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 小编推荐会议：2018基因编辑与基因治疗研讨会

生物学变化多受到高度动态的分子事件调控，为了更精确的理解并研究这些过程，应用条件性可诱导的技术手段是十分必要的。此前，得到广泛应用的药物诱导技术之一是通过配体结合激发雌激素受体蛋白（ER）从细胞质到细胞核的转运。在没有激素配体的情况下，ER与热激蛋白（hsp90）结合定位于细胞质中；一旦与配体结合，ER与hsp90解离，并转运到细胞核中。类转录激活因子效应物（Transcription activator-like effectors，TALEs）是近几年发现的一种可用于目的基因编辑和转录调控的有力工具。其独特的重复区域形成了“Tal 密码”，连接在一起决定了Tal 阵列与DNA结合的特异性，因此当Tal与和基因或表观调控相关的效应因子融合时，可以靶向到特定基因位点发挥作用。尽管CRISPR/Cas9技术已被广泛应用，TALE技术在某些应用领域仍然具有优势，值得进一步深入研究。

王宇课题组通过将TALE和突变的雌激素受体(ERT2)连接在一起，设计了一系列的化学诱导系统，该系统可使与ERT2融合的TALE在4-羟他莫昔芬（4-OHT）的诱导下进入细胞核进而结合于特定的基因组序列。将类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）与两个串联的ERT2融合，他们构建了HIT-TALEN系统以实现药物可诱导的基因组编辑。研究结果证明，该系统具有较高的基因组编辑活性和较低的背景活性。对于药物诱导的基因转录激活，他们设计了多个策略进行优化，其中最有效的一个系统是融合可诱导的TALE和SunTag体系而建立的（HIT-TALE-SunTag）。该体系可以使内源基因在严格的药物控制下高效激活。他们开发的多个药物可诱导系统，可以适用于任何潜在的基因组位点的编辑和转录激活，不仅为精确研究动态的生物学过程提供了更多选择，在转化研究中也具有潜在的应用价值。

这项研究工作以“Multiple Chemical Inducible Tal Effectors for Genome Editing andTranscription Activation”为题于2018年1月8日在美国化学学会旗下ACS Chemical Biology在线发表。中国科学院动物研究所赵晨博士、本科实习生张月为本文共同第一作者。王宇研究员为本文通讯作者。该项研究得到了科技部国家重大科学研究计划（2015CB964800，2014CB964900）、国家自然科学基金（31571514， 21402195， 31401270）、中科院“百人计划”的支持。(生物谷Bioon.com）

2018年3月16日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自英国癌症研究院的研究人员通过研究鉴别出了和乳腺癌风险增加的110个关键基因；文章中，研究人员利用了一种先进的遗传学技术对和乳腺癌遗传风险相关DNA区域进行了图谱绘制，并从中寻找能够增加女性乳腺癌风险的可能基因。

图片来源：medicalxpress.com

此外，研究人员还发现32个基因与乳腺癌患者的存活时间直接相关，同时也提示这些基因对于疾病发生的重要性，以及其能作为未来研究人员开发新型乳腺癌疗法的潜在靶点。文章中，研究人员对基因组中的63个区域进行详细分析，这些区域与乳腺癌的发病风险均有关联。然而，寻找增加乳腺癌发病风险的基因并不简单，因为一些小型的DNA序列会通过DNA成环（DNA looping）的方式与基因组中完全不同的部分相互作用。

研究者表示，这项研究中我们利用Capture Hi-C的新型技术研究了基因组不同区域之间的相互作用，同时也阐明了参与并且增加女性患乳腺癌风险的特殊基因；最后研究者发现，基因组中的63个区域能与远端超过100万个DNA碱基的基因区域发生相互作用。在研究者所研究的33个区域中，他们发现了110个新的基因能够潜在增加女性患乳腺癌的风险，而在剩下的30个区域中他们并没有发现任何特殊的基因。

这110个基因中，大多数的基因此前研究者并未发现与乳腺癌风险有关，后期研究人员还需要进一步研究来确定这些基因在疾病中所扮演的具体角色；研究者表示，其中有一种名为FADD的基因，此前研究者发现该基因与头颈癌及肺癌发生直接相关，因此其能作为开发新型癌症疗法的一种潜在靶点；研究者Olivia Fletcher表示，本文研究中我们对乳腺癌风险区域进行了高级绘图的方式，并从中找出与疾病发生相关的特殊基因，对相关风险基因的鉴别有助于我们更深入地理解乳腺癌发生遗传因素等，当然也为后期开发乳腺癌的靶向性疗法提供了新的线索和思路。

研究者Baroness Delyth Morgan表示，这是一项重要的研究发现，目前我们迫切需要阐明机体DNA基本原件的遗传性改变到底如何影响个体患乳腺癌的风险，而本文研究结果正弥补了这一研究短板，如今越来越多的女性被诊断乳腺癌，而本文关键性的研究结果或能帮助研究人员更加准确有效地预测女性个体患乳腺癌的风险。

最后研究者表示，大规模的基因组研究或能将机体DNA的特殊区域与个体患乳腺癌的风险联系起来，本文中研究人员对特殊的DNA区域进行了研究，这就为后期更深入细致地阐明能增加乳腺癌风险的关键区域提供了一定的研究基础，特定基因对癌症风险的影响机制常常是比较复杂的，未来研究人员希望能对本文中所鉴别出的关键基因进行更为深入的研究，这或能有效改善研究者对乳腺癌靶向性疗法，以及改善乳腺癌诊断和预防的新型策略的开发。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Joseph S. Baxter, Olivia C. Leavy, Nicola H. Dryden, et al. Capture Hi-C identifies putative target genes at 33 breast cancer risk loci. Nature Communications volume 9, Article number: 1028 (2018) doi:10.1038/s41467-018-03411-9

2018年3月25日讯 /基因宝jiyinbao.com /——基因编码蛋白质，蛋白质决定细胞功能。因此，细胞中数千个基因的表达决定了细胞能做什么。增强子是涉及精准调节基因表达的元件之一，它们是可以被蛋白质结合的短DNA序列，可以增大特殊基因转录的可能性。

图片来源：University of Tsukuba

一个涉及增强子的重要调节链式反应是肾素血管紧张素系统（RAS），在控制血压和电解质平衡中发挥重要作用。由于肾素的过表达会导致血压增加，因此肾素的转录必须精确控制。

尽管科学家们对启动子和增强子元件上调肾素基因很了解，但是控制其反馈转录抑制的机理且至今不明。也正是这个知识缺陷促使了来自筑波大学的研究人员深入研究这个重要的调节链式反应。

“我们清除了小鼠内源性肾素基因（mRen）的5’端或者3’端，然后让这些小鼠患上高血压。结果发现敲除3’端的小鼠的mRen可以下调，但是敲除5’端的小鼠却丧失了对高血压产生响应的能力。”该研究领导作者Aki Ushiki说道，该研究发表在《Molecular and Cellular Biology》上。“这意味着5’端的区域对于调节mRen基因至关重要。”

基于他们的发现，他们推测5’端的区域在正常情况下是一个增强子，参与mRen基因转录的激活。但是在高血压情况下，这个增强子的活性可能被血管紧张素信号抑制，从而导致mRen基因表达被抑制。

“明白这个增强子介导的mRen基因转录调节机制具有很重要的意义，不仅在RAS领域有影响，也对增强子生物学研究有影响。”该研究通讯作者Keiji Tanimoto说道。“同时，由于mRen基因的核心序列在人类中是很保守的，因此我们的发现为揭示肾素调节基因带来了曙光，为肾素基因调节提供了新的机制。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Aki Ushiki et al. Homeostatic Response of Mouse renin Gene Transcription in a Hypertensive Environment Is Mediated by a Novel 5′ Enhancer, Molecular and Cellular Biology (2018). DOI: 10.1128/MCB.00566-17

2018年4月7日讯 /基因宝jiyinbao.com /——根据一项由德国亥姆霍兹慕尼黑中心Anette Ziegler及其同事最新发表在《PLOS Medicine》上的研究，一种新的1型糖尿病基因得分可用于鉴定出具有1型糖尿病前风险的婴儿，可以用于选择婴儿参加1型糖尿病预防实验。

图片来源：University of Michigan School for Environment and Sustainability, Flickr

约0.4%的新生儿会在童年产生胰岛beta细胞自身免疫型，导致1型糖尿病。在这项新研究中，研究人员计算了超过3000名婴儿超过30个基因的基因得分，他们参与了TEDDY前瞻性队列研究，没有1型糖尿病家族史，但是携带可能造成1型糖尿病的基因突变。这些参与者都在2004-2010年间注册参与了这项研究，随后每3-6个月追踪检测一次胰岛自身抗体和1型糖尿病症状，追踪时间长达10年。

基因得分最高的1/4的孩子6岁时处于胰岛多个自身抗体的症状期的风险高出10%。而背景人群的风险仅为0.4%。这个得分段的孩子几乎有一半发展出现了糖尿病症状或者糖尿病前症状。

这项发现“极大地增大了这些孩子在疾病发生前的婴儿期注册参与旨在防止1型糖尿病的研究的可能性。”作者这样说道。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Weedon MN, et al. (2018) Genetic scores to stratify risk of developing multiple islet autoantibodies and type 1 diabetes: A prospective study in children. PLoS Med 15(4): e1002548. doi.org/10.1371/journal.pmed.1002548

2018年4月19日讯 /基因宝jiyinbao.com /——约有一半的黑素瘤携带BRAF基因突变，会加速肿瘤细胞生长和转移。尽管大多数病人从抗BRAF靶向治疗中获益，但是治疗耐药性和肿瘤进展仍然是不可避免的。

图片来源：NIH

Vito Quaranta及其同事研究了几种BRAF基因突变的的黑素瘤细胞对BRAF抑制剂的反应。相关研究成果于近日发表在《Biophysical Journal》上，他们发现治疗后的癌细胞进入了一种此前未发现的“怠速”状态——分裂产生的细胞数量和死亡的细胞数量相同。

他们开发了一种药物反应动力学数学模型去解释治疗是如何改变黑素瘤细胞的表观遗传学状态，从而导致这种0增长的状态。他们推测怠速的癌细胞群体正在准备获取新的耐受治疗的基因突变，最终卷土重来。

他们建议抑制这些怠速状态的癌细胞的靶向疗法可能比抑制那些已经退化的癌细胞的疗法更有效地延缓甚至消除肿瘤复发。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

B. Bishal Paudel et al. A Nonquiescent “Idling” Population State in Drug-Treated, BRAF -Mutated Melanoma, Biophysical Journal (2018). DOI: 10.1016/j.bpj.2018.01.016

2018年4月27日讯 /基因宝jiyinbao.com /——使用基因编辑的骨髓干细胞可以显著降低感染猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）的猪尾猕猴休眠的“病毒水库”的大小，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在《PLOS Pathogens》上发表了这项最新研究。

图片来源：Grace Choi

2007年，HIV阳性的Timothy Brown接受了骨髓干细胞移植以治疗白血病。而这个过程却意外地清除了他体内的HIV，可能是由于供体细胞的CCR5基因发生突变，使他对HIV产生了抗性。但是要找到携带CCR5突变的供体是很困难的，同时这种移植对于健康的HIV阳性患者而言是非常危险的，因为供体细胞有可能攻击自身细胞。

为了解决这个问题，Peterson及其同事现在正在探索使用基因编辑技术给病人自身的干细胞引入CCR5突变。在过去的工作中，他们证明了他们可以安全的从健康猕猴身上取出骨髓干细胞、编辑CCR5基因并进行回输，而CCR5突变细胞成功地增殖了。

现在，研究人员在感染SHIV并接受抗逆转录病毒治疗的猕猴身上使用相同的技术，使它们与正在接受治疗以降低HIV水平的HIV病人相似。研究人员发现在移植了CCR5基因突变的骨髓干细胞后，这些细胞在猕猴体内成功增殖，产生了携带CCR5突变的白细胞，因此对SHIV产生了抗性。

他们对猕猴进行组织学分析，成功在HIV病毒库出发现了基因编辑的细胞，他们发现这些基因编辑后的细胞可以减小这些库的尺寸，这具有重要意义，因为这些病毒库随时都可能被激活产生更多的SHIV，而抗逆转录病毒疗法对它们无效。

随着时间延长，这些猕猴只有4%的白细胞携带CCR5突变，而如果没有继续抗逆转录病毒疗法，这不足以消除SHIV。研究人员现在在尝试提高他们基因编辑技术的效率以提高这一比例，同时将尝试与其他疗法联合以便最终可以帮助治疗感染HIV的病人。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Peterson CW, Wang J, Deleage C, Reddy S, Kaur J, Polacino P, et al. (2018) Differential impact of transplantation on peripheral and tissue-associated viral reservoirs: Implications for HIV gene therapy. PLoS Pathog 14(4): e1006956. doi.org/10.1371/journal.ppat.1006956

日前，Bioverativ和Sangamo Therapeutics公司联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病(sick cell disease)的候选基因疗法BIVV003的新药临床试验(Investigative New Drug， IND)申请。这意味着Bioverativ公司可以开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。

全球每年有30万人在出生时就患上了镰状细胞病。它是由于编码成年血红蛋白的基因出现突变而导致血红蛋白携带氧气能力下降导致的遗传性血液疾病。患者的血红细胞呈镰刀状，表现出的症状包括慢性贫血，血管阻塞，以及多种器官损伤。患者的中风风险上升，而且预期寿命缩短。

BIVV003是Bioverativ和Sangamo公司合作开发的一种利用基因编辑技术的自体细胞疗法。它从患者体内收集造血干细胞(hematopoietic stemcells， HSCs)，然后利用锌指核酸酶(zinc finger nuclease， ZFN)技术在体外对调控BCL11A基因的红细胞增强子(erythroid enhancer)进行精确切割。这会导致BCL11A基因的表达下降，而BCL11A蛋白是抑制胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin)表达的转录因子。胎儿血红蛋白表达量的升高可以替代成人血红蛋白的功能，缓解镰状细胞病患者的症状。

接受过基因编辑增强胎儿血红蛋白表达水平的HSCs会被重新注回患者体内，它们可以继续增殖并且分化为成熟的血红细胞。临床前试验表明，经过基因编辑改造的血红细胞能够将胎儿血红蛋白的表达水平提高4倍以上。这一疗法的优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用，而且使用自体细胞可以提高移植成功率，避免异体移植时需要的免疫抑制过程。

“这是我们的基因编辑策略在一年内获得FDA接受的第二个IND，”Bioverativ公司临床开发副总裁Ken Huttner博士说：“它标志着我们推动尖端科学的决心，同时为那些等待一个治疗镰状细胞病的有效疗法的患者带来了希望。我们期待将这一项目带入临床试验。”

“镰状细胞病是一种会影响患者终生，并且带来严重并发症的血液疾病。患者应该得到更有效的新治疗选择，”Sangamo公司的首席医学官Edward Conner博士说：“基因编辑改造的细胞疗法可能给镰状细胞病患者带来一劳永逸的疗法。我们相信ZFN技术的精确性、效率和特异性让BIVV003与众不同。”

Bioverativ公司预计今年将在美国开设多个临床试验点。我们期待这一新疗法能为患者带来福音！(生物谷Bioon.com）

2018年6月5日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际著名杂志New England Journal of Medicine上的一篇研究报告中，来自纽约蒙特非奥里医疗中心(Montefiore Medical Center)的科学家们通过研究发现，通过对肿瘤进行21个基因的检测，就能够帮助大多数早期乳腺癌患者安全地放弃化疗治疗。

图片来源：thestar.com

肿瘤学家Kathy Albain表示，基于这项创新性研究的结果，我们就能让大约70%被诊断为常见乳腺癌类型的癌症患者安全地避免接受化疗，对于无数女性患者和其医生而言，在疾病治疗上不确定性的日子或将一去不复返。如今研究人员就能通过进行21个基因的检测来用作乳腺癌实际疗法的指导。

研究人员能对来自患者乳腺癌活检组织样本进行21个基因的检测，从而来确定这些基因的活性；研究者以0-100分来指定肿瘤的复发评分，即得分越高，癌症在不同器官中的复发风险越高，患者的生存率越低，如果高分患者仍然接受化疗的话，其癌症复发的风险将显著降低，从而就能使得更多的患者得以治愈。

此前，临床医生和患者所面临的挑战就是对于一个评分中档的患者该怎么办？研究人员并不确定是否化疗的效益足以证明其给患者增加的风险和毒性是合理的；同时研究者还发现，10分或以下的低分患者或许并不需要接受化疗，而25分以上的患者则需要接受疗法，而且还能从疗法中获益；本文研究中，研究人员就对介于11-25分之间的大部分患者进行重点研究。研究人员招募了10273名常见类型的乳腺癌患者（激素受体阳性且HER-2阴性的乳腺癌）进行研究，这些患者的癌症并未扩散到淋巴结中，同时研究人员还对其中69名患者进行21种基因的检测来评估其治疗预后情况。

文章中，患者被随机分配，在进行激素疗法后接受化疗或者仅接受激素疗法进行治疗，研究人员对接受化疗和未接受化疗的研究对象进行了多项预后指标的评估，包括无癌状态、局部或远端的癌症复发情况以及患者的整体生存状况。对于所有研究对象而言，分值介于11-25之间，且年龄在50-75之间的女性患者，其接受化疗或不接受化疗治疗所产生的预后结果并无明显差异。而对于50岁以下的女性患者，当其基因检测分值不大于15时，接受化疗与否会产生类型的预后结果，而对于基因检测分值介于16-25之间的患者而言，接受化疗的患者的预后稍微较好一些。

最后研究者Albain表示，本文研究对医生和病人会产生巨大的影响，相关研究结果或能大大增加不用接受化疗也不会影响预后结果的乳腺癌患者数量，而且我们也正在开发降低药物毒性的治疗方法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Joseph A. Sparano, M.D., Robert J. Gray, Ph.D., Della F. Makower, M.D., et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. NEJM, June 3, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1804710