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一般认为，基因数目的增加，例如基因重复或者形成全新基因，对于生物生存繁衍具有重要意义。然而，基因数目减少同样也能产生重要的遗传变异，进而对生物的生存及繁衍产生积极的效果。这一事实在以往并未得到充分关注。而以“减少就是增加”（less is more）为代表的假说，则提出了基因的假基因化或丢失等基因数目减少事件与增加事件一样重要。但是，这一假说的科学证据有待发掘，特别是假基因化在生物进化中的实际作用及其意义仍不清楚。

中国科学院植物研究所郭亚龙研究组与中国科学院动物研究所研究员张勇、美国Salk研究所教授Wolfgang Busch合作，利用拟南芥的群体基因组数据，运用群体遗传学及数量遗传学的方法，对“减少就是增加”假说进行了验证。研究人员发现，假基因化对表型变异非常关键，1%的假基因化变异在群体里受到正选择，表明假基因化与基因重复一样，与适应性进化密切相关。在1000多个全球分布的拟南芥自然品系的基因组中，有34%的基因没有发生假基因化突变，说明这些基因对于拟南芥在自然条件下生存繁衍是不可缺少的，也说明在自然界里基因组里的必需基因（essential gene）的数目远远大于实验室里估计的必需基因数目。

该研究在全基因组水平上系统性地研究了植物假基因化的进化规律及机制，表明基因功能缺失变异对植物进化非常重要。该研究证实了“减少就是增加”假说，证明基因数目的减少与增加一样都能对生物进化产生巨大的影响。研究成果表明，基因数目的增加与减少只是相对的，进化的核心是变异。

该成果3月18日发表在国际学术期刊Plant Cell上。郭亚龙研究组博士研究生徐永超为第一作者，郭亚龙为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项、中科院种子创新研究院和Salk研究所启动资金支持。(生物谷Bioon.com）

2019年4月7日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –利用新的基因组分析工具，科学家们在我们对现代人类起源和古代迁徙的理解方面取得了重大进展。

分子生物学和进化学（MBE）的一项新研究通过重建人工基因组增加了这种理解，通过分析565当代南亚个体的基因组来提取古老的信号，重现人类迁徙和该地区混合的悠久历史。

（图片来源：Www.pixabay.com）

“总而言之，我们的研究结果为从当代人类受试者中检索古代遗传信号的可行性提供了原理验证”，作者说道。

“鉴于南亚人类遗骸中缺乏古老的DNA，我们设法从现代基因组中提取的遗传成分是非常宝贵的，并允许我们阐明居住在该地区的古代种群的遗传组成”。

，研究人员还指出，基因组的某些部分未按预期混合，就像在南亚演化的遗传变异或从西欧亚大陆演化的遗传变异一样。通过混合适应当地生活方式很重要。

“在这些变种中，我们发现了对免疫和饮食变化很重要的基因，人们可能期望适应新的病原体或食物”。

皮肤色素沉着的人类进化也揭示了所研究人群的许多遗传变异。“有趣的是，我们还注意到一些涉及西欧亚大陆人皮肤色素沉着的遗传变异是在相反的选择性力量下，有些变得非常频繁，而另一些则在混合事件后几乎消失”。

作者认为，这项研究将增加南亚人的多样性以及未来对现代人口起源的研究。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Digging ancient signals out of modern human genomes

这项研究不仅证实了猕猴桃进化过程中两次近代基因组倍增历史事件对物种分化和物种形成的影响，而且进一步揭示猕猴桃富营养成分诸如维生素C、类胡萝卜素、叶绿素和类黄酮等的基因组学机制，为猕猴桃品质改良和遗传育种奠定了坚实基础。

猕猴桃起源于中国，大约100年前引入新西兰开始驯化和栽培。目前已在中国、新西兰、意大利、智利等10多个国家大规模种植，成为风靡全球的营养最为丰富的水果之一。在科学界，猕猴桃基因组学和功能基因组学备受关注。

猕猴桃基因组和功能基因组计划由安徽农业大学教授刘永胜团队和美国康奈尔大学教授费章君团队共同领导，参与单位包括四川大学、合肥工业大学、四川省自然资源研究院等高校和科研机构。日前，该团队相继在Plant Journal和Giga Science发表两项成果，进一步探索猕猴桃基因组的奥秘。

毛花猕猴桃基因组首揭示

猕猴桃因其独特的风味、富含多种营养成分而受到消费者青睐，被冠以“水果之王”和“维C之王”之美誉。猕猴桃属中具重要经济价值的栽培种包括中华猕猴桃、美味猕猴桃、软枣猕猴桃和毛花猕猴桃等。

早在2013年，刘永胜团队就在《自然—通讯》上发表了对我国广泛栽培的中华猕猴桃“红阳”进行的基因组测序及分析研究成果，绘制出猕猴桃全基因组序列草图。在这一基础上，研究团队日前利用三代测序技术（单分子测序）和三维基因组（Hi-C）技术，构建了毛花猕猴桃品种“华特”基因组的精细图谱。

“研究中遇到的主要难点和挑战是，猕猴桃基因组因为是雌雄异株生殖方式引起的高度杂合，基因组组装时杂合位点与重复序列不易区分。但我们利用最新三代测序技术很好地解决了这一难题。”刘永胜接受《中国科学报》采访时表示。

毛花猕猴桃，其果实维生素C含量大约是中华猕猴桃的6倍，且具有富含多种矿物质、高抗溃疡病、易剥皮、耐储藏等优点，逐渐受到猕猴桃科研工作者和产业界人士的重视和关注。江浙一带消费者喜食毛花猕猴桃并大规模种植。“华特”是浙江省农科院培育的优异毛花猕猴桃品种。

本次“华特”基因组组装质量非常高，组装后基因组的大小约为690.6Mb，N50为21.7Mb。大约99%的序列都能挂载到29条染色体上。毛花猕猴桃基因组包含43%的重复序列和42850个基因，其中39075个基因与其他物种高度同源。

“该研究还发现毛花猕猴桃和中华猕猴桃有较高的同源性，它们的分化时间大约为330万年前。”刘永胜介绍，两种猕猴桃基因组都经历了一次古代倍增和两次近代倍增，但毛花猕猴桃有1740个基因家族扩张，1345个基因家族收缩。

这项研究不仅证实了猕猴桃进化过程中两次近代基因组倍增历史事件对物种分化和物种形成的影响，而且进一步揭示猕猴桃富营养成分诸如维生素C、类胡萝卜素、叶绿素和类黄酮等的基因组学机制，为猕猴桃品质改良和遗传育种奠定了坚实基础。

这支团队希望，这张在染色体水平上组装完成的猕猴桃基因组高精度分子图谱，能为猕猴桃整个产业链功能基因挖掘和遗传改良提供理论参考和技术支持。

红心猕猴桃为什么红

人们不仅要求水果营养丰富，而且对其外观品质提出了更高要求。消费市场上常把猕猴桃分为绿心、黄心和红心，经济价值不一。这也意味着，了解果实色泽性状形成的分子基础、发掘色泽艳丽的猕猴桃品种资源具有重要的理论意义和实际应用价值。

刘永胜介绍，中国消费者喜欢红肉偏甜，而西方消费者喜食黄肉偏酸或酸甜适中。总的来说，猕猴桃商业化品种基本要求外形美观，比如大小适中、金黄色、卵圆形等，还要风味独特、耐储运等。

“红心猕猴桃含有大量类黄酮和花青素等生物活性物质，具有很高的抗氧化能力，营养价值极高，风味独特，深受消费者喜爱。科研工作者往往关注其合成和调控的机理及相关的功能基因。”刘永胜说。

那么，红心猕猴桃为什么红？该团队关于猕猴桃功能基因组的研究，揭示了备受关注的红心猕猴桃花青素代谢调控的分子机理。

研究人员选取的红心猕猴桃品种叫“红阳”，由四川省自然资源研究院选育，是我国第一个商业化、国际化、大规模种植的红心猕猴桃品种。

研究人员首先利用组学技术找到与花青素代谢相关的差异表达候选基因，包括8个转录因子和2个结构基因。再利用转录激活基因瞬时表达系统确定转录因子AcMYB123和AcbHLH42的协同表达是红心猕猴桃内果肉花青素合成代谢必不可少的前提条件。

双分子荧光和免疫共沉淀实验也证明AcMYB123与AcbHLH42能够形成复合体。RNA干涉（RNAi）实验显示，敲除两个中的任何一个会导致猕猴桃果实丧失积累花青素的能力。

紧接着，研究人员用异源瞬时表达系统和稳定遗传转化技术证明，无论是烟草、猕猴桃或是拟南芥模式系统，只有同时表达AcMYB123和AcbHLH42两个转录因子才可能诱导大量花青素的合成和积累。

有趣的是，研究人员发现AcbHLH42还可与另一个猕猴桃花青素转录调控因子AcMYBF110互作形成复合体，并促进花青素的合成和积累。

刘永胜表示，该项研究的意义在于发现了两组转录因子复合体参与调控红心猕猴桃花青素合成和积累，揭示了花青素组织特异性积累的分子机制，并为猕猴桃品质改良分子设计育种提供了重要的基因资源和新的技术途径。

目前我国猕猴桃育种和产业仍面临着不少挑战，刘永胜希望，以团队猕猴桃基因组学和功能基因组学的科研优势为国家猕猴桃产业发展再助力。(生物谷Bioon.com）

2019年4月25日讯/生物谷BIOON/—在作为同类规模最大研究之一的一项研究中，来自英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格研究所和Open Targets等研究机构的研究人员利用CRISPR/Cas9技术破坏了来自30种癌症类型的300多种癌症模型中的每个基因，并发现了癌症存活所必需的数千个关键基因。他们随后开发出一种新的系统，对600个最有希望用于开发治疗方法的药物靶标进行优先排序。这些结果加快靶向治疗药物的开发，并且让科学家们更接近于构建出癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map），即一份详细的精准癌症治疗规则手册，旨在帮助更多患者接受有效的治疗。相关研究结果于2019年4月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens”。

每两分钟，在英国就有人被诊断出患有癌症，并且在每两个人中，就有一人在生命的某个阶段患上癌症。手术摘除、化疗和放疗通常用于治疗癌症，然而虽然它们可以有效地杀死癌细胞，但是一些患者对治疗没有反应，而且健康组织也会遭受损伤，从而导致患者出现不想要的毒副作用。科学家们和制药公司正在探索选择性地杀死癌细胞但不让健康组织受到损伤的新型靶向疗法。

在这项新的研究中，这些研究人员对癌基因开展了迄今为止最大规模之一的CRISPR/Cas9筛选，破坏了来自30种癌症类型的300多种癌症模型中的将近2万个基因，以便发现哪些基因对癌症存活至关重要。他们专注于常见的癌症（比如，肺癌、结肠癌和乳腺癌）和因临床需求特别未被满足而迫切需要新型治疗方法的的癌症（比如，肺癌、卵巢癌和胰腺癌）。

这些研究人员鉴定出数千个关键的癌基因并开发了一个优先排序系统，将这个癌基因列表缩小到大约600个最有希望用于药物开发的基因。

存在于多种不同癌症类型中的一种排序最高的靶标是沃纳综合征RecQ解旋酶（Werner syndrome RecQ helicase, WRN）。这些研究人员发现，DNA修复途径有缺陷的癌细胞—微卫星不稳定性癌症（microsatellite unstable cancer）—需要WRN才能存活。微卫星不稳定性发生在许多不同的癌症类型中，包括15％的结肠癌和28％的胃癌。新发现的WRN作为一个有希望的药物靶标，为开发首批靶向WRN的癌症治疗方法提供了一个令人兴奋的机会。

论文共同通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Kosuke Yusa博士说道，“CRISPR/Cas9是一种非常强大的工具，它使得我们能够以五年前无法达到的规模和精确度进行科学研究。通过CRISPR，我们发现了一个非常令人兴奋的机会来开发针对癌症的新药。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fiona M. Behan et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1103-9.

国际合作的人类基因组计划（HGP）耗时13年、花费30亿美元通读了人类遗传“密码”，但很多生命问题仍然无解。例如基因组相同，细胞却分化为不同器官，里面发生了什么？癌症发生的前、中、后期，细胞发生了哪些变化？……

这些动态的生命“程序”有没有可能被读通？5月23日，香山科学会议在上海召开以“基因组标签计划（GTP）”为主题的学术讨论会，建议启动由我国科学家全权主导的基因组标签计划，协作完成复杂的生命程序读通工作。

基因组标签计划GTP计划将由我国科学家主导

“生命是一个动态程序。基因组解码是静态的，难以体现生命实质。而后基因组时代，人们开始探索生命过程中生物大分子的相互作用以及作用程序。”中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员李劲松说，但这类研究目前还处于“盲人摸象”的阶段，更谈不上掌握其规律。

基于正在发展的GTP平台，人们有可能在分子水平上，高精度、高准确度地对生命活动进行时空追踪。中国科学院院士李林表示：“我们瞄准的是重大科学问题的解决，利用：GTP平台，通过形成科学共同体的方式突破人类对生命认知的极限。同时，GTP项目的实施将带动相关科学领域的发展，如标签技术、蛋白质分析技术等，最终将有望促使生命科学研究水平的整体提升。”此外，GTP计划还有望带领人类走进生命科学研究的“不毛之地”，例如谜团巨大的脑科学领域、不明作用的“基因沙漠”等。

中国科学家主导顺理成章

HGP的启动基于人类掌握了基因测序技术——桑格测序法，GTP的启动同样基于新技术的发明，即我国科学家在“人造精子细胞”介导半克隆领域具有全球领先的技术、专利和研究。

基因组标签计划GTP计划将由我国科学家主导

“因此，GTP计划由我国科学家主导顺理成章。”李劲松表示，目前的蛋白质分析技术难以实时反映蛋白质的生命功能。中国科学家通过发明“人造精子细胞”，把对蛋白质的研究回归到在动物活体中进行，大大提高了基因编辑动物模型的构建效率，并保证了基因编辑的准确性。“我们通过基因编辑的手段在‘人造精子细胞’中将特定的标签序列整合到某个编码蛋白质基因序列中，其基因操作将准确地反映到半克隆小鼠中。”李劲松表示，在动物活体中研究蛋白质，实现了在体、原位、实时、动态。

搭建平台，瞄准重大科学问题

“这是一个整体项目，因此必须在开始时就统一标准，保证数据的一致性。”李劲松介绍，GTP先期获得中国科学院战略性先导B类专项和上海市科委项目的支持，目前已经成立了生化与细胞所GTP研发中心，制定了标准操作程序。目前，GTP研发中心已经获得500余株标签“人造精子细胞”系和140余个标签小鼠品系。

千里之行，始于足下，GTP计划从搭建平台开始做起。“我们计划5—10年内，针对基因组范围的蛋白质基因进行标签，获得基因组（约2.5万个基因）的‘人造精子细胞’库，并获得5000余种与人同源的重要蛋白质的标签小鼠，形成有国际影响力的实验动物研发平台。”李劲松说。

“目前我们已经开展了相关的合作，也包括一些国际合作。”李劲松说，GTP研发中心也正在筹备相关网络平台的建设，科研团队不久之后就可以通过网络申请提请合作。生命科学家能第一时间利用这一平台开展大科学研究计划，如描绘精准的发育过程中的蛋白质图谱、探究肿瘤或其他疾病发病的相关蛋白质，为其精准治疗提供药物靶点和新型诊疗方式等。

任务庞大，创新与协作将贯穿始终

著名的“冰山理论”非常适合描述GTP的工作任务体量。李劲松解释道，如果说2.5万个功能基因是浮出水面的“冰山”，那么其对应的蛋白质、蛋白质构象的变化、蛋白质调控通路等更多的研究任务则是水面下更大的冰山，体量很可能是露出水面的上百倍。

基因组标签计划GTP计划将由我国科学家主导

尽管为了推动GTP，中科院生化与细胞研究所专门建立了GTP研发中心，但是，“整体工作的体量，不可能是一家单位能够完成的。”李劲松说。

此外，向冰山下的延伸还需要“知识基础”，对某一条细胞通路或蛋白质特性进行过深耕的研究组，辅以新技术的“加持”，将会“如虎添翼”，因此GTP计划需要有生命科学研究基础的科研团队，当然也会有一定的进入门槛。

“新技术也会随着计划的开展不断创新。”中科院生化与细胞所研究员李党生说，例如，GTP2.0时代或将探索荧光标记的使用，最终实现蛋白质表达的可视化，科学家不必在条带中确认蛋白质的表达量，甚至可能通过荧光定性定量。

届时，展现在人类眼前的将不仅仅是人类2.5万编码蛋白质基因的表达和翻译，还可能直击蛋白质表达的“时序”，甚至观看到生命由受精卵长成中生命进程“路线图”的动画版。(生物谷Bioon.com）

2019年6月7日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员通过简化将基因编辑指令递送给细胞的方式，朝着让基因疗法变得更加实用的方向迈出了一步。通过使用金纳米颗粒替换灭活病毒，他们安全地在HIV和遗传性血液疾病的实验室模型中递送基因编辑工具。相关研究结果近期发表在Nature Materials期刊上，论文标题为“Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations”。

这是第一次使用装载CRISPR的金纳米颗粒来编辑稀有但功能强大的造血干细胞亚群中的基因，其中造血干细胞是体内所有血细胞的来源。这些携带CRISPR的金纳米颗粒成功地对造血干细胞中的基因进行编辑，而且没有毒副作用。

文通讯作者、弗雷德哈钦森癌症研究中心临床研究部助理成员Jennifer Adair博士说，“随着基因疗法在临床试验中取得成功并为患者所用，我们需要一种更实用的方法。我想找到一种更简单的方法，一种可以被动地将基因编辑递送给造血干细胞的方法。”她补充道，世界上有数百万人无法使用目前的基因治疗方法。

虽然人们能够更快地和更容易地让CRISPR对基因组进行基因修饰，但是它仍然存在挑战。让细胞接受CRISPR基因编辑工具涉及施加较小的电击，这能够破坏甚至杀死细胞。如果需要精确的基因编辑，那么必须设计额外的分子来递送它们，这又会增加成本和时间。

金纳米颗粒是一种很有前途的替代品，这些因为这些微小球体（大约是食盐粒度的十亿分之一）的表面允许其他分子容易地粘附在它们上并保持粘附。

论文第一作者、弗雷德哈钦森癌症研究中心博士后研究员Reza Shahbazi博士说，“我们设计了金纳米颗粒，它们能够快速地跨过细胞膜，避开试图破坏它们的细胞器，并直接进入细胞核中进行基因编辑。”7年来，他一直在研究用于药物和基因递送的金纳米颗粒。

Shahbazi利用纯化的以液体形式装在一个小实验室瓶子里的实验室级金制成金纳米颗粒。他将纯化的金与导致单个金离子形成微小颗粒的溶液混合在一起，随后他们测量所形成的颗粒的尺寸。他们发现特定尺寸—19纳米宽—是最好的，这是因为它足够大、足够粘，能够这些颗粒表面添加基因编辑工具，同时又足够小，可以被细胞吸收。

通过包裹在这些金纳米颗粒上，Adair及其团队添加了下面的基因编辑组分：
（1）一种称为crRNA的分子向导，起着遗传GPS（全球定位系统）的作用，可将CRISPR复合物引导到基因组中进行切割的位点上。
（2）CRISPR核酸酶蛋白，通常被称为“基因剪刀”，可以切割DNA。最常用的CRISPR核酸酶蛋白是Cas9。但是，Adair团队还研究了Cas12a（以前称为Cpf1），这是因为Cas12a在DNA中进行交错切割。他们希望这可以让细胞更有效地修复切割，同时将新的遗传指令嵌入细胞中。Cas12a优于Cas9的另一个优点是它仅需要一个分子向导，鉴于金纳米颗粒的空间限制，这一点是很重要的。Cas9需要两个分子向导。
（3）有关进行基因变化的指令（“ssDNA”）。 Adair团队选择了两种免受疾病的遗传性基因变化：CCR5可阻止HIV感染，γ血红蛋白可阻止镰状细胞病和地中海贫血等血液疾病。
（4）聚乙烯亚胺涂层聚集在这些金纳米颗粒的表面上，使得它们携带更多的正电荷，这能够让它们更容易被细胞吸收。这对让细胞摄取基因编辑工具的另一种称为电穿孔的方法的改进。在电穿孔中，给细胞施加较小的电击，让这些细胞接受外来的遗传指令的进入。

这些研究人员随后分离出细胞表面上携带着蛋白标志物CD34的造血干细胞。这些CD34阳性造血干细胞含有产生整个血液和免疫系统的造血祖细胞。

Adair说，“这些细胞每天补充体内的血液，使得它们成为一次性基因治疗的良好候选者，这是因为它们能够自我更新，在一生当中持续存在。”

通过在实验室培养皿中观察人造血干细胞，这些研究人员发现他们的装载着基因编辑工具的金纳米颗粒在加入后6小时内被细胞自然摄取，并且在24到48小时内能够看到基因编辑发生。他们观察到相比于更常用的Cas9 CRISPR蛋白伴侣，Cas12a CRISPR蛋白伴侣更好地对细胞进行基因编辑。

在这些研究人员将这些经过基因编辑的细胞注射到小鼠模型体内8周后，基因编辑效应达到顶峰；注射22周后，这些经过基因编辑的细胞仍然存在。他们还在这些小鼠模型的骨髓、脾脏和胸腺中发现了这些经过基因编辑的细胞，这表明这些器官中发生细胞分裂的血细胞能够发挥治疗作用，无需再对这些小鼠进行治疗。

Adair说，“我们相信我们有两种良好的候选疾病—HIV感染和血红蛋白病—虽然我们也正在评估其他的疾病靶标以及如何产生更大的遗传变化，在这些疾病靶标中，较小的遗传变化能够产生重大影响。下一步是增加基因编辑在每个细胞中发生的程度，这绝对是可行的。这将让它更接近成为一种有效的治疗方法。”

在这项新的研究中，这些研究人员报道10％到20％的造血干细胞发生了基因编辑，这是一个很有希望的开端，但是他们的目标是50%或以上的细胞发生基因编辑，他们相信这将有很大的机会对抗这些疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Reza Shahbazi et al. Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations. Nature Materials, 2019, doi:10.1038/s41563-019-0385-5.

2019年6月15日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自韩国科学技术高级研究院（KAIST）和首尔大学等研究机构的研究人员发现早在童年和青春期发生的灾难性基因组重排可导致非吸烟者在晚年患上肺癌。这一发现发有助于解释一些与非吸烟有关的肺癌是如何产生的。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma”。

这些研究人员证实非吸烟者体内的基因融合大多较早地发生，有时早在儿童期或青春期，平均而言在肺癌确诊前三十年发生。这项研究表明，这些携带致癌种子（oncogenic seed）的突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态，直到进一步的许多其他突变充分积累才进展为肺癌。这是首次揭示肺腺癌基因组结构变异景观的研究。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最为常见的类型。大多数肺腺癌与长期吸烟有关，但是大约四分之一的肺腺癌在非吸烟者中产生。确切地说，人们对是什么让非吸烟者患上这种癌症仍不清楚。

在这项新的研究中，这些研究人员利用全基因组测序技术分析了138名肺腺癌患者（包括吸烟者和非吸烟者）的基因组。他们探究了诱导致瘤性转化的DNA损伤。

源自长期吸烟的肺腺癌在这项研究中被称为S4高（signature 4-high）癌症，相比于与吸烟无关的肺腺癌（即S4低癌症），显示出几个显著的特征。

S4高癌症组的患者大多数年龄较大，为男性而且在癌症相关基因KRAS中更频繁地发生突变。S4高癌症组中的癌症基因组在简单的突变类型—比如单个碱基的替换、插入或缺失—上发生高频突变。

但是这个情形在S4低癌症组中非常不同。总体而言，S4低癌症组中的突变谱要比S4高癌症组更为沉默。然而，所有与癌症相关的基因融合—两个初始时分开的基因因融合在一起而受到异常活化—仅在S4低癌症组中观察到。

导致基因融合的基因组结构变化的模式表明，大约四分之三的基因融合病例来自正常肺上皮中导致大量基因组片段化和随后的不精确修复的单个细胞危机。

最引人注目的是，这些导致肺腺癌产生的主要基因组重排很可能在癌症确诊前几十年获得。这些研究人员使用基因组考古学技术来追踪这些灾难性事件发生的时间。

这些研究人员在七年前就开始进行这项研究，当时他们首次在肺腺癌中发现了KIF5B-RET融合基因表达。论文共同通讯作者、KAIST医学科学与工程研究生院的Young-Seok Ju教授说，“非常值得注意的是，肿瘤发生可以从生命早期的大量染色体碎片化开始。我们的研究立即提出了一个新问题：是什么诱导我们正常肺上皮出现这种突变灾难？”

论文共同通讯作者、首尔国立大学的Young Tae Kim教授说，“我们希望这项研究将帮助我们向针对肺癌患者的精准医疗迈进一步。”

这些研究人员计划通过筛选其他癌症类型中融合基因的基因组结构，进一步关注促进体内复杂重排的分子机制。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jake June-Koo Lee et al. Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.013.