基因新闻 第132页

日前，Fibrocell Science宣布与Castle Creek Pharmaceuticals达成一项合作协议，开发和推广Fibrocell的主打在研基因疗法FCX-007，用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）。RDEB是一种危及生命的罕见遗传疾病，又名“蝴蝶症”。Fibrocell是一家专注于转化自体细胞以治疗皮肤和结缔组织疾病的细胞和基因治疗公司。

RDEB是常染色体隐性遗传病。RDEB患者出生时或出生不久即发生水疱和大面积的皮肤缺损，有时几乎所有皮肤和粘膜表面都有水疱。目前还没有手段去普遍筛查导致RDEB的基因缺陷，只能在儿童发病后才知道他的父母携带致病基因。该病目前尚无FDA批准的疗法。

FCX-007是一种体外基因校正的自体细胞疗法。该疗法将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（成纤维细胞）中，再移植回患者以治疗RDEB。经过与FDA的协商，Fibrocell将启动一个开放标签，多中心，患者内对照3期临床研究，预计将招募15-20名患者。试验预计将于2019年第二季度开始，而此次达成的合作协议将推动这一试验尽快进行。

根据协议，Fibrocell将负责FCX-007的研发、监管、及生产活动。Castle Creek将获得FCX-007在美国的独家推广权益。Castle Creek在FCX-007的生物制剂许可申请递交之前负责最多可达2000万美元的开发费用，如果研发费用超过这一水平，Castle Creek将承担70％的超额部分，而Fibrocell将支付其余的部分。Fibrocell将获得750万美元的前期付款，并且根据研发、监管和推广里程碑获得后续付款。

Fibrocell总裁兼首席执行官John Maslowski先生说：“我们很骄傲能够与Castle Creek合作，该公司以致力于开发创新罕见皮肤病药物和关注RDEB群体而闻名。这一协议将帮助继续开发和推广FCX-007这一潜在变革性疗法。”(生物谷Bioon.com）

陆道培医学团队利用基因组测序和分析鉴定出急性早幼粒白血病中一种特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合，论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer。

论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer

陆道培医学团队利用基因组测序和分析鉴定出急性早幼粒白血病中一种特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合，论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer。

急性早幼粒细胞白血病 (APL) 曾经是极凶险，死亡率极高的一种白血病类型，但现在已经变成治愈率最高的白血病。这一进步主要得益于靶向药物全反式维甲酸 (ATRA) 和砷剂的发现和应用。APL患者具有特征性的 t(15;17)(q22;q12) 染色体易位和 PML-RARA 融合基因。PML-RARA 既是分子病因又是治疗靶点，已被做为 APL 的诊断依据。ATRA 通过靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 RARA（维甲酸受体α）部分诱导肿瘤细胞分化，砷剂通过靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 PML 部分促进肿瘤细胞凋亡。陆道培院士首先发现用精制雄黄（硫化砷）治疗 APL 有卓越疗效，并且进一步要求在陆道培医院对初诊的 PML-RARA 阳性的 APL 要做到“百不失一”，为 APL 的精准诊治做出了卓越贡献。

临床诊治过程中仍发现有少数病例虽形态学表现为典型的 APL，但对 ATRA 或砷剂治疗反应不佳。这部分患者多无 PML-RARA 融合基因，如果不能被准确诊断，极易被误诊并贻误治疗。而对这部分患者的关键分子病因的研究，也对改善其疗效具有重要意义。

近期，陆道培医院的基因组学分析团队运用综合的基因组测序和分析，在临床对砷剂和 ATRA 耐药的 APL 患者中鉴定出了一种新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因，并从分子机制上解释了患者的发病机制、形态学特征和治疗反应。该融合基因导致 NPM1 蛋白功能异常和细胞分化受损，同时 RARG（维甲酸受体γ）基因异常也导致造血细胞分化停滞在早幼粒阶段。所研究的患者因为特殊的形式导致丢失了 RARG 蛋白的部分保守结构域，导致对 ATRA 耐药。而 RARG 的伙伴基因是 NPM1 而非 PML，使患者因无砷剂结合位点而对砷剂耐药。

NPM1-RARA-NPM1融合基因的急性早幼粒细胞白血病细胞形态和基因序列解析

本研究由陆道培医院分子医学室和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科合作完成，陆道培医院分子医学团队承担了基因组分析和相关致病机制分析工作。这是国际上首次报道 NPM1 和 RARG 融合导致 APL 发生，并且是首次报道嵌合融合形式的融合基因。若不进行基因组分析，这种嵌合形式的融合很难被发现。该发现有助于对临床不典型的 APL 的进一步认识和研究。

陆道培医院分子医学室自2017年成立基因组学分析团队以来，已经培养和建立了成熟的基因组学分析队伍和分析流程，为血液病基因组研究奠定了人才和队伍基础，并且为部分患者提供了有益的临床诊疗建议。

论文第一作者陈雪博士

论文的第一作者是陆道培医院分子医学室的陈雪博士。陈雪是北京大学医学部内科学（血液病）专业博士，曾获北京大学学术创新奖和教育部博士研究生国家奖学金。现为北京医学检验学会血液和体液检验学分会委员、河北检验医学诊断学会血液疾病检验诊断专业委员会委员、美国血液学会 (ASH) 会员、美国人类遗传学会 (ASHG) 会员、中国遗传学会遗传咨询分会 (CBGC) 会员、《国际检验医学杂志》特邀审稿专家。

现主要负责血液病融合基因和基因表达分析项目的应用和持续改进，以及血液系统遗传病相关研究工作，也是分子医学室基因组分析团队的主要成员之一。已于 Nature Medicine、British Journal of Cancer、Clinical Genetics 等国内外学术期刊发表论文30余篇，在美国人类遗传学年会、日本血液学年会、韩国肿瘤学会年会和全国血液学年会做口头发言和壁报交流10余次，并多次获会议优秀论文奖励。

本文共同通讯作者是北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科刘红星主任和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科王巍主任。

本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们在寻找引发多种人类疾病风险基因上取得的成绩！分享给大家！

【1】Nat Genet：发现34个与卵巢癌风险增加相关的敏感基因

doi：10.1038/s41588-019-0395-x

加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症研究所、Cedars-Sinai癌症研究所和Dana-Farber癌症研究所的一组研究人员最近发现，有34个基因与卵巢癌早期发病风险增加有关。这一发现于近日发表在《Nature Genetics》杂志上，将有助于识别卵巢癌风险最高的女性，并为识别针对这些特定基因的新疗法铺平道路。

加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Bogdan Pasaniuc说：“如果你很早就发现了卵巢癌，那么存活率会非常高，接近90%。但这种情况并不经常发生。大多数病例发现于晚期，存活率急剧下降。这就是为什么我们想要了解它背后的基因，这样我们就能更好地预测谁患这种癌症的风险更高。”

【2】Nat Genet：鉴别出400多个与精神分裂症发生相关的风险基因

doi：10.1038/s41588-019-0364-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的一篇研究报告中，来自西奈山医院的研究人员应用一种新型的机器学习方法对超过10万多人进行研究，在大脑13个区域中鉴别出了413个与精神分裂症相关的基因，通过对组织中的基因表达情况进行检测分析不仅能帮助研究者鉴别出与精神分裂症相关的基因，还能发现出现异常表达的大脑区域。

尽管影响不到全球2%的人群，但精神分裂症依然是引发人群机体残疾的主要原因之一，虽然该病流行率较低，但其对公共卫生和社会经济会造成重大的影响，主要是患者的再入院及治疗费用等。更重要的是，尽管普遍认为多个基因会增加精神分裂症的风险，但研究者并不清楚这背后的具体分子机制。

【3】Nat Med：遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因

doi：10.1038/s41591-019-0373-y

根据 St. Jude儿童研究医院的研究者们在最近的《Nature Medicine》杂志上发表的文章，对青少年患者进行全面的临床基因组检测，包括全基因组测序，能够帮助研究人员识别驱动最常见的儿童黑色素瘤的单个基因突变。

进一步的研究发现，在这项研究中筛查出的spitzoid黑色素瘤的年轻人中有33％在同一基因MAP3K8中携带了新的突变，包括重排。在测试的近500名成人黑素瘤患者中，1.5％也发现了类似的突变。 （Spitzoid黑色素瘤发生在儿童和成人，但它是最常见的儿科黑色素瘤）

【4】Nat Genet：绘制食管癌风险基因图谱有望帮助寻找新型药物靶点

doi：10.1038/s41588-018-0331-5

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自剑桥大学的科学家们通过研究成功对食管癌患者进行分类，这或许能帮助研究者开发出除标准化疗、放疗及手术之外新型食管癌个体化疗法。

文章中，研究人员利用全基因组测序和全外显子组测序技术对食管腺癌患者机体的突变进行图谱绘制；食管腺癌是食管癌的主要类型；研究人员在99%的患者中都发现了食管腺癌的驱动突变，而且超过50%的患者都对临床试验中的乳腺癌药物（CDK4/6抑制剂）比较敏感，这就意味着研究人员有望在1-2年内进行食管癌患者的II/III期临床试验。

【5】Nat Commun：科学家成功利用大数据分析来鉴别新型的癌症风险基因

doi：10.1038/s41467-018-04900-7

诱发癌症有很多遗传原因，比如有些突变会遗传自父母，而其它则是后天获得性的突变，比如因外界因素或DNA复制的错误导致等，大规模的基因组测序在识别因体细胞突变所诱发的癌症上取得了一系列研究成果，但这种技术却无法有效识别因遗传性突变所诱发的癌症，而且识别这些遗传突变的主要来源仍然是基于家族性的研究。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自巴塞罗那基因组研究中心的科学家们通过研究开发了一种新型的统计学方法，其能够从肿瘤测序数据中鉴别出癌症易感性基因；该方法使用了一种古老的想法，即癌基因通常需要“两次击打”（two hits）才能够致癌，研究者表示，这种方法能帮助他们从当前癌症基因组数据库中系统性地鉴别出相关的基因。

【6】Nat Med：科学家鉴别出新型痴呆症风险基因

doi：10.1038/s41591-018-0223-3

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究鉴别出了参与痴呆症患者神经变性发病的遗传过程，相关研究结果或能帮助研究人员开发新型疗法减缓或抑制疾病的进展。

文章中，研究者发现了参与突变的两大类基因，这些基因突变会导致tau蛋白的过量表达，而这是痴呆症患者机体中神经元进行性缺失的标志，尽管本文研究是对痴呆症小鼠模型进行的，但研究人员还进行了额外的试验表明，相同的遗传过程在人类大脑中也会发生。研究人员对一个大型的实验性药物遗传效应数据库进行了搜索，从而确定哪些药物能够改变神经元的缺失或神经变性的发生；在人类细胞培养液中，研究者发现，利用这些分子就能够干预机体的神经变性过程。

【7】Nat Genet：迄今为止最大规模的遗传分析鉴别出535个高血压风险基因

doi：10.1038/s41588-018-0205-x

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自兰卡斯特大学的科学家们通过研究对100多万人进行了迄今为止最大规模的遗传分析，鉴别出了535个与高血压发生相关的新型基因。

研究者表示，所有相关变异的综合效应常常会展示出一种较大的合并风险，这就迫使研究人员需要进一步调查研究提出一种潜在的精确医疗策略来预防高风险患者心血管疾病的发生。高血压是引发心血管疾病的一种高度遗传性和可修饰的风险因素，截止到目前为止，科学家们所鉴别出的所有遗传突变仅能够解释不同血压的两个人之间3%-4%的差异。

【8】Mol Psych：科学家鉴别出能促进个体患阿尔兹海默病的新型风险基因

doi：10.1016/j.jalz.2017.11.006

近日，一项刊登在国际杂志Molecular Psychiatry上的研究报告中，来自波士顿大学医学院等机构的科学家通过研究发现了一些新基因，其或能帮助理解促使人群患上阿尔兹海默病的遗传风险因素。

近年来，阿尔兹海默病的发病率逐年增加，而且其是引发痴呆症的最常见原因，同时也是导致65岁及以上成年人死亡的第五大原因；阿尔兹海默病的主要特征为患者大脑中会形成衰老斑块（β淀粉样蛋白的胞外堆积）和神经原纤维的缠结（高度磷酸化tau蛋白的聚集），其会导致个体大脑出现神经变性症状以及记忆减退，最终死亡。尽管如今阿尔兹海默病的流行率不断增加，而且其给社会带来的负担也越来越重，但目前研究人员仍然并不清楚促进人们患上阿尔兹海默病的遗传和环境因素。

【9】Genome Biol：从移植心脏中寻找导致心脏疾病的风险基因

doi：10.1186/s13059-017-1286-z

最近一支国际研究团队发现了大量与扩张型心肌病和其他心脏疾病有关的风险因子，这是到目前为止最大的转录组学研究。相关研究结果发表在国际学术期刊Genome Biology上。许多基因的变异都会让人容易患上心血管疾病，但是我们对这些基因的了解仍然存在空缺。有时不仅是基因本身，它们表达的产物也会影响疾病风险，比如在一些情况下RNA就会发生改变，RNA的表达量以及发生的修饰都会影响疾病的进展。

在这项研究中，多个国家的研究人员共同合作对健康人和病人的心脏组织进行了转录组分析。他们在心脏移植过程中对97名患有扩张型心肌病的病人和108名健康捐赠者的心脏进行了活检取样，并通过转录组分析发现了228个差异基因。某些RNA分子或RNA修饰存在可变频率，研究人员证实他们在扩张型心肌病的风险基因中发现了这些调控差异，但是他们还发现了60个在心脏中活跃表达的新基因到目前为止还未发现与扩张型心肌病存在关联。

【10】Nat Genet：突破！科学家首次鉴别出诱发失眠症的7个风险基因

doi：10.1038/ng.3888

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自阿姆斯特丹大学等机构的研究人员通过研究首次发现了和失眠症相关的7个风险基因，相关研究或为研究人员阐明诱发人类失眠的生物学机制提供思路；此外，研究者还表示，失眠症或许并不像人们常说的那样是一种纯粹的心理疾病。

失眠症或许是日常生活中我们所面对最多的健康抱怨了，甚至在治疗后，睡眠不足也一直困扰着人们的健康，本文研究中研究者发现了和失眠症相关的风险基因，这对于揭示诱发失眠症的原因非常重要。研究者Van Someren认为，这项研究是从神经元之间“交流沟通”的水平上对失眠症进行理解，我们希望后期能够开发出治疗失眠症的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

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2019年5月24日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –来自Hubrecht研究所和Radboud大学的研究人员开发了一种人体模型，他们使用类器官或小器官来研究肝癌中突变的特定基因的功能。使用这种方法，他们发现BAP1（一种通常在肝癌中发生突变的基因）的突变会改变细胞的行为，这可能使它们更容易被侵入。他们的研究结果发表在5月23日的《Cell Stem Cell》杂志上。

有机体是可以在实验室中生长的微型器官，来自各种器官的非常小的组织。它们已经在癌症研究中使用了几年，主要是通过比较源自健康器官的类器官与源自肿瘤的器官。然而，该方法不适合于研究已知在癌症中突变的特定基因的功能和作用。为了更多地了解肿瘤形成，需要一种新的模型。

研究人员开发了一种新模型，其中使用CRISPR / Cas9对来自健康人肝脏的类器官进行遗传修饰，以研究肿瘤形成中遗传改变的功能。 “研究这种突变在肿瘤形成中的作用在肝癌中尤为重要，”研究人员Benedetta Artegiani说，“因为它是一种非常异质的癌症：不同基因中的各种突变都存在于不同的基因中。”到目前为止，许多这些基因在肿瘤发展中的功能仍然未知。因此，新开发的模型是解决肝癌形成中特定基因功能的有价值工具。

（图片来源：Www.pixabay.com）

利用该模型揭示了BAP1的功能，BAP1是一种在大约15-20％的肝癌患者中发生突变的基因，其中迄今为止肝脏肿瘤发展中的特定作用尚不清楚。研究人员发现，与健康的类器官相比，BAP1突变的类器官具有非常不同的特征：它们变成了固体块，它们生长得更快，更容易运动并与其他类器官融合。这些观察结果类似于更具侵袭性的恶性肿瘤的特征。此外，通过向类器官添加正常BAP1，可以逆转器官形态和行为的这些变化。此外，研究人员还研究了在肝癌中经常发生突变的四种基因突变的类器官，以及添加了BAP1突变的类器官。他们发现，虽然四种常见肝癌基因突变的类器官在移植到小鼠时只形成良性腺瘤，但BAP1也发生突变的类器官形成了恶性肿瘤 – 即所谓的胆管癌。

通过结合不同的方法 – 显微镜，延时成像和“多组学”（基于RNA，DNA和蛋白质）技术，研究人员深入研究了BAP1突变可以影响肿瘤发展的机制。他们发现突变BAP1会改变哪些基因在类器官中有活性，并且这些基因活性的变化可以逆转。 “这些变化可能取决于BAP1突变的细胞类型，”Artegiani说，“这可以解释为什么先前描述的BAP1功能在不同类型的细胞之间存在差异。这强调了在相关模型中研究基因功能的重要性，来自器官和感兴趣的有机体。“

研究人员表明，BAP1的突变对于从良性肝肿瘤转变为恶性肝肿瘤非常重要。此外，他们表明他们的模型可以用于通过突变单个基因来模拟肝脏肿瘤。由于该模型使用CRISPR / Cas9操纵健康的人类器官相对简单，因此它可用于研究肝癌中许多具有未知功能的基因的功能，无论是单独的还是一起的，以研究不同突变的组合效应。这将为肝肿瘤的发展提供更多的见解。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Function of liver cancer genes in mini-organs

原始出处：Benedetta Artegiani, Lisa van Voorthuijsen, Rik G.H. Lindeboom, Daniëlle Seinstra, Inha Heo, Pablo Tapia, Carmen López-Iglesias, Daniel Postrach, Talya Dayton, Rurika Oka, Huili Hu, Ruben van Boxtel, Johan H. van Es, Johan Offerhaus, Peter J. Peters, Jacco van Rheenen, Michiel Vermeulen, Hans Clevers. Probing the Tumor Suppressor Function of BAP1 in CRISPR-Engineered Human Liver Organoids. Cell Stem Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.stem.2019.04.017

2019年6月7日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –细胞分裂并不是完美的过程。随着年龄的增长，正常细胞的基因在分裂过程中往往会发生突变。大多数这些突变细胞及其后代对我们的健康没有影响，但是一小部分确实会导致癌症生长或促成其他疾病的发生。最近，来自Broad Institute的科学家领导的研究小组现已创建了一种强大的新方法，通过分析正常组织的RNA测序数据，检测许多不同类型正常细胞的突变。

“这是第一项分析许多人体组织中正常细胞基因突变情况的研究，”科学论文的主要作者Keren Yizhak表示。

“从RNA中鉴定突变并不容易，因为RNA数据中存在大量”噪音“，我们所有的工具都已开发并调整用于调用DNA中的突变，Keren开发了一种基于我们的DNA分析工具的管道，但它分析了RNA序列，称为RNA-Mutect，并添加了将误报数量降低到极低水平的步骤。”

通过分析来自GTEx数据库中488人的29种健康组织的RNA序列，“我们发现95％的个体至少有一个组织中有突变，这意味着每个人都存在这些突变细胞。”

该团队认识到他们发现的突变中的几种模式与早期研究一致。例如，研究人员发现，肺部，食道和阳光照射的皮肤比其他组织具有更多的突变。更高的突变率不仅出现在老年人的细胞中，也出现在迅速增殖的细胞类型中。

此外，RNA数据显示正常组织含有已知癌基因突变的细胞。 “我们预计这些克隆大多数都不会导致癌症的发生。它们会增长，但可能会在某些时候停止，”作者说。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Researchers spot mutations that crop up in normal cells as we age

背靠达里加山，面对甘加草原，在江拉沟河谷上方约50米处，记者来到了夏河丹尼索瓦人（以下简称夏河人）化石的出土地——白石崖溶洞。这里海拔3200米，是备受关注的神秘古人类丹尼索瓦人的原住地之一。

6月14至16日，夏河人研究成果推介会在甘肃省夏河县召开，发布了中科院陈发虎院士团队关于夏河人研究的最新进展。夏河人旧石器时代青藏高原原住地的发现补上了现代藏族人群携带的高原适应基因——EPAS1基因来源研究的最后一块拼图。研究推测，EPAS1基因很可能最早产生于在青藏高原生活的包括夏河人在内的古人类，后又传给现在的藏族人群。对夏河丹尼索瓦人的进一步研究，可能会改写人类演化迁徙的版图。

EPAS1基因可能源自夏河人

2010年，《科学》杂志发表了关于青藏高原世居藏族人群高原适应的关键基因EPAS1。该成果的并列第一作者，深圳华大基因研究院金鑫教授介绍，高原环境对人体关键的影响因素是低压性低氧，大气压力随海拔增高而降低，氧分压也随之下降。当生活在低海拔地区的人来到高原环境时，由于氧分压的降低，会使人产生缺氧，因而引起“高原反应”。EPAS1基因是低氧诱导调节通路中的重要基因，在人体面对低氧环境的调节通路中起到核心作用。藏族人群特有的“EPAS1”基因阻止了血红蛋白浓度的过度升高，降低了各种高原性疾病发生的可能性。 “我们找到了EPAS1基因，却不知道它来自于哪里。” 金鑫对记者说。

2014年，《自然》杂志发表了藏族人的EPAS1基因可能来源于丹尼索瓦人的研究成果。“虽然我们在丹尼索瓦人化石中找到了EPAS1基因，但丹尼索瓦人发现于海拔仅有700米的西伯利亚的丹尼索瓦洞。在700米海拔的地方生活，并不需要适应高原缺氧环境的EPAS1基因。”该论文的作者之一金鑫说。

直到科学家发现夏河人，并确定它出土于海拔3200米的夏河白石崖岩洞，补上了EPAS1基因来源研究的最后一块拼图。研究推测，EPAS1基因很可能最早产生于长时间生活在高海拔地区的夏河人，后又传给现在的藏族人群。

青藏高原最老的考古遗址

兰州大学副教授张东菊介绍，白石崖溶洞位于甘加盆地北侧的白石崖山脚处，洞口高约5米宽8米。洞口处有相对较平坦的通道。在洞穴入口约30-50米处，记者看到了此前进行发掘的两个探方，共四平方米，分为十个地层，共采集了1400多件石制品，500多件动物骨骼。

采集的石制品以石片、石核、工具、断块为主。动物骨骼以较破碎的四肢骨为主，鉴定出的动物种属有犀牛、野牛、野马/ 驴、鬣狗和野羊/羚羊，与更新世晚期广布欧亚大陆北方草原环境的“猛犸象—披毛犀动物群”高度相似。可以鉴定的犀牛和鬣狗骨骼上均有较多敲击和切割痕迹，确定为人为活动结果，进一步证明人类活动是洞穴内动物骨骼堆积的主要因素。丰富的动物遗存为理解青藏高原旧石器人群的生业模式（古人类生产，获取食物的模式）和对高原环境的适应提供重要信息。

张东菊说，初步检测结果显示，该遗址上部文化层（人类活动造成的文化堆积）至少形成于距今四万年前，应该为青藏高原目前已知最老的考古遗址。

夏河人可能改写人类演化迁徙版图

中国科学院古脊椎动物与古人类研究所高星研究员说，根据对夏河人下颌骨的综合分析，它不属于任何一支已知古人群或现代人群。高星推测，夏河可能是更早的丹尼索瓦人发源地，而阿尔泰山地区的丹尼索瓦人可能是其后代。对夏河丹尼索瓦人的进一步研究，可能会改写人类演化迁徙的版图。

中国科学院青藏高原研究所所长陈发虎院士表示，青藏高原史前人类活动的环境效应具有借鉴意义。不同学者对史前人类向青藏高原扩张的历史有不同的认识。青藏高原人类活动历史是世界范围备受关注的重大科学问题，争议和突破机遇共存。(生物谷Bioon.com）

近年来三手烟的危害已经逐渐为更多人所了解，但还没有得到足够广泛的研究。加州大学河滨分校（University of California， Riverside）科学家领导的一项研究为此增添了重要的新证据，这项随机试验首次显示了三手烟对人类基因表达的直接影响，近日在线发表于JAMA Network Open。

烟民吸烟后，烟雾中的有害物质会残留在衣服、头发、家具、汽车表面，这些残留的有害物质还会继续四处传播，重新进入空气，并被非吸烟者吸入。这便是通常所说“三手烟”。

这项小型试验纳入了26名健康个体，他们不吸烟，而且在日常生活中也没有接触过二手烟雾。他们被随机交叉分组，只有头部先后暴露在含三手烟的空气或经调节过滤的洁净空气中，每次在试验空气中暴露3小时，不同暴露措施的间隔至少21天。其中13名受试者在每次试验空气暴露前后都被收集了鼻上皮细胞样品，经过检测，最终4名健康女性的细胞RNA浓度较高，用于后续基因表达的分析。

数据显示，当暴露于洁净空气时，仅有2个基因的表达出现了改变。而当他们暴露于三手烟时，与细胞应激和存活途径相关的389个基因都出现了不同的表达，382个为过表达，7个为表达不足。许多受影响的基因与线粒体活性、氧化应激、DNA修复、细胞存活和细胞死亡抑制等细胞活动的增加有关。其中，线粒体作为细胞的“能量工厂”，所观察到的这种影响在无干预的情况下可能会导致细胞死亡。

这意味着，对健康非吸烟者而言，急性暴露于三手烟会对鼻上皮细胞造成压力，引发细胞的“生存斗争”，从而对这些细胞功能带来损坏。研究人员指出，由于鼻上皮细胞与支气管上皮细胞的基因表达相似，这些发现与呼吸道更深处的细胞也有关。

第一作者Giovanna Pozuelos解释道：“3小时的三手烟吸入就显着改变了鼻上皮细胞的基因表达。与氧化应激相关的通路改变可能会损害DNA，而其潜在的长期影响就包括了癌症。当然，3小时的急性暴露不太可能直接导致疾病，但如果人们长期生活在有三手烟的环境中，可能会对健康造成影响。”

研究负责人，加州大学河滨分校分子、细胞和系统生物学教授Prue Talbot博士表示，“此前有细胞和动物研究关注三手烟的健康影响，但这是第一项显示三手烟对人类基因表达有直接影响的研究。”

这项研究重点关注了三手烟进入人体途径之一的鼻腔通道，另一种常见的暴露途径是皮肤，根据研究团队介绍，未来也将进一步探索。目前，研究团队已经开始研究长期三手烟暴露，以及生活在三手烟家庭对人们的健康影响。

根据美国癌症协会去年发布的报告，一直以来，烟草都是全球癌症、心血管疾病和非传染性疾病的主要原因。烟草和烟草烟雾含有超过8000种化合物，其中有70多种化学物质已被国际癌症研究机构确定为人类和/或动物的致癌物质。吸烟可引发包括肺癌、口腔癌、鼻咽癌、食管癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症。

戒烟控烟对于公共卫生的意义不言而喻。除了主动吸烟，二手烟和三手烟的危害同样不容小觑。正如Talbot教授提醒，“很多人没有意识到三手烟的影响。比如一些吸烟者认为，在室外吸烟不会对家人带来危害。希望我们的研究能够让人们明白，三手烟确实存在而且可能有害健康。”(生物谷Bioon.com）

2019年7月11日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志BMC Medical Genetics上的研究报告中，来自Harry Perkins医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一类新基因或在肉瘤发生过程中扮演着重要角色，肉瘤是一种罕见的骨骼、肌肉和结缔组织癌症等。文章中，研究者鉴别出了一类新型的肉瘤家族风险基因，其会通过父母进行遗传，并增加个体患潜在致死性疾病的风险。

图片来源：CC0 Public Domain

大部分的癌症都是因细胞中的遗传错误所引起，而这些遗传错误通常会因生活方式或环境因素所诱发，但在某些患者中，致癌的基因常常会遗传给下一代；这些家族性的基因通常被认为是癌症易感基因，其与大约10%的家族性癌症风险直接相关，而且如今研究者已经鉴别出了100多个这类基因，其与一小部分比例家族性癌症风险相关。

这项研究中，研究者利用“国际肉瘤亲缘关系”研究计划（ISKS，肉瘤及其它癌症的家族性队列研究）中的样本和数据进行分析，来寻找家族性的基因目录，同时他们还希望能够鉴别出与个体癌症风险增加相关的特殊基因。研究者Ingley教授说道，如果我们能够鉴别出多个家族性癌症风险基因，我们还需要知道到底哪些基因参与到了癌症的发生之中，而且相关研究结果也能帮助我们鉴别出靶向治疗癌症的新手段。

研究人员发现了两个此前与肉瘤并无关联的新型基因，其中一个名为ABCB5，其与诸如黑色素瘤和白血病等其它癌症发病也存在一定关联；另外一个基因则为C16orf96，其以16号染色体上的基因数量（96）来命名，该基因目前功能未知。研究者想通过深入研究尝试寻找这些新型基因的功能以及其如何影响个体肉瘤发病的风险。

除此之外，下一步研究者还计划这两个新型的肉瘤风险基因在其它家族性肉瘤和其它癌症中到底有多广泛，同时他们还想明确这两个新型基因在肉瘤中的具体功能；研究者想知道这些基因是否后期能作为开发新型肉瘤疗法的潜在靶点；尽管目前研究人员知晓所鉴别出的基因的DNA序列，但研究者们仍然并不清楚很多关键基因的生物学作用以及其如何影响疾病的发病风险，但就基因的功能而言，后期科学家们还需要进行更为深入的研究。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rachel M. Jones, Phillip E. Melton, Mark Pinese, et al. Identification of novel sarcoma risk genes using a two-stage genome wide DNA sequencing strategy in cancer cluster families and population case and control cohorts, BMC Medical Genetics (2019). DOI:10.1186/s12881-019-0808-9

2019年8月17日讯/生物谷BIOON/—在一项新的临床研究中，一种可诱导的肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物，从而导致免疫激活物—白细胞介素12（IL-12）—的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。这些结果还提示着这种治疗可能延长患者的生存期。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial”。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经外科医生Frederick Lang（未参与这项新的研究）说，“所有近期的证据都提示着如果你能真正让免疫系统攻击肿瘤，那么你就有增加治愈肿瘤的潜力，而且这项[研究]正朝着这个方向发展。我认为这是令人兴奋的。”

胶质母细胞瘤是一种侵袭性和致命性的脑癌形式，在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。领导这项研究的哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca说，即使采用标准治疗（手术切除全部或部分肿瘤，然后进行6周化放疗），“平均7个月内. . .肿瘤复发了”。

许多因素使得胶质母细胞瘤成为一种令人生畏的疾病。首先，血脑屏障阻止许多化疗药物到达肿瘤。这种癌症本身是高度异质的，因此即使药物对某些细胞有效，其他细胞可能生长并取代它们。此外，Chiocca说，众所周知，胶质母细胞瘤是“免疫学冷性的”，这意味着它们会产生免疫抑制环境来限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。Lang说，“将这种冷肿瘤变成热肿瘤是新型治疗方法的策略之一”。

为了在胶质母细胞瘤患者中做到这一点，这些研究人员给这些患者提供了IL-12蛋白，Chiocca将这种蛋白描述为一种“强大的免疫系统主调节剂”。但是，全身性IL-12治疗会产生毒性，引起流感样症状，或者在更严重的情形下，引起称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）的炎症反应，如果不加以纠正的话，这种炎症反应可导致器官衰竭。

为了最大限度地提高IL-12的局部水平，同时阻止危险的较高的全身性水平，Chiocca团队使用了一种编码IL-12基因的腺病毒载体并将它直接注射到肿瘤部位。为了控制IL-12剂量，这个基因的转录仅在对药物veledimex作出反应时才被激活。Chiocca解释道，“如果患者停止服用这种药物，这个基因会再次被关闭。”这种药物和病毒载体的所有权归属于Ziopharm肿瘤学公司（Ziopharm Oncology Inc.）。该公司与美国国家卫生研究院一起为这项临床试验赞助了资金。

药物veledimex可穿过血脑屏障，促进病毒载体中的IL-12表达，并且在携带胶质母细胞瘤的小鼠中缩小肿瘤。因此，Chiocca及其同事们在31名接受二次手术以切除再生的肿瘤组织的患者中测试了这种方法。

在手术期间，将这种病毒载体注射到已被切除的肿瘤周围的组织中。接着，这些患者服用不同的日剂量的veledimex（10、20、30和40毫克）长达两周。在服用veledimex之前、期间和之后，测量IL-12和γ干扰素—一种响应于IL-12而产生的细胞因子—的水平，结果显示它们的水平随着治疗的开展而上升并且在治疗停止后下降，而且它们的水平主要与药物剂量相关。在从需要进一步手术的5名患者体内切除的肿瘤组织中，这些研究人员发现与先前移除的肿瘤组织相比，更多的免疫细胞浸润到肿瘤区域中。Lang说，IL-12、干扰素和免疫细胞浸润数据都表明这种方法确实可以激活这个基因并提高免疫力。

大约一半的患者在治疗后出现细胞因子释放综合征，因此停止了治疗。根据这种并发症出现的频率和严重程度，在结合这些患者的服用药物依从性和生存数据，这些研究人员确定了veledimex的最佳剂量为20 mg。这组患者术后平均存活期为12.7个月，其中26.7％的人和13.3％的人分别存活了18个月和24个月。

美国加州大学旧金山分校神经外科医生Mitchel Berger（未参与这项新的研究）表示，“我们对I期临床试验的生存数据并不感到兴奋。”他补充道，不过“当你考虑到复发性胶质母细胞瘤是一种致命性的疾病且通常仅1％或2％的患者存活两年的这一事实时，让中位总生存期到达12个月并且超过10%一点点的患者有24个月的生存期是相当不错的。这非常令人鼓舞。”

Lang说，“这为推进更大的临床试验奠定了坚实的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.E. Antonio Chiocca et al.

Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw5680.

2.Immune-Activating Gene Therapy for Gliobastoma
https://www.the-scientist.com/news-opinion/immune-activating-gene-therapy-for-gliobastoma-66273

3.First clinical trial of drug-inducible gene therapy yields encouraging preliminary results
https://medicalxpress.com/news/2019-08-clinical-trial-drug-inducible-gene-therapy.html

2019年9月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对基因或会影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险。迄今为止，大多数与阿尔兹海默病发生相关的基因都影响着传递信息的神经元细胞的功能，其能促使大脑不同区域彼此之间互相沟通交流，但这种新鉴别出的基因能够影响一类完全不同的细胞群体，即大脑中的免疫细胞，相关研究结果或为研究者提供了一种新型靶点，并能帮助开发减缓阿尔兹海默病开端的新型策略。

图片来源：Fabia Filipello and Dennis Oakley

MS4A4A和TREM2基因能在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中发挥作用，其能通过改变TREM2的水平来影响阿尔兹海默病的风险，TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。研究者Carlos Cruchaga教授说道，本文研究结果或能帮助开发新型治疗策略，如果我们能够提高脑脊髓液中TREM2蛋白的水平，我们或许就能够保护个体抵御阿尔兹海默病或减缓疾病的进展。

这项研究中，研究者测定了813名个体脑脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，其中大部分参与者年龄在55-90岁之间，这些参与者中172人患上了阿尔兹海默病，169人认知正常，另外183人患有早期轻度认知损伤；研究者分析了参与者的DNA，并进行基因组关联性研究来寻找能够影响脑脊髓液中TREM2水平的特殊基因组区域。尽管TREM2突变仅存在于一小部分阿尔兹海默病患者中，该基因此前发现与该病发生直接相关，这项研究中，研究人员排除了携带风险突变的人群，MS4A4A基因的常见突变也与阿尔兹海默病发生相关，研究者将其纳入本文研究中。

研究者Celeste Karch说道，TREM2的风险突变通常存在于阿尔兹海默病或轻度认知损伤的个体中（相比认知正常的人群），本文研究的参与者中大约30%的个体都携带有MS4A4A基因的突变，该基因会影响个体患阿尔兹海默病的风险，有些突变能够保护人群免于阿尔兹海默病的影响，而另一些基因则会增加个体患病的风险。研究者指出，与人群患阿尔兹海默病风险增加相关的MS4A4A基因簇的突变或许与较低水平的可溶性TREM2蛋白直接相关，而与脑脊髓液中较高TREM2水平相关的其它突变似乎能够保护机体抵御阿尔兹海默病。

研究者发现，脑脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保护效应，低水平的TREM2蛋白则会增加个体患阿尔兹海默病的风险；而其它蛋白不管水平高低均与MS4A4A基因的突变直接相关。在过去几年里，研究人员一直在研究TREM2，同时也深入分析了大脑免疫细胞在阿尔兹海默病中的角色，本文研究结果或能为研究人员开发新型策略提供思路，研究人员不仅会关注神经元，还会关注小胶质细胞如何参与帮助清理大脑中的损伤蛋白，比如与阿尔兹海默病发生相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白等。

研究者Laura Piccio说道，这些基因突变体或许在中枢神经系统疾病发生过程中扮演着关键角色，通过将实验室研究结果与大规模的遗传和脑脊髓液分析相结合，研究人员就能够提供强大的证据来证实TREM2与MS4A基因簇蛋白之间的生物性关联，这些都与阿尔兹海默病发生直接相关，目前研究人员希望能够在小胶质细胞中阐明一种特殊的分子通路，其不仅对于阿尔兹海默病至关重要，而且对于中枢神经系统中其它神经变性疾病和炎性疾病也非常重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, et al,. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk, Science Translational Medicine  14 Aug 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau2291