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主动撤回一篇Nature Medicine论文!婴儿CRISPR实验中引入的基因突变会缩短寿命的研究遭遇重大缺陷

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2019年10月5日讯/生物谷BIOON/—2019年6月,美国加州大学伯克利分校的Xinzhu Wei和Rasmus Nielsen发现一名中国科学家在去年出生的一对双胞胎婴儿中试图引入的一种基因突变(CCR5 Δ32)在表面上有助于这两名婴儿抵抗HIV病毒感染,但这也会与生命后期的死亡率增加21%存在关联性。他们扫描了英国生物库(UK Biobank)中包含的40万多个基因组和相关健康记录,发现携带CCR5基因的两个突变拷贝的人在41~78岁之间的死亡率显著高于携带一个突变拷贝或没有携带突变拷贝的人。相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans”。

主动撤回一篇Nature Medicine论文!婴儿CRISPR实验中引入的基因突变会缩短寿命的研究遭遇重大缺陷
图片来自Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)。 

Nielsen说道,“除了与CRISPR婴儿有关的许多伦理问题之外,事实是,根据目前的知识,在不了解这种突变的全部作用的情况下,试图引入突变仍然是非常危险的。在这种情况下,它可能不是大多数人想要的突变。平均而言,这种突变实际上让你变得更糟糕。”

然而,Nielsen说,携带阻止HIV感染的CCR5 Δ32突变的人具有增加的死亡率存在重大缺陷。在一系列推文中,Nielsen被告知 “英国生物库数据中存在的错误很可能解释了我们关于CCR5 Δ32的大部分或全部结果。”

具有两个CCR5 Δ32突变拷贝的人免受HIV感染,这是因为这种突变可以阻止这种病毒入侵免疫细胞。

这一结果受到英国布里斯托大学的Sean Harrison的批评,这是因为他尝试着利用英国生物库数据复制这一结果,但遭受失败。美国哈佛大学科学家David Reich在Harrison的启发下,发现有一个错误导致某些基因型在这种数据集中出现的频率低于应有的频率,从而导致结果出现偏差。Nielsen表示,“因此,如果这对死亡率有影响,它肯定不像我们之前报道的那么强。” Nielsen和Wei请求撤回这项发表在Nature Medicine期刊上的研究。

去年秋天,时任中国南方科技大学教授的贺建奎(He Jiankui)在YouTube上发表了一项令人吃惊的宣告,声称他已经利用两个胚胎构建出世界上首批抵抗HIV感染的基因编辑婴儿,这些婴儿的基因组经基因编辑后携带CCR5 Δ32突变体。这引起了科学家的广泛谴责,并且引发了关于应在多大程度上利用基因工程构建定制胚胎的争论。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Xinzhu Wei et al. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0459-6.

2.Nat Med:捡了芝麻丢了西瓜?基因编辑婴儿携带的CCR5-∆32突变显著增加死亡率
http://www.bioon.com/article/6739704.html

3.Error in Study Linking HIV Resistance Gene to Increased Mortality
https://www.the-scientist.com/news-opinion/error-in-study-linking-hiv-resistance-gene-to-increased-mortality-66504

4.Major error undermines study suggesting change introduced in the CRISPR babies experiment shortens lives

Major error undermines study suggesting change introduced in the CRISPR babies experiment shortens lives


Nature:重大进展!新研究揭示最常见的SF3B1基因突变如何导致癌症

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2019年10月17日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中,来自美国弗雷德哈金森癌症研究中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员确定了SF3B1(splicing factor 3b subunit 1, 剪接因子3b亚基1)基因突变如何促进很多癌症形成,其中SF3B1是最为频繁发生突变的剪接因子编码基因。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer”。论文通讯作者为弗雷德哈金森癌症研究中心的Robert Bradley博士和纪念斯隆凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab博士。

Nature:重大进展!新研究揭示最常见的SF3B1基因突变如何导致癌症
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1646-9。

这些研究人员发现了SF3B1基因突变如何导致癌症,这些突变发生在许多癌症类型中,包括各种白血病、骨髓增生异常综合征、黑色素瘤乳腺癌、胰腺癌、肝癌和膀胱癌。

鉴于SF3B1编码的蛋白对于产生RNA分子至关重要,因此Bradley和Abdel-Wahab研究了来自数百名患有几种不同癌症类型的患者的RNA测序数据,以寻找异常的RNA分子。他们发现SF3B1突变导致癌细胞产生异常形式的BRD9 RNA分子,它包括非编码DNA序列或者说“垃圾DNA”。这种“垃圾DNA”源自近期将自身插入人类基因组的病毒序列元件。 Bradley和Abdel-Wahab发现BRD9在许多类型的癌症中都是重要的肿瘤抑制因子,这些癌症包括葡萄膜黑色素瘤(一种影响眼睛的黑色素瘤类型)、慢性淋巴细胞性白血病和胰腺癌。他们随后利用CRISPR技术和反义寡核苷酸设计了可逆转这种疾病过程的疗法。

Bradley说:“我们知道许多导致癌症的基因突变,尤其是SF3B1基因突变与许多癌症类型密切相关。目前尚不清楚为何SF3B1基因突变如此普遍,而且也不知道如何最好地确定治疗方案。得益于测序技术、计算能力和CRISPR基因组工程技术取得的突破,我们得以发现SF3B1突变如何导致癌症,以及如何潜在地阻断癌症进展。”

尽管这项新的研究是临床前研究(尚未在人体中进行过测试),但是这些研究人员指出靶向药物有可能帮助携带SF3B1基因突变的癌症患者。

Abdel-Wahab说:“作为一名临床医生,通过修饰细胞中的分子来减缓或防止患者肿瘤生长的想法确实令人兴奋。基于患者的个体遗传特征开发新的靶向疗法是精准医学突破的关键。”

Bradley和Abdel-Wahab希望将他们的研究工作扩展到原理验证实验之外,并通过其他癌症类型以及最终的临床治疗来测试他们的观点。几种反义寡核苷酸疗法,比如Bradley和Abdel-Wahab开发出的一种这样的疗法,近期获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准,这表明他们的治疗方法可能可用于治疗患者。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Daichi Inoue et al. Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1646-9.

2.New research uncovers how common genetic mutation drives cancer
https://medicalxpress.com/news/2019-10-uncovers-common-genetic-mutation-cancer.html

戈谢病基因疗法!AVROBIO公司基于慢病毒的体外基因疗法AVR-RD-02获美国FDA孤儿药资格

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戈谢病基因疗法!AVROBIO公司基于慢病毒的体外基因疗法AVR-RD-02获美国FDA孤儿药资格
2019年10月25日讯 /生物谷BIOON/ –AVROBIO是一家临床阶段的基因治疗公司。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其基因疗法AVR-RD-02治疗戈谢病(Gaucher disease)的孤儿药资格(ODD)。
AVR-RD-02是由患者自身的造血干细胞组成,这些干细胞经过基因改造可表达葡萄糖脑苷脂酶(GCase),这种酶在戈谢病患者体内缺乏。目前,AVROBIO公司正在加拿大对AVR-RD-02的I/II期临床试验招募患者,评估该疗法治疗1型戈谢病患者的安全性和有效性。
戈谢病基因疗法!AVROBIO公司基于慢病毒的体外基因疗法AVR-RD-02获美国FDA孤儿药资格
孤儿药是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品,而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称,又称“孤儿病”。在美国,罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型,罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施,如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助,以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。
AVR-RD-02是一种以慢病毒为基础的体外基因疗法,旨在为戈谢病患者提供持久和潜在的终身治疗益处,患者只需单剂量自身造血干细胞干细胞经过基因改造,表达功能性葡萄糖脑苷脂酶(GCase),该酶可降低葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨醇的水平,葡萄糖鞘氨醇是导致戈谢病症状的累积物质。
戈谢病基因疗法!AVROBIO公司基于慢病毒的体外基因疗法AVR-RD-02获美国FDA孤儿药资格
除了AVR-RD-02之外,AVROBIO公司也正在开发法布里病基因疗法AVR-RD-01以及治疗其他溶酶体贮积病(包括干细胞、胱氨酸病、庞贝氏病)的基因疗法。AVROBIO公司的PLATO技术平台包括一种专有的载体系统、自动化细胞制造解决方案和一个采用了最先进的精确计量的个体化调整方案。
AVROBIO公司研发总裁Birgitte Volck博士表示:“在现有的护理标准下,戈谢病患者必须接受终身的酶替代疗法输液治疗,并且仍然会经历疼痛和渐进性症状,如肌肉骨骼疼痛和疲劳。此次FDA授予孤儿药资格,突显了该类罕见病群体中存在的无法满足的显著医疗需求。AVR-RD-02单剂量基因治疗有潜力解决戈谢病的根本病因,从而变革患者的生活。”(生物谷Bioon.com)

科学家利用单细胞基因振荡器检测到哺乳动物肠道中的细菌变异性

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科学家利用单细胞基因振荡器检测到哺乳动物肠道中的细菌变异性

 

近日,美国哈佛医学院科研人员在Nature Communications上发表了题为“Bacterial variability in the mammalian gut captured by a single-cell synthetic oscillator”的文章,利用单细胞基因振荡器检测到哺乳动物肠道中的细菌变异性。

基因振荡器是基于一种人工合成的震荡性基因回路而开发的活细胞内的“合成时钟”,可用于控制基因工程细胞的定时功能和基因的周期性表达。在过去的几十年里,细菌细胞中的合成基因振荡器逐渐发展完善,然而,由于这一系统在复杂的活体环境(如哺乳动物肠道)中缺乏稳定性和精确性,因此应用受到了限制。在本研究中,科研人员展示了一种在小鼠肠道中可以保持数天稳定性的合成振荡器,并利用开发的图像处理方法,通过检测单细胞水平的细菌繁殖标记,量化了细菌对炎症和肠道微生物群潜在变化的反应动力学。这一研究直接检测到在宿主发生疾病时,细菌繁殖的异质性有所增加,以及细菌繁殖在肠道不同部位之间的差异,展示了精确工程基因振荡器在复杂的活体环境中的应用。由于工程菌在临床上作为诊断和治疗手段具有广阔的应用前景,因此基因振荡器有望在控制与时间相关的功能或复杂的记录和计数等方面扩展工程菌的应用。(生物谷Bioon.com)

Nature:细菌需要独特的基因密码才能在人肠道中生存

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2019年11月15日讯/生物谷BIOON/—人类的肠道是一个危险的地方。生活在人肠道中的细菌会排出毒素来阻止微生物入侵者。不过,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学的研究人员报道每个人的肠道都带有自己的一套毒素—个体化的“密码(passcode)”,细菌必须解决这些毒素才能生存下来。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems”。

Nature:细菌需要独特的基因密码才能在人肠道中生存
许多拟杆菌种类(在这张彩色显微照片中显示的是五种拟杆菌种类的混合)存在于人类肠道中,并分泌毒素,细菌必须中和这些毒素才能生存,图片来自Kevin Cutler/Mougous Lab/UW/HHMI。

论文共同通讯作者、华盛顿大学霍华德休斯医学研究所研究员Joseph Mougous说,这些研究结果表明益生菌或活生物疗法(live biotherapeutics),即促进健康细菌生长的微生物补充剂,并没有一种放之四海而皆准的方法。他的团队的研究工作是朝着弄清楚科学家们如何可能为不同的人定制有益微生物而迈出的较早的一步。

他说:“操纵肠道微生物来促进健康很有前景,但尚不清楚在肠道中定植的规则。”如今,科学家们对细菌如何定植有了更好的理解。

人类的肠道充满细菌。粪便每克含有约1000亿个细菌细胞,肠道细菌的数量是人类细胞的10倍。Mougous说,这些微生物(统称为肠道微生物组)承担着各种各样的维护工作。他们消化食物,保持肠道表面完整,提供维生素,并清除有害细菌。他说:“肠道微生物组对人类健康非常重要,这一点我们是知道的。”

在过去的十年中,Mougous团队找出了一种称为VI型分泌系统(VI secretion system)的细菌防御机制的细节。这种分泌系统就像一个分子注射器,将毒素注入邻近的细胞。这些毒素会破坏细胞壁,撕裂细胞膜并吞噬细胞的能量来源。他说:“它们是非常阴险的。”

细菌利用免疫基因来中和这些毒素并保护自己。缺乏正确基因的入侵者会从肠道中被踢出。 Mougous团队曾认为毒素和免疫基因像锁和钥匙一样成对出现。但是对来自1000多个人类粪便样本的数据进行的分析显示出令人吃惊的东西。

作为一种肠道细菌,脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的免疫基因远远超过了毒素基因。Mougous团队发现,所有这些额外的免疫基因实际上都属于其他细菌。这些细菌窃取了脆弱拟杆菌的基因,从而保护它们自己免受脆弱拟杆菌产生的毒素的侵害。Mougous说,这意味着这些基因对于细菌在肠道中生存至关重要。这是科学家们以前所不知道的。

包括微生物学家Benjamin Ross 在内的Mougous团队与华盛顿大学的Elhanan Borenstein(另一名论文共同通讯作者)合作进行了基因组分析。此后,Borenstein搬到了以色列特拉维夫大学,Ross如今就职于美国达特茅斯学院。Mougous说:“这种合作非常有趣,这是因为它使我们两个团队都进入了新领域。”

实验室中的实验表明这些免疫基因聚集在能够在细菌菌株之间跳跃的DNA片段上。在实验室培养皿和活体小鼠中,赋予这些基因的细菌立即对脆弱拟杆菌的毒素产生抵抗力。

更重要的是,这些研究人员发现,人类粪便样品具有毒素和免疫基因的独特组合。 Mougous说:“因此,在不同人的微生物组中生存所需要的东西可能是不同的。”

他说,这些研究结果可以解释为什么人们很难修补他们的微生物组组成。“将某些细菌在肠道内定植的通用方法可能永远不会成功,而且可能需要个体化方法。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Benjamin D. Ross et al. Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1708-z.

2.To survive in the human gut, bacteria need genetic ‘passcode’
https://phys.org/news/2019-10-survive-human-gut-bacteria-genetic.html

Genome Biology:人工智能算法——基因组研究的“瑞士军刀”

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2019年12月1日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –每个分子遗传学家都希望找到一个易于使用的程序,可以比较来自不同细胞条件的数据集,识别增强子区域,然后将其分配给目标基因。
 
如今,柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所的马丁·温格隆(Martin Vingron)领导的研究小组现已开发出一个掌握所有这些内容的程序。 “ DNA非常无聊,因为它在每个细胞中几乎都一样。如果将基因组比作生命之书,那么我对旁注则更感兴趣。”这些“旁注”是指附着在DNA分子上的小化学标记,它们不会改变遗传信息本身,但会影响相应位点上DNA发生的变化。换句话说,这些标记具有表观遗传作用。它们充当负责启动子和增强子等基因激活和失活的基因组区域的调节剂。
 
在许多复杂的疾病中,基因的表观遗传控制无法正常工作,这对科学家非常感兴趣。然而,在实验室中对这些区域的分析通常是麻烦,费时且复杂的。这就是为什么Vingron和他的团队决定开发一个新的程序包的过程。
 
该程序包称为条件特定的调节单元预测(CRUP),它可以简化分析并解决一些实际问题。开发该软件包的生物信息学家Verena Heinrich说:“我们希望通过一个简单的通用程序将增强子预测过程中的常见步骤结合在一起。” CRUP在许多方面简化了分析。机器学习算法不限于特定的细胞或组织类型。无需在每次分析数据集之前重新校准它,并且可以对多个数据系列进行比较研究。该工具由Heinrich和博士生Anna Ramisch开发,仍然易于使用。
 
CRUP专门鉴定和表征增强子-刺激或“增强”基因转录的DNA片段。这些区域吸引附着在启动子序列上的蛋白质,该启动子序列充当每个基因的开关。然而,哪种增强子在正确的时间控制正确的基因通常仍然是一个谜。
 
基因组包含成千上万个增强子,它们在细胞生命的不同阶段(如生长,维持或疾病期间)具有活性。当DNA像羊毛线一样紧密地堆积在称为组蛋白的载体蛋白线轴上时,调节序列处于“静止”状态。它们仅通过对组蛋白的化学修饰而产生影响。
 
这些ChIP数据是新开发程序的初始输入值。 CRUP首先检查所有序列,然后判断它是否是增强子。分类算法基于使用小鼠胚胎干细胞的信息进行训练的人工智能产生。正如Heinrich和她的同事在德国表观基因组计划(DEEP)提供的一系列数据中所展示的那样,它可以检测许多其他动物物种或组织中的增强子区域。
 

Genome Biology:人工智能算法——基因组研究的“瑞士军刀”
(图片来源:Www.pixabay.com)
在第二步中,可以向CRUP导入多个数据集,程序会找到它们之间的区别。这使得可以解释一系列的测量结果或查明组织之间的差异。随着时间的流逝,或者在比较健康和患病的组织时,增强子的表观遗传变化变得显而易见。分析的第三步也是最后一步是将基因映射到它们各自的增强子。为了实现这一目标,CRUP将增强子分析与转录数据联系起来,转录数据揭示了哪些基因是活跃的,而实验则表明了DNA链的哪些部分彼此靠近。
 
最后,研究人员在实际环境中测试了他们的程序。他们分析了患有免疫性类风湿关节炎的小鼠的组织,并将其与健康动物的数据进行了比较。 CRUP确定了增强子区域中的200多个差异,其中一些在其他研究中已经与该疾病相关。 CRUP分配给这些增强子的基因也已显示在疾病中起作用。
 
Vingron说:“我们的程序可靠地识别出与疾病相关的增强子的候选物,并将其与靶基因联系起来。”他的团队希望该新工具将使该领域更容易使用,并加快研究速度,以帮助确定复杂的人类疾病的原因。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Swiss army knife for genome research

原始出处:Anna Ramisch, Verena Heinrich, Laura V. Glaser, Alisa Fuchs, Xinyi Yang, Philipp Benner, Robert Schöpflin, Na Li, Sarah Kinkley, Anja Römer-Hillmann, John Longinotto, Steffen Heyne, Beate Czepukojc, Sonja M. Kessler, Alexandra K. Kiemer, Cristina Cadenas, Laura Arrigoni, Nina Gasparoni, Thomas Manke, Thomas Pap, John A. Pospisilik, Jan Hengstler, Jörn Walter, Sebastiaan H. Meijsing, Ho-Ryun Chung, Martin Vingron. CRUP: a comprehensive framework to predict condition-specific regulatory units. Genome Biology, 2019; 20 (1) DOI: 10.1186/s13059-019-1860-7

重磅!多篇Nature揭示调节人基因表达的基因组图谱

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重磅!多篇Nature揭示调节人基因表达的基因组图谱
图片来自Darryl Leja/NHGRI。

2017年10月12日/生物谷BIOON/—接受美国国家卫生研究院(NIH)资助的研究人员绘制出记录人DNA中影响基因表达的序列片段的详细图谱。这种影响基因表达的方式是一个人的基因组产生可观察到的性状如头发颜色或疾病风险的一种关键的方法。对个人的基因组变异如何导致生物学差异(如人组织和细胞的健康状态和患病状态)感兴趣的科学界而言,这种图谱是一种至关重要的资源。

这种图谱是基因型-组织表达联盟(Genotype-Tissue Expression Consortium, GTEx)的研究成果。GTEx成立的宗旨在于记录基因组变异如何影响基因开启和关闭。

美国国家基因组研究所(National Human Genome Research Institute, NHGRI)GTEx项目主任Simona Volpi博士说,“GTEx的独特之处在于它的研究人员探究了基因组变异如何影响不同人甚至同一个人的单个组织中的基因表达。”

根据Volpi博士的说法,在此之前,在GTEx使用的规模上不存在资源来让研究人员研究肝脏中的基因表达如何可能与肺部或心脏中的存在差异,以及这些差异如何与个人中的遗传性基因组变异存在关联。

参与GTEx的研究人员收集了来自尸检、器官捐献和组织移植项目的53多种不同的组织类型(包括大脑、肝脏和肺部)的数据。这些组织来自大约960名供者。

美国国家精神卫生研究所(National Institute of Mental Health, NIMH)GTEx项目主任、神经科学与基础行为科学部门副主任Susan Koester博士说,“GTEx完全依赖于在亲人死后选择捐献生物样品用于研究的家庭。对他们提供的这些珍贵的样品,GTEx的研究人员深表感激。”

GTEx会继续储存收集的组织样品生物库,并且提取这些样品的DNA和RNA以供独立的研究人员在未来开展研究。这些汇总的数据可通过GTEx门户网站获得,而且近期发布的这些原始数据已被提交给基因型与表型数据库(Database of Genotypes and Phenotypes, dbGaP)。dbGaP记录着探究对表型(物理特性或疾病状态)的基因组贡献的研究结果。

GTEx是在2010年发起的,在2017年夏季结束。它得到了美国国家卫生研究院共同基金(NIH Common Fund)的资金资助,由NHGRI、NIMH和美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)进行管理。NHGRI、NIMH和NCI都是NIH的一部分。

作为如何使用这种图谱的一个例子,这些研究人员描述了来自449人的44种不同人组织中表达数量性状基因座(expression quantitative trait locus, eQTL)定位(eQTL mapping)的结果。eQTL是基因组中导致基因之间和个人之间的基因表达差异的一小部分。通常来说,鉴定eQTL的方法是对遗传不同的个人的基因组进行测序来确定这些人之间的基因组变异,接着确定每个基因的表达量,最后确定哪些基因变异体与基因表达水平相关联。

这些研究人员首次利用GTEx数据记录了人基因组中的所有已知的eQTL。GTEx数据将有助研究人员理解基因在多种组织中如何表达的机制,这最终有助于我们更好地了解基因在疾病中如何遭受调节异常。GTEx数据也能够被用来更好地理解导致健康个人之间产生差异的基因表达变化。

尽管GTEx工程正式结束,但是未来的工作计划已在开展中。一项始于2013年的被称作增强GTEx(Enhancing GTEx, eGTEx)的工程将基因表达研究与其他的测量(如蛋白表达)相结合,从而对GTEx进行扩展。正如GTEx工程中的那样,eGTEx工程正在这些相同的组织中开展,从而提供更加丰富的整合着我们的基因组在生物学意义上如何发挥功能的复发性的资源。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.GTEx Consortium, Lead analysts:, Laboratory, Data Analysis & Coordinating Center (LDACC) et al. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature, 550(7675):204–213, doi:10.1038/nature24277.

2.Meng How Tan, Qin Li, Raghuvaran Shanmugam et al. Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals. Nature, 550(7675):249–254, doi:10.1038/nature24041.

3.Taru Tukiainen, Alexandra-Chloé Villani, Angela Yen et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature, 550(7675):244–248, doi:10.1038/nature24265.

4.Xin Li, Yungil Kim, Emily K. Tsang et al. The impact of rare variation on gene expression across tissues. Nature, 550(7675):239–243, doi:10.1038/nature24267.

5.eGTEx Project. Enhancing GTEx by bridging the gaps between genotype, gene expression, and disease. Nature Genetics, Published online 11 October 2017, doi:10.1038/ng.3969.

Cell:科学家开发基因电路可触发免疫系统攻击癌症

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Cell:科学家开发基因电路可触发免疫系统攻击癌症

 

来自MIT的研究人员开发了一个合成基因电路,当它们发现疾病的迹象时,能够触发身体的免疫系统攻击癌症。这个电路,在发现两个特定的癌症标记时,能够激活治疗应答,研究发表在最近的《Cell》杂志上。

免疫疗法已经被认定具有抗击大范围癌症的潜力。在数个近期的临床试验中,这种方法已经被成功论证,根据MIT生物工程、电气工程以及计算机科学助理教授Timonthy Lu表示。

Timonthy Lu

“有很多临床数据近期表明,如果你可以通过一种正确的方式刺激免疫系统可以使得它能够识别癌症,”Lu说,他是麻省理工学院电子产品研究实验室合成生物学小组的负责人。“其中一些好的例子就是被称为检查点抑制剂的,癌症可以阻止T细胞杀死它们。现在有一些抗体开发用来阻断这些抑制信号,允许免疫系统攻击癌症。”

尽管取得了这样的成功,免疫疗法依然受限于肿瘤特异性抗原的缺乏,这些抗原可以触发免疫系统对特定的癌症有所应答。一些疗法进行全身系统性治疗的时候所表现出来的毒性也是一个障碍。

而且,治疗并不是在所有案例中都会成功。实际上,即使在一些非常成功的试验中,也只有30%-40%的患者会对治疗有所应答,Lu表示。

有鉴于此,现在科学家们正在推动开发联合疗法,几种不同但是互补的疗法结合起来共同提升免疫应答。因此,例如,如果一种类型的免疫疗法用来敲除一个癌症产生的抑制信号,肿瘤通过上调第二信号来响应,而其他的疗法则可以靶向这个信号,Lu指出。

“我们的信念是需要开发一种更具有特异性、靶向性的免疫疗法,能够在肿瘤的病灶处起效,而不是在整个身体系统内进行治疗,”他说,“第二,我们想要从一个包中可以产生多种免疫疗法,因而可以从多重渠道刺激免疫系统。”

为了达到这一目的,Lu和MIT博士后Lior Nissim 和 Ming-Ru Wu组成的团队构建了一个用DNA设计编码的基因电路,用于区分癌细胞和非癌细胞。

基因电路可以定制对不同的肿瘤应答,是基于电子学中使用的简单的与门(AND gate)。这些与门只在当电路的两个输入都存在的时候才会开启。

癌细胞与正常的细胞在基因表达谱中有所不同,因此研究人员开发了合成启动子——这是一段设计好的DNA序列,仅在癌细胞中启动基因表达。

基因电路会通过病毒递送到身体受影响区域的细胞中。合成启动子被设计成能够与特定的在肿瘤中活跃的蛋白相结合,使得启动子开启。

“只有当两个癌症启动子都活跃的时候,基因电路才会开启,”Lu说。

这使得基因电路相对于现有的疗法可以更加精确的靶向肿瘤,因为它需要两个癌症特异性信号才能存在才能响应。

一旦激活,基因电路表达的蛋白被设计成指导免疫系统靶向肿瘤细胞,包括表面T细胞接合剂蛋白,可以命令T细胞杀死细胞。基因电路也会表达检查点抑制剂,设计成用于给T细胞的活力“刹车”。

当研究人员在体外测试基因电路时,他们发现它可以在很多正常的卵巢细胞和许多其他类型细胞中发现卵巢癌细胞。

然后,他们在植入了卵巢癌细胞的小鼠中测试了基因电路,研究结果表明,基因电路可以触发T细胞找到并杀死癌细胞而不伤害周围的其他细胞。

最终,研究人员显示了基因电路可以很容易的转化为靶向其他癌细胞。这对于它能够应用于实际的癌症治疗非常的有利。

“我们鉴定了其他的选择乳腺癌的启动子,当它们编码到基因电路中,它就可以靶向乳腺癌细胞而不是其他类型的细胞,”Lu表示。

最终,他们希望可以使用这一系统来靶向其他的疾病,例如类风湿关节炎、炎性肠道疾病以及其他自免疫疾病。这一进步开启了抗击癌症的新战线。

研究人员现在计划在一系列癌症模型中更全面地测试电路。他们还打算开发一种电路的交付系统,使得它既灵活又易于制造和使用。(生物谷Bioon.com)

培训班丨美吉生物微生物基因组生信培训班开始报名

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主办单位:上海美吉生物医药科技有限公司

培训时间地点
2017年11月27日-12月1日;美吉生物总部   上海 
培训特色
1. 小班教学,一对一辅导,手把手教会; 
2. 资深讲师,丰富的项目经验和授课经验; 
3. 理论+上机操作,生信分析So easy; 
4. 一次学习终生受用, 享受课堂面对面教授,还有无限期在线培训学习; 
5. 加入千人QQ交流群,大咖云集地; 
6. 免费加入,有技术支持免费答疑; 
7. 参观高大上公司实验室; 
8. 结业证书,支持网上查询真伪; 
9. 有了优秀结业证,轻松拿下上海多家知名生物企业offer;
适用对象 
从事生命科学、农学、医学等高校教师及研究生;针对零基础或生信基础薄弱者,有一定编程基础更佳。 
课程内容
培训班丨美吉生物微生物基因组生信培训班开始报名
收费标准
     4500元/人;含学费、资料费、培训期间午餐费。上机课程需学员自己携带笔记本电脑(Windows XP/7/8/10)和鼠标。培训期间可安排住宿,食宿费用自理。
     为保证培训质量,每班限招生30人!为取得培训班机会,请尽早报名、汇款。

优惠政策
1. 学生享受九折优惠; 
2. 团体报名优惠,同一单位4人报名参加同一期培训班,额外赠送1位免费名额。 
注:以上优惠活动最终解释权归美吉生物(简称)所有。
付费方式 
转账汇款、现金、POS机刷卡 
账户信息 
名 称:上海美吉生物医药科技有限公司 
开户行:浦发银行张江科技支行 
账 号:97160154740003720 
备注信息:培训费+姓名+单位
注册报到
2017年11月26日下午13:00-17:00在上海市浦东新区康新公路3399弄时代医创园3号楼报到。
报名方式
请点击美吉生物官网(www.majorbio.com)查看详情和报名;或者直接扫描报名二维码 (生物谷 bioon.com)
培训班丨美吉生物微生物基因组生信培训班开始报名

咨询电话
陈老师  15901949102;  lin.chen@majorbio.com 

Oncotarget:科学家发现吸烟可引起癌旁正常肺组织基因组突变

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Oncotarget:科学家发现吸烟可引起癌旁正常肺组织基因组突变

吸烟及空气污染是目前全球面临的两个主要公共健康问题,均可引起人体基因组突变而导致疾病发生。全球每年有182万新发肺癌病例,死于肺癌者达159万人。85%的肺癌是由吸烟所引起,空气污染则每年引起22万新发肺癌病例。为揭示肺癌发生的机理,研究人员往往利用癌旁正常肺组织作为对照,剖析肺癌基因组发生的异常。但是,癌旁正常肺组织同样暴露于吸烟及空气污染之下,是否也发生基因组突变,迄今未被关注。

中国科学院动物研究所周光飚研究组利用“正常对照-癌组织”配对的方法,对11例肺腺癌病人及3例肺鳞癌病人的癌旁正常肺组织及对应癌组织进行全基因组测序,然后将数据与正常人基因组序列、单核苷酸多态性数据库进行比对,并排除由于测序质量不佳造成的误差,发现了仅存在于正常肺组织而不存在于癌组织的突变。利用聚合酶链反应产物测序,研究人员验证了这些仅发生在正常对照肺组织的突变(见图),并将之称为配对正常对照(counterpart normal control, CNC)基因组变异。他们进一步分析了美国癌症基因组图集(TCGA)数据库中的513例肺腺癌、478例肺鳞癌病人全外显子组测序的结果,找到了只存在于正常对照组织中的基因突变。在肺腺癌患者,正常对照组织的外显子每100万个碱基中存在0.27个突变,每例标本含有5.3个基因突变;肺鳞癌患者正常对照组织的外显子平均每100万碱基中存在0.57个突变,每例标本含有7.8个基因突变。在肺腺癌及鳞癌病人的正常对照组织中,C:G→T:A的碱基替换比例最高,是烟草致癌物甲基硝基亚硝基胍(MNNG)引起的基因组疤痕,从另一个角度说明环境因素在肺癌发生发展过程中的重要作用。一些基因的突变与病人预后较差相关,而另一些基因突变则与病人预后较好相关。这说明,在吸烟者的癌旁正常组织中同样存在基因组突变,当突变继续累积就可能形成新的肿瘤病灶,因此肺癌很有可能是多克隆起源的。

相关研究成果分别发表在Oncotarget和中国工程院院刊Frontiers of Medicine上。该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中科院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。(生物谷Bioon.com)

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