癌症学会统计，今年将有23.4万名美国人罹患肺癌，其中约有85%是非小细胞肺癌。其中不少肺癌患者在确诊时，病情已经进入了晚期，生存率较低。这些晚期肺癌患者也急需一款创新药物改善他们的病情。

Tecentriq是一款结合PD-L1的单克隆抗体。通过与PD-L1的结合，它能抑制后者结合PD-1与B7.1受体，从而对T细胞进行激活，让它们攻击癌细胞。

在这项临床试验中，研究人员们招募了1021名晚期肺癌患者，他们被随机分为3组，一组接受Tecentriq、卡铂、以及紫杉醇（A组），一组接受Tecentriq、卡铂、以及白蛋白结合型紫杉醇（B组），另一组则只接受卡铂和白蛋白结合型紫杉醇（C组，对照组）。

研究表明，相对C组，B组将疾病恶化或死亡风险降低了29%。其中B组的1年无进展生存率为24.7%，而对照组的这一数据为12.0%。该试验尚未观察到具有统计显着的总体生存期（OS）受益。按计划，这项试验将继续进行。在安全性上，组合疗法没有显现出额外的副作用。

值得一提的是，这也是首个在晚期鳞状非小细胞肺癌中展现出显着无进展生存期（PFS）收益的免疫疗法组合疗法。

“IMpower131的数据进一步加深了我们对这个难治性肺癌的理解。我们也将继续评估该试验的额外数据，”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说道：“在评估Tecentriq单药或组合疗法在不同肺癌的治疗上，我们有8个研究项目，IMpower131是其中之一。”

“我们再次看到免疫疗法能如何对抗多种癌症。免疫疗法在其他类型的肺癌中已经彰显了疗效。在晚期鳞状肺癌中，我们也看到了令人振奋的改善。历史数据表明这种癌症非常难治。”ASCO特邀专家David Graham博士评论道。

我们期待在后续的研究中，Tecentriq能为我们带来更多好消息。(生物谷Bioon.com）

2018年6月14日讯 /基因宝jiyinbao.com /——谢菲尔德大学的研究人员已经发现了保持我们DNA损伤和修复的完美平衡的机制，这将有助于提高肿瘤化疗的成功率并对抗衰老相关的神经衰退。

图片来源：CC0 Public Domain

我们的基因组每天面临着数千次破坏的风险。但是细胞会产生一组蛋白质负责寻找、检测并修复这些损伤，以维持基因组完整性，但是研究人员对细胞如何精准控制这个修复机制的响应水平以应对每个不同程度的损伤并不清楚。

我们细胞中的蛋白质水受合成和降解的控制。细胞会通过贴上一个叫做泛素的小肽标记来清除不需要的蛋白质。

这项研究由谢菲尔德大学分子生物学与生物技术系Sherif El-Khamisy博士领导，揭示了一个叫做UCHL3的酶可以通过去除DNA修复蛋白TDP1上的泛素来控制DNA修复。

UCHL3过表达会引起TDP1泛素化水平降低，从而增加该蛋白质浓度，这在耐药肿瘤中很常见，如横纹肌肉瘤——儿童最常见的软组织肉瘤，会使肌肉、肌腱、软骨退化。

但是UCHL3太少又会导致TDP1被过度泛素化，从而降低神经疾病中细胞内的蛋白水平，如共济失调等。

El-Khamisy博士说道：“这项研究发现UCHL3是一个新的可靶向的药物靶标，抑制其活性可以增强抗癌疗效，而增加其活性又可以帮助对抗神经退行性疾病。DNA修复缺陷是一系列神经疾病（如运动神经元病、痴呆）中常见的现象。找到增强这些细胞修复基因组损伤的方法也许可以改善一系列神经疾病的治疗现状。”

这项为期5年的研究于近日发表在《Cell Reports》。

参考资料：

Sherif F. El-Khamisy et al.UCHL3 Regulates Topoisomerase-Induced Chromosomal Break Repair by Controlling TDP1 Proteostasis.Cell Reports.2018.DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.033

2018年6月28日/生物谷BIOON/—诸如精神分裂症和躁郁症之类的精神疾病（psychiatric disorder，也译作精神障碍）经常在家人中发生。在一项新的研究中，来自美国、英国、德国、法国、中国和日本等36个国家的研究人员在远远超过之前针对这个主题的研究的规模上探究了这些精神疾病与大脑中的其他疾病之间的遗传关联性。他们确定精神疾病有许多相同的遗传变异，而诸如帕金森病和阿尔茨海默病之类的神经疾病（neurological disorder，也译作神经障碍）似乎存在着更加明显的差异。这项研究对遗传变异与脑部疾病之间的关系进行了迄今为止最为广泛的探究。这些结果表明不同的精神疾病之间可能在分子水平上具有重要的相似性，而当前的诊断类别并没有反映出这一点。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“Analysis of shared heritability in common disorders of the brain”。

美国布罗德研究员斯坦利中心群体遗传学主任Ben Neale说，“这项研究正开始重新塑造我们对大脑疾病的看法。如果我们能够揭示不同疾病之间重叠的遗传影响和模式，那么我们可能能够更好地了解这些疾病的根本原因，并有可能确定适合定制治疗的具体机制。”

探究这些生物关联是充满挑战性的。大脑是一种棘手的难以直接研究、难以详细扫描或伦理上难以进行活组织检查的器官。因为多种脑部疾病常常同时发生，所以很难破解一种脑部疾病何时可能影响另一种脑部疾病的产生。

为了研究这些脑部疾病之间的生物学重叠，这些研究人员必须依赖于遗传学手段。就当前的这项研究而言，他们将他们的数据汇集在一起来检查25种精神疾病和神经疾病的遗传模式。由于每种遗传变异仅对发生某种疾病的风险贡献很小的百分比，因此开展这种分析就需要大量样本以便从噪音中分离出可靠的信号。

这些研究人员对265218名患者和784643名对照者进行了全基因组关联研究（GWAS）来测量这些疾病的遗传重叠程度。他们还从1191588个人中检查了脑部疾病与17种身体或认知指标（如受教育年数）之间的关系。这种数据集最终包括他们能够确定出的研究常见脑部疾病的具有足够样本量的所有GWAS联盟。

Neale实验室博士后研究员Verneri Anttila说，“这是来自全世界数百名研究人员在分享数据上作出的前所未有的努力，这会增强我们对大脑的理解。”

最终结果表明在不同类型的精神疾病—尤其是注意缺陷多动性障碍（ADHD）、躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症—之间存在广泛的遗传重叠。这些数据还显示神经性厌食症和强迫症（OCD）之间以及OCD和图雷特综合症（Tourette syndrome）之间存在强烈的遗传重叠。相反，诸如帕金森病和多发性硬化症等神经疾病似乎彼此之间以及与除偏头痛之外的精神疾病之间存在着明显的不同，其中偏头痛与ADHD、重度抑郁症和图雷特综合症存在着遗传关联性。

根据这些研究人员的说法，精神疾病之间的高度遗传相关性提示着当前的临床类别并不能准确反映潜在的生物学特性。Neale说，“当患者被确诊时，传统的疾病分类可能并不符合现实，毕竟大脑中的机制可能导致症状重叠。”

作为一个假设的例子，一种调节注意力集中的机制可能会导致ADHD中的注意力不集中行为和精神分裂症中的执行功能下降。对这些遗传关联的进一步探究可能有助于确定新的临床表型，并为患者的治疗开发和选择提供信息。

此外，在认知指标中，这些研究人员吃惊地注意到让一些人易患上某些精神疾病—即厌食症、自闭症、躁郁症和OCD—的遗传因素与较高的儿童认知指标（包括更多的教育年限和大学成就）相关的因素存在着显著的相关性。然而，神经疾病（特别是阿尔茨海默症和中风）与这些相同的认知指标负相关。

Anttila 说，“我们对一些通常与老年人有关的神经疾病的遗传因素与影响早期认知指标的遗传因素呈负相关感到吃惊。此外，也令人吃惊的是，与许多精神疾病有关的遗传因素与教育程度正相关。我们需要开展更多的研究和更大的样本量来了解这些关联性。”

这些研究人员已在线提供了他们的GWAS数据。为了发现可能与这些疾病相关的机制和信号通路，他们计划研究更多的特征和遗传变异以便进一步探究这些模式。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

The Brainstorm Consortium, Verneri Anttila1,2,3,*, Brendan Bulik-Sullivan et al. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science, 22 Jun 2018, 360(6395):eaap8757, doi:10.1126/science.aap8757

日前，宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员与Precision Biosciences公司合作，利用该公司独特的基因组编辑技术，成功在恒河猴(rhesus macaques)模型中让编码PCSK9蛋白的基因失活，从而显着降低动物体内的LDL水平。这一在大型非人灵长类动物模型中获得的成功为在人体中检验这一基因疗法铺平了道路。这项研究发表在最新一期的《Nature Biotechnology》期刊上。

LDL又被称为“坏”胆固醇，它的水平升高是导致心血管疾病的重要原因。而降低LDL疗法的最新突破是称为PCSK9抑制剂的一类药物的出现。PCSK9通过与细胞中的LDL受体相结合，导致LDL受体被降解，而不能被重新运送到细胞表面。而LDL受体和LDL的结合是细胞吸收分解LDL的重要一步。通过抑制PCSK9的活性，PCSK9抑制剂能够让更多的LDL受体重新回到细胞表面，从而增加对LDL的吸收和分解，降低血液中的LDL水平。

“通常大部分患者接受的治疗方法是重复接受PCSK9抗体注射，”文章的第一作者，宾大医学系基因疗法项目的王丽丽博士说：“而我们的研究表明，成功的基因组编辑能够让那些无法耐受PCSK9抑制剂药物的患者不再需要重复接受治疗！”

在这项研究中，Precision Biosciences公司的研究人员设计出一种特异性靶向PCSK9基因并且让其失活的大范围核酸酶(meganuclease)。大范围核酸酶是能够识别14－40碱基长度的核酸序列的归巢核酸内切酶。长识别序列让大范围核酸酶具备很强的特异性，从而减少它的脱靶效应。

宾大的研究人员将编码这种大范围核酸酶的基因整合在AAV病毒载体中，然后将它们注入恒河猴体内。试验结果表明，在接受中等和高剂量AAV载体治疗的动物中，一次性的AAV载体治疗可以导致PCSK9和LDL水平持续稳定的降低，PCSK9蛋白的水平降低了45～84％，而LDL的水平降低了30~60%。对动物肝细胞的分子分析表明，40～65％的肝细胞中的PCSK9基因成功受到基因组编辑。重要的一点是在这项试验中使用的AAV载体的剂量已经在治疗血友病的人类临床试验中被证明是安全有效的。

“大范围核酸酶和AAV载体的结合产生了迄今为止我们在非人灵长类动物中最出色的基因编辑效果，”这项研究的资深作者，宾大的医学教授James M. Wilson博士说。

下一步，研究人员将进一步努力减少该疗法产生的免疫毒性和脱靶效应。同时这项研究表明，使用AAV载体与大范围核酸酶的组合不但能够治疗高胆固醇血症，而且可以用于治疗因为肝脏细胞中出现的其它基因突变而导致的代谢疾病。(生物谷Bioon.com）