基因新闻 第13页

作为地球上最为重要的粮食作物之一，水稻的产量直接关系到地球近一半人口的温饱，不断增加水稻产量一直是很多农业科学家毕生的追求。

日前，中国科学家发现水稻的穗发育基因（FRIZZY PANICLE，FZP）在自然界中发生变异，可显着增加水稻每穗的粒数和轻微降低每粒的粒重，使水稻产量增加15%。

北京时间10月31日00：00，上述研究论文在国际学术期刊《自然》（nature）的子刊《自然·植物》（nature plants）在线发表。该研究来自华中农业大学生命科学技术学院教授邢永忠的研究小组。

邢永忠在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，水稻的穗发育基因（FRIZZY PANICLE，FZP）具有阻止腋芽分生组织形成并建立花分生组织的作用，水稻的产量和其密切相关。

邢永忠称，FZP是一个很重要的发育基因，其编码蛋白是不能改变的，若改变则水稻就无法结种。但是，可以通过控制FZP的表达量来控制水稻的产量。FZP的功能强，水稻粒子就变大，粒子数变少；FZP功能弱，水稻粒子就变小，粒子数就变多。

邢永忠称，每穗粒数、穗数和千粒重三个因素决定了水稻单亩产量，但是增加每穗粒数是增加产量的最有效途径。FZP的表达量变化恰好同时调控每穗粒数和千粒重的变化，如何优化FZP的表达量从而使二者关系最优化，从而使水稻产量最大化，是需要进一步研究的。

邢永忠研究小组就利用粒形差异显着的亲本川7和豪博卡构建的群体通过图位克隆（Map – based cloning，又称定位克隆），在亲本川7的FZP上游5.3kb处，发现一个18bp片段的转录沉默子发生复制，造成拷贝数变异(Copy number variation，CNV)，名为CNV-18bp，使得亲本川7里有两个18bp片段串联在一起。

拷贝数（copy number）是指某基因在某一生物的基因组中的个数，单拷贝就是该基因在该生物基因组中只有一个，多则指有多个。拷贝数变异(Copy number variation，CNV)是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少。

进一步的研究发现，转录抑制子OsBZR1结合CNV-18bp中的CGTG基因序列，从而抑制了FZP的表达。这种有两个18bp片段的FZP表达量比单个拷贝的要低，使得穗分枝时间更长，产生更多的种子，种子略微变小。该团队通过研究发现，有两个18bp片段的水稻千粒重大概减少了10%左右，每穗粒数增加40%-50%，穗数并无显着性差异，但水稻产量要比只有一个18bp片段的高15%。

事实上，绝大多数水稻中只有一个18bp片段，邢永忠团队检测了500多份材料发现，只有印度、孟加拉等东南亚地区的少数品种才有两个串联的18bp片段。邢永忠称，这种是在自然界中发生变异的。因此，可以利用分子标记辅助育种，使该优良等位基因在中国高产品种的改良中发挥巨大作用。

邢永忠对此很有信心，其所领导的小组正在利用该优良等位基因，对中国水稻骨干亲本加以改良。(生物谷Bioon.com）

有一种致命的遗传疾病，其特征在于随意肌肉运动的进行性丧失。肌肉无力首先发生在儿童早期(2-5岁)，在青春期(10-13岁)失去走动的能力，并最终导致青年期(25-28岁)由于心脏或呼吸衰竭的并发症而死亡。

这种疾病 – 杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy，DMD)，是X染色体上dystrophin基因突变引起的最常见和最严重的肌营养不良症，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白(dystrophin)，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。

平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。尽管很少见，但社会负担很高，美国每年的成本为7.87亿美元。

像大多数罕见的遗传性疾病一样，DMD目前无法治愈。但是，新技术首次提供了替代或纠正基因缺陷的希望，这可能从根本上改变DMD和其他遗传疾病的进程。

针对DMD药物的临床开发屡屡受挫，包括辉瑞、诺华、安进和Shire在内的制药巨头都曾在DMD临床试验的遭受挫败。

事实证明，在解决这类严重肌肉疾病方面存在很大问题。目前，在美国只有一种获批的DMD治疗方法-FDA曾在2016年加速批准了Sarepta公司的Exondys51(eteplirsen)注射液，这也是首款DMD药物。eteplirsen是一种反义寡核苷酸，能结合未成熟mRNA并且掩盖住51号外显子，从而在翻译成蛋白质时跳过51号外显子，产生的抗肌营养不良蛋白会缺少几个氨基酸，但仍然具有功能。

但其疗效一直备受争议。其在没有显着疗效数据的情况下被FDA批准，也反应出对新药的强烈需求。

显然，DMD是一块难啃的大骨头，患者仍然迫切需要治疗，而越来越多的生物技术公司也正在转向基因疗法以求突破。

最常规的基因治疗方法是利用病毒载体向体内递送功能性基因拷贝，但对于DMD这一疾病而言，缺失的抗肌营养不良蛋白基因长达2600kb，难以使用常规的载体工具进行递送。

因此，不约而同地，各大公司都是利用对肌细胞亲和性较好的AAV血清型病毒载体，装载上部分截短但仍足以发挥功能的抗肌营养不良蛋白基因。其中，有3家公司是推进较快的，包括SareptaTherapeutics，还有SolidBiosciences和制药巨头辉瑞。

1、Sarepta Therapeutics

Sarepta拥有全国儿童医院(NationwideChildren’sHospital)微型抗肌营养不良蛋白(micro-dystrophin)基因治疗计划的独家选择权。AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。

2018年6月，Sarepta公布了I/IIa期前3名患者的结果，所有检测方法都表现出肌肉中强大的微型抗肌营养不良蛋白表达，微型抗肌营养不良蛋白阳性纤维的平均基因表达为76.2％，纤维平均强度为74.5％。在治疗后活组织检查中，Westernblot检测到平均微型抗肌营养不良蛋白水平为正常的38.2％，或按照量化方法调整了脂肪和纤维化组织正常组的53.7％。

另外，血清肌酸激酶(CK)水平显着降低，CK是一种与DMD引起的肌肉损伤强烈相关的酶生物标志物。在第60天，CK的平均降低超过87％。

试验中没有报告严重不良事件，其中约有12名患者入组。2名患者的γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平升高，但均在一周内因使用免疫抑制药物类固醇而消退。

尽管同年7月由于第三方提供的研究级质粒存在痕量DNA片段，FDA要求将临床试验中止。但该试验于9月24日重回正轨。

近日，参加Study-101测试的四名DMD男孩患者的新九个月数据显示，基因治疗结果仍然“非常令人鼓舞”，促使抗肌营养不良蛋白表达增加81.2％，伴随着功能表现的显着改善，并且没有副作用的迹象。

Sarepta希望在新的II期试验中证实这些结果-名为Study-102(NCT03769116)-将招募24名患有4至7岁DMD的男孩。大约13名患者已经参加了试验，招募仍然开放。

由于DMD患者经常死于心脏病，因此拯救心肌功能至关重要。Study-101(NCT03375164)招募了4名患有DMD的男孩，年龄在4到7岁之间，血液中的肌酸激酶(CK)-肌肉炎症的标志-在试验开始时(基线)在20，000到35，000U/L之间。

他们接受皮质类固醇预防性治疗，在最初的30天内给予高剂量，随后给予标准护理皮质类固醇剂量。

治疗后，90天进行的肌肉活组织检查的分析显示微型抗肌营养不良蛋白在肌膜处广泛表达

研究人员量化肌肉膜上微型抗肌营养不良蛋白的量(称为强度)，并报告与基线或治疗前相比增加了96％。在治疗后90天，4名患者中检测到81.2％的微型抗肌营养不良蛋白阳性肌纤维。蛋白质印迹量化微肌营养蛋白的总量：在调整脂肪和纤维化后，与研究开始相比，观察到微型抗肌营养不良蛋白增加95.8％；不调整结果时，仍然可以看到增加74.3％。微型抗肌营养不良蛋白基因以每个细胞3.3个拷贝存在。

治疗后近9个月(270天)，NSAA(一个17项评定量表，用于测量运动能力)评分显示运动能力显着改善。4到5岁的1、2和4名患者的数据显示，在大约9个月的时间里，得分增加了8分，远远超出了从自然史上的预测。

自然史数据显示，类固醇治疗可使4至5岁DMD患者的NSAA评分提高2分。试验开始时，6岁的第三名患者的NSAA基线得分最高，为26分，9个月时仍有2分的改善。研究人员认为，这种较小的改善很重要，因为从自然历史数据中知道，6岁和7岁的儿童实际上在一年中减少了4分。

来自所有患者的汇总数据显示，NSAA评分对比基线(研究开始)平均改善6.5分。这些结果意味着“这些患者可以独立完成6项活动，而其他未经治疗的DMD男孩则无法做到。”

炎症生物标志物CK随时间呈现总体下降趋势。研究人员发现CK的减少与类固醇的使用有关，这一发现在其他研究中也有所体现。

公司表示，在整个试验过程中没有发现针对微型抗肌营养不良蛋白的免疫反应。安全性信号仍为阳性，患者继续表现良好且没有不良副作用的证据。

如先前报道，三名患者的γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高，这是肝损伤的标志物，但这些水平在增加类固醇剂量后一周内恢复正常。

该研究将跟踪这些患者共三年。没有进一步的活检计划用于中间时间点。“没有计划对这些儿童进行为期12个月的活检，原因是儿童手术非常具有侵入性……然而，Sarepta正在研究如何在长期内找到治疗耐久性的良好非侵入性标记物。”Sarepta计划不对这些首批患者进行进一步更新，现在重点转向II期安慰剂对照试验。

虽然是初步的，但这些功能性结果比以前在DMD中看到的任何结果都要好，甚至比公司在开始时预期的要好。

2、Solid Biosciences

SolidBiosciences正在开发一种微型抗肌萎缩蛋白基因疗法SGT-001，与Sarepta不同，该疗法使用AAV9载体进行递送。

目前，SGT-001已获美国FDA颁发的罕见儿童疾病(RPDD)以及孤儿药指定。I/II期IGNITEDMD试验于2017年11月启动，是一项随机、对照、开放的、单剂量递增的临床I/II期研究。预计，初步数据将于2019年上半年报告。

与Sarepta一样，该项临床试验也是略有波折但现在已回归正轨。去年3月，由于实验室发现血小板、红细胞计数减少，短暂肾功能损害和补体激活证据，第一名接受SGT-001治疗的患者住院治疗，FDA对该试验进行了全面的临床控制。直至6月中旬，FDA才解除了对SGT-001I/II期试验的临床控制。

在解除临床试验控制后，Solid对IGNITEDMD项目协议书进行了修改，包括在服用SGT-001后的最初几周使用IV型糖皮质激素，并加强监测措施，其中包括补体激活监测。如果观察到补体激活，将用Eculizumab(世界最贵单抗)进行后续治疗。

3、辉瑞

2016年8月，辉瑞以1.5亿美元的价格收购了基因治疗公司BambooTherapeutics，获得该公司的DMD基因疗法，使用AAV9载体将迷你抗肌萎缩蛋白递送到人的肌肉细胞。在辉瑞，Bamboo用于肌营养不良的这款基因替代疗法被编号为PF-06939926。

目前，PF-06939926已经获得FDA孤儿药和罕见儿童疾病指定，以及EMA的孤儿药指定。2018年3月，该疗法迎来了I期临床试验的首例患者，预计该研究的早期数据将于2019年上半年公布。

有趣的是，去年辉瑞宣布终止domagrozumab单抗治疗DMD的两项II期临床研究。可见，PF-06939926基因治疗计划将成为该公司在DMD上的制胜法宝。

4、Audentes Therapeutics

总部位于旧金山的AudentesTherapeutics公司于4月8日表示，已与全国儿童医院达成许可协议，开发DMD和1型肌强直性营养不良(DM1)的治疗方案。该疗法将AAV递送与反义寡核苷酸组合。

DMD基因疗法-AT702，预计将在今年第四季度开始进行I/II期研究；DM1基因疗法-AT466，该公司希望明年向FDA提交研究性新药(IND)申请。

分析师认为，该交易让Audentes进入了一个相对拥挤的DMD基因治疗空间，但其策略仍有别于其他公司。特别是，AT702结合反义寡核苷酸与AAV递送，且拥有更小的有效载荷，可以帮助它克服像SareptaTherapeuticsExondys51(eteplirsen)这样的“裸”反义寡核苷酸的缺点，同时提供比DMD领域的其他基因疗法更好的疗效。

Audentes首席执行官MatthewPatterson在一份声明中说：“这种方法具有巨大的潜力，以治疗不适合传统基于AAV的基因替代的疾病。”

5、基因编辑(CRISPR)疗法

基因编辑方法，包括CRISPR，旨在删除DNA的特定部分。与反义疗法类似，该方法可用于恢复基因的对齐，因此也可解决一部分患者的突变问题。重要的是，与外显子跳跃不同，它旨在永久性地改变患者的基因组，因此可能具有长期耐久性，但也引起更大的潜在安全问题。

几家公司(ExonicsTherapeutics、SareptaTherapeutics和MyoGeneBio)正致力于开发DMD的CRISPR疗法，但这些计划仍处于临床前阶段测试阶段。来自动物研究的初步数据表明，CRISPR可能会对DMD基因进行强有力的修正，但在进入临床试验之前，需要进一步的动物研究以更好地了解风险。

DMD治疗领域亟待新方法，基因疗法为患者带来新希望。可以说，这是一个极为激烈的领域，对于它们来说，一旦出现问题，就有可能落后。

因此，每家公司都必须专注于此，以到达各大监管里程碑及率先上市的机会。当然，对于DMD患者，这也展现出了潜在的希望。(生物谷Bioon.com）

2018年4月4日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自澳大利亚新南威尔士大学的研究人员通过研究利用CRISPR基因编辑技术成功将有益的天然突变引入到了血细胞中，从而就能增强血细胞和胎儿血红蛋白的产生，相关研究或能帮助研究人员开发治疗镰状细胞贫血和其它血液障碍的新型疗法。

图片来源：UNSW

这项研究中，研究人员解开了困扰科学家们50年的秘密，即一小部分人群机体中所携带的特殊突变如何运作来改变人类机体基因的表达。研究者Crossley说道，这种有益的突变是有机的，其不会向细胞中引入新的DNA，这种良性的突变对多种血液疾病患者是非常有益的。地中海贫血或镰状细胞贫血的患者机体的血红蛋白常常会出现缺陷，这种关键的分子能够在肺部“拾起”氧气分子并且其运输到机体其它器官组织中，上述疾病患者通常需要终生进行输血或药物治疗。

然而，有些血液障碍患者的疾病症状相对较轻，因为其所携带的突变能够开启产生胎儿血红蛋白的基因的表达，从而就能够补偿受损的成人血红蛋白。胎儿血红蛋白基因的表达在个体出生后就会沉默，研究人员一直想知道该基因的表达是如何被关闭的，通过研究后，研究人员发现了两种名为BCL11A和ZBTB7A的基因，其能够通过直接结合的作用来关闭胎儿血红蛋白的功能，而且研究人员引入的有益突变也能通过干扰这两个基因的结合位点来发挥作用。

这项研究不仅有助于科学家们了解这些基因被调控的分子机制，同时研究人员还能够将研究重点转移到利用CRISPR来靶向作用基因组中的一些精确位点，从而开发出治疗这些遗传性疾病的新型疗法。这项研究中，研究者表示，能够关闭胎儿血红蛋白基因表达的BCL11A基因能够直接与胎儿血红蛋白的基因结合；随后研究人员鉴别出了第二个抑制基因—ZBTB7A。

研究者Lu Yang博士说道，我们设计出了一种新方法，其能首次促进可视化蛋白与胎儿血红蛋白基因相结合，镰状细胞贫血和β地中海贫血是世界上最常见的单基因遗传病，其影响着数百万人的健康，这些疾病在一些疟疾存在的地区尤为流行，比如东南亚、中国南方地区和印度、非洲等。后期研究中，研究人员还将通过更为深入的研究来开发治疗常见血液疾病的多种新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gabriella E. Martyn, Beeke Wienert, Lu Yang, Manan Shah, et al. Natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption of BCL11A or ZBTB7A binding. Nature Genetics (2018) doi:10.1038/s41588-018-0085-0

2019年8月12日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Human Molecular Genetics上的研究报告中，来自乌普萨拉大学的科学家们通过研究发现了141个基因，其或能在很大程度上帮助解释哮喘、花粉热和湿疹发生的遗传风险，其中有41个基因此前研究者并未发现其与上述疾病风险升高有关。

图片来源：CC0 Public Domain

个体患哮喘、花粉热和湿疹的风险往往受到了基因、环境和生活因素的影响，患其中一种疾病的患者很多时候都会在其一生中患上另外两种疾病；尽管此前研究结果表明，很多基因或会对这些疾病施加某些效应，但研究人员仍然无法解释着三种疾病起源背后的遗传背景。这项研究中，研究人员对来自英国生物样本库中35万名参与者自我报告的数据进行了深入分析，他们检测了数百万个基因对人们患上述疾病风险的影响。

研究者Weronica Ek表示，对于那些有兴趣参加类似研究的人群而言，他们可以获取关于遗传的基本信息，我们通过分析DNA得到的结果或许仅与人群的疾病风险有关，而这种封边并不对应诊断，外部因素也会影响这些复杂的疾病特征，但风险增加并不意味着个体一定会患上这种疾病。研究者指出，我们发现了大量基因都会增加个体患哮喘、花粉热和湿疹三种疾病的风险，反过来，这表明，当确诊哮喘时个体患过敏症的风险会增加，或者诊断为过敏时其哮喘症的风险也会增加，这似乎取决于机体的遗传因素，此外，本文研究还发现了多个基因或能增加其中一种疾病相对于其它疾病的风险，这或许就表明一些更具有疾病特异性的影响或许存在。

上述三种疾病都是由多个基因之间的复杂关联和环境及生活因素所引起，为了能够改善患者每天的生活，开发出新型药物来适应个体自身的遗传风险似乎非常重要，而且理解环境和生活方式如何抑制疾病发生并改善患者疾病的症状也显得尤为重要。最后研究者Ek说道，本文研究结果或能帮助我们理解为何特定人群患哮喘症和过敏症的风险较高，后期我们将会深入研究将本文研究结果推向开发临床诊断技术和新型药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Åsa Johansson, Mathias Rask-Andersen, Torgny Karlsson,et al. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema. Human Molecular Genetics, 2019; DOI:10.1093/hmg/ddz175

2018年10月7日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据发表在《eLife》杂志上的一项研究，科学家已经确定了与脊髓损伤严重程度相关的基因特征。这一发现可以为寻找预测脊髓损伤恢复的生物标志物提供信息，并可能确定新的治疗靶标。

到目前为止，仍没有针对脊髓损伤后立即恢复运动和感觉功能的治疗方法。其中一大主要障碍是缺乏对脊髓损伤发生时发生的复杂生物过程的理解。

“我们对脊髓损伤引发的病理生理过程的理解是不完整的，”资深作者Michael Skinnider解释到。

（图片来源：Www.pixabay.com）

该团队首先回顾了过去的实验，找到了与脊髓损伤反应相关的基因。通过搜索500多项研究，他们发现了695种与脊髓损伤反应相关的独特人类基因，其中151种在多项研究中均得到了验证。进一步分析表明，这些基因在生物学功能上相关，即编码的蛋白质存在相互的物理作用。

为了确定这些基因是否真实地反映了脊髓损伤后的功能变化，该团队构建了一个来自健康人脊髓的基因网络，并将这些数据与实验研究中确定的数据相结合。他们发现这些基因在脊髓损伤的反应中非常重要。

他们接下来研究了脊髓损伤后小鼠和大鼠中基因表达情况，以确定这些基因组是否存在显著改变。他们发现包括M3和M7在内的四个基因簇结构被打开，另外两个基因簇被关闭。

在研究的所有基因簇中，M3基因与小鼠和大鼠的损伤严重程度最相关，这表明这些基因可以成为预测损伤严重程度的理想生物标志物。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Gene signature predicts outcome after spinal cord injury

2017年10月14日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、莱斯大学、斯坦福大学和布罗德研究所等研究机构的研究人员首次构建出高分辨率的人基因组折叠的四维图谱，这样当它随着时间的推移进行折叠时，就可对它进行追踪。这一发现可能会带来研究遗传疾病的新方法。相关研究结果发表在2017年10月5日的Cell期刊上，论文标题为“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。论文通信作者为贝勒医学院基因组结构中心主任Erez Lieberman Aiden博士。论文第一作者为斯坦福大学医学生、Aiden实验室成员Suhas Rao。

建立连接

几十年来，科学家们一直猜测，当人细胞对一种刺激作出反应时，在基因组中相隔很远的DNA序列元件快速地找到彼此，在染色体上形成环状结构。通过在空间上重排这些DNA序列元件，细胞能够改变哪些基因是有活性的。

在2014年，这些研究人员就已证实绘制这些环状结构是可能的。但是他们首次绘制的这些图谱是静态的，而不能够观察这些环状结构发生的变化。仍然不清楚的是，在细胞核拥挤的空间中，DNA序列元件是否足够快地找到彼此，从而控制细胞反应。

Rao说，“在此之前，我们能够绘制基因组在一种特定的状态下如何折叠的图谱，但是静态图谱的问题在于如果没有发生任何变化，就很难弄清楚它是如何发挥作用的。我们当前的方法更像是拍摄电影；当基因组的折叠消失和重新出现时，我们能够观察它们。”

黏连蛋白控制几乎所有的DNA环状结构

为了追踪这种折叠过程，这些研究人员首先破坏黏连蛋白（cohesin），即一种位于几乎所有已知的DNA环状结构周围的环形蛋白复合物。在2015年，他们已提出黏连蛋白通过一种挤压（extrusion）过程在细胞核中产生DNA环状结构。

Aiden博士说，他们在2015年提出的这种模型的一种至关重要的预测是在黏连蛋白不存在时，所有的DNA环状结构应当会消失。在这项新的研究中，Aiden、Rao和同事们对这种预测进行了测试。

Rao说，“我们发现当我们破坏黏连蛋白时，成千上万个DNA环状结构消失了。随后，当我们导入黏连蛋白时，所有的这些DNA环状结构又出现了，通常在几分钟内就完成了。这正是这种挤压模型所预测的那样，而且它提示着黏连蛋白沿着DNA移动的速度在任何已知的人蛋白中是最快的。”

环状结构VS成群序列元件

但是并不是所有的事情都像这些研究人员预期的那样发生。在某些情况下，DNA环状结构发挥的作用与这些研究人员预期的完全相反。

Aiden说，“当我们观察到基因组上的成千上万个DNA环状结构变得更弱时，我们注意到一种有趣的模式。有一些奇怪的DNA环状结构变得更强。随后，当我们导入黏连蛋白时，大多数DNA环状结构重新出现，但是这些异常的DNA环状结构再次做相反的事情：它们消失了。”

通过仔细观察这些图谱如何随着时间的推移发生变化，这些研究人员意识到挤压并不是将相隔远处的DNA序列元件连接在一起的唯一机制。第二种被称作区室化（compartmentalization）的机制并不涉及黏连蛋白。

Rao解释道，“我们观察到的第二种机制与挤压完全不同。挤压倾向于一次将两个DNA序列元件连接在一起，而且仅当它们位于同一条染色体上时。第二种机制能够将大群的序列元件彼此间连接在一起，即便它们位于不同的染色体上，也是如此。它看起来似乎与挤压一样快速。”

论文共同作者、布罗德研究所主任Eric Lander说，“我们正开始理解DNA序列元件在细胞核中连接在一起的规则。鉴于当这些序列元件随着时间的推移发生移动时，我们能够对它们进行追踪，其内在机制正开始变得更加清晰了。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Suhas S.P. Rao, Su-Chen Huang, Brian Glenn St Hilaire et al. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell, 5 October 2017, 171(2):305–320, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026

2019年6月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究成功描述了转移性乳腺癌的基因组特征，相关研究结果或为阐明乳腺癌转移的分子机制及开发新型转移性乳腺癌疗法提供新的思路和研究基础。

图片来源：theconversation.com

转移是引发乳腺癌患者死亡的主要原因，很多研究都分析了乳腺癌早期阶段的基因组特性，然而有研究表明，癌症从早期过渡到晚期阶段会获得许多基因组改变，而且早期乳腺癌的基因组特征或许并不能代表癌症致死性发生的依据，因此本文研究中，研究人员通过研究分析了617份转移性乳腺癌样本中的体细胞改变图谱，研究者指出，当与来自癌症基因组图谱中的早期乳腺癌样本进行对比后，他们发现，9个驱动基因在表达激素受体但HER2水平并不高的转移性乳腺癌中会频繁发生突变，这些驱动基因包括TP53， ESR1， GATA3， KMT2C， NCOR1， AKT1， NF1， RIC8A和RB1。

此外，研究人员还在HR+/HER2-转移性乳腺癌中观察到了18个扩增子活动较为频繁，这些癌症中S2、S3、S10、S13和S17的突变特性发生了明显增加，在富含基因突变的HR+/HER2-的转移性乳腺癌中，TP53、RB1和NF1突变以及S10、S13和S17与患者预后不良直接相关。相比早期阴性乳腺癌而言，转移性阴性乳腺癌表现出了与DNA修复同源重组相关的基因出现体细胞双功能突变频率增加的状况（7% vs 2%）。

研究者表示，相比早期乳腺癌而言，转移性乳腺癌表现出了突变负担和克隆多样性的增加，因此转移性乳腺癌的基因组图谱往往富含临床相关的基因组改变，而且相比早期乳腺癌也更为复杂一些，鉴别出与较差预后相关的基因组改变或能帮助研究人员对乳腺癌患者进行筛选从而在临床中更加有针对性地进行治疗。

最后研究者总结道，在恶性乳腺癌中观察到的遗传复杂性表明，临床医生在患者治疗过程中应该尽可能早地引入治疗手段，这或有望改善患者的治疗预后。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Francois Bertucci, Charlotte K. Y. Ng, Anne Patsouris, et al,. Genomic characterization of metastatic breast cancers, Nature 569, 560–564 (2019) doi:10.1038/s41586-019-1056-z

4日，基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA批准其抗体偶联药物Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）扩大适应症，作为术后辅助疗法，治疗HER2阳性，在接受新辅助疗法治疗后，依旧有残余病灶的早期乳腺癌患者。这一疗法的获批，不但为早期乳腺癌患者提供了一款新的治疗选择，而且验证了针对早期高危乳腺癌患者开展临床试验的新模式。

乳腺癌是全球女性最为常见的癌症之一。根据美国癌症协会的统计，美国在 2019年约有27.1万名新发乳腺癌患者，有4.2万名患者会由于乳腺癌去世。在一系列不同的乳腺癌中，大约有15%-20%属于HER2阳性乳腺癌。这些患者的癌细胞表面，会表达有HER2蛋白。

对于这些患者，靶向HER2的疗法有望带来良好的治疗效果。Kadcyla便是诸多疗法之一。作为一种抗体偶联药物，它的一端是靶向HER2的抗体trastuzumab，也就是赫赛汀的主要活性成分。它的另一端则连有化疗药物DM1。按设想，这种药物能结合表达HER2的癌细胞，并对其进行杀伤。目前，Kadcyla是在美国唯一一款获批治疗HER2阳性的早期乳腺癌和转移性乳腺癌的抗体偶联药物。

在一项名为KATHERINE的3期临床试验中，Kadcyla的疗效得到了验证。具体来看，相较使用赫赛汀的患者群体，使用Kadcyla的患者群体，其乳腺癌复发或全因死亡风险出现了显着下降，幅度达50%（HR=0.50，95% CI： 0.39-0.64，p<0.0001）。在3年节点，接受Kadcyla治疗的患者，有88.3%没有出现乳腺癌复发，而这一数据在对照组中为77.0%。

值得一提的是，为了加速药物开发和审评过程，这款药物的临床试验设计和审评过程中利用了FDA提供的多种加速渠道。在临床试验的设计中，研究人员利用FDA推出的病理学完全缓解（Pathological Complete Response，pCR）的替代终点作为标准对接受过新辅助疗法的早期乳腺癌患者进行了筛选。根据FDA的指南，pCR的定义是，在完成新辅助疗法之后，在切除的乳房和周围取样的淋巴结中不存在残余的侵袭性（和原位）肿瘤。在KATHERINE临床试验中，只有接受新辅助疗法后未达到pCR的患者被纳入下一步临床试验，接受Kadcyla或赫赛汀的辅助治疗。

这一针对高危早期乳腺癌患者的临床试验设计不但可以更早完成患者注册，而且可能帮助更早得出试验结果。美国FDA肿瘤卓越中心主任，FDA药物评估和研究中心血液学和肿瘤学产品办公室代理主任Richard Pazdur博士曾在《新英格兰医学杂志》上发表评论，阐述了这种临床试验设计在加快乳腺癌新药的开发，造福高危早期患者方面的优越之处。

这款药物的获批渠道是FDA的实时肿瘤审评（Real-Time Oncology Review，RTOR）与评定协助试点项目（Assessment Aid pilot program），这让这款疗法在递交申请的短短12周后，就得到了批准。这也是基因泰克首个在RTOR试点项目下获批的药物。在新闻稿中，基因泰克指出，该试点项目正在探索一个更为高效的审评流程，确保安全有效的疗法能尽早来到患者身边。

随着这款药物获批，早期乳腺癌患者有望得到新的治疗选择，这也能给她们带来最好的治愈希望。“这一批准对于HER2阳性早期乳腺癌的治疗来说意义重大。通过与美国FDA密切合作，并参与RTOR试点项目，我们让Kadcyla在比预期短得多的时间下，来到了经过新辅助治疗后，依旧带有残留病灶的患者身边，”基因泰克的首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说道：“通过减少疾病复发风险的每一小步，我们距离让每一名早期乳腺癌患者得到最大治愈希望的目标又近了一些！”

我们期待这款药物能够为早期乳腺癌患者带来更好的预后！也希望帮助这一药物获批的临床试验与审评过程中的创新能够被更多药物开发人员应用，加快其它新药来到患者身边的速度。(生物谷Bioon.com）