基因新闻 第132页

2018年2月3日/生物谷BIOON/—我们身体中的所有细胞都含有相同的遗传信息，都来源于单个受精卵。当这个初始的细胞在胎儿发育期间增殖时，它的子细胞变得越来越特化。这个被称作细胞分化的过程产生各种细胞类型，如神经细胞、肌肉细胞或血细胞，它们具有不同的形态和功能，并组成组织和器官。这种相同的基因蓝图如何能够导致这种多样性？答案就在于基因在发育
过程中的开启或关闭方式。

来自美国劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员一直在研究在基因水平上起作用从而产生不同细胞类型的分子。其中的一些分子是一种被称作多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex
2, PRC2）的蛋白复合物，其中PRC2参与“沉默”基因，这种沉默使得它们不被解码遗传信息的细胞机器“读取”，从而有效地让遗传信息保持在“关闭”状态。

在两项新的研究中，由劳伦斯伯克利国家实验室分子生物物理学与整合生物成像（MBIB）部们的资深科学家Eva Nogales领导的一个研究团队深入了解了PRC2的结构以及它受到调控影响基因沉
默的方式。相关研究结果于2018年1月18日在线发表在Science期刊上和于2018年1月29日在线发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上，论文标题分别为“Structures of human
PRC2 with its cofactors AEBP2 and JARID2”和“Cryo-EM structures of PRC2 simultaneously engaged with two functionally distinct nucleosomes”。

这两篇论文为理解PRC2功能提供一种结构框架，而且就后面的那篇论文而言，这些结构是首次说明了这种类型的分子如何与它的底物结合。对人PRC2及其在细胞中的天然搭档的结构描述为理
解PRC2复合物调节基因表达的机制提供了重要的见解。这些信息可能为开发癌症疗法提供了新的可能性。

PRC2是一种对正常发育至关重要的基因调节因子。基因组DNA被包装成核小体，而核小体是由DNA缠绕在组蛋白上形成的。组蛋白具有长的多肽尾巴，这些尾巴能够通过添加和除去较小的化学
基团来加以修饰。这些修饰影响核小体彼此之间以及与细胞核中的其他蛋白复合物之间的相互作用。PRC2在细胞中的功能就是让一种组蛋白（即组蛋白H3）发生特定的化学变化，这会关闭或
者说沉默已被PRC2修饰的基因组区域中的基因。

Nogales说，“毫不奇怪，精细的机制已进化出，从而确保PRC2在正确的时间里对正确的区域进行修饰，从而沉默这些区域中的基因。”这种调节故障不仅损害了发育过程，而且也会导致细胞
分化逆转和不受控制的细胞生长—这两者都是癌症的特征。Nogales继续说道，“因此，对PRC2的功能如何在空间和时间上加以调节对理解细胞发育是至关重要的。”

Nogales和她的团队利用结构生物学技术阐明生物分子，特别是蛋白和核酸（DNA，RNA），如何组装和结合，从而形成功能性的生物组装体。对它们的三维形状获得的详细见解将不仅有助于理
解它们如何发挥功能，而且还有助于理解这种功能如何在细胞中受到调节。这两项研究依赖于对生物分子进行成像的冷冻电镜技术，这种技术能够在非常小的规模上和多种构象下观察大的生
物分子。Nogales实验室博士后研究员Vignesh Kasinath和Simon Poepsel如今解析出PRC2的结构，这就为理解这种复合物如何受到调节来修饰组蛋白提供一种框架。

Kasinath、Poepsel、Nogales和他们的同事们在Science期刊上发表的第一项研究在原子水平下详细地可视化观察完整的PRC2的结构。Kasinath说，“为了获得组成功能性PRC2的所有部分或者
说亚基的这种高分辨率结构和可视化观察额外的被称作辅因子的蛋白亚基如何有助调节它的活性，我们开展了3年的研究工作。非常明显的是，当两种辅因子（即AEBP2和JARID2）结合到
PRC2上时，它们模拟组蛋白H3的多肽尾巴，这提示着辅因子和组蛋白尾巴一起携手调控PRC2功能。这项结构研究表明人们有很大的希望开发出抵抗癌症中的PRC2功能障碍的新药
物。”

第一项研究得到发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上的第二项研究的补充。第二项研究提供了PRC2结合到组蛋白H3上时的结构图片，其中PRC2对组蛋白H3进行修饰作为一种
基因沉默信号。这些结构很好地说明了这种复杂的复合物的作用机制。Poepsel说，“PRC2能够同时接触两个核小体。我们的冷冻电镜图像有助我们理解这种复合物如何能够识别在一个核小体
中存在的组蛋白修饰，并且将这个相同的化学物标签放在一个相邻的核小体上。这一系列活性使得PRC2能够让这种修饰在相邻的基因位点上进行扩展，从而让它沉默。Nogales补充道，“可视
化观察这些相互作用是非常困难的。我们已在基因调控因子如何能够结合和识别核小体方面迈出了重要的一步。”

PRC2对所有多细胞有机体中的基因调控和表达是必不可少的。来自这两项研究的结果为癌症治疗开辟了巨大的可能性，同时也扩大了我们在分子水平上对基因调控的了解。Nogales说，“鉴于
PRC2在癌症中存在调节异常，因此它成为开发潜在药物的一个好的靶标。由这些研究得出的关于PRC2的基本了解将在植物和动物生物学中产生广泛的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vignesh Kasinath, Marco Faini, Simon Poepse et al. Structures of human PRC2 with its cofactors AEBP2 and JARID2. Science, Published online: 18 Jan 2018,
doi:10.1126/science.aar5700

Simon Poepsel, Vignesh Kasinath & Eva Nogales. Cryo-EM structures of PRC2 simultaneously engaged with two functionally distinct nucleosomes. Nature Structural &
Molecular Biology, Published online: 29 January 2018, doi:10.1038/s41594-018-0023-y

Scientists image molecules vital for gene regulation

2018年2月27日讯 /基因宝jiyinbao.com/——癌症研究中存在一个趋势，就是把导致癌症发展的基因和导致癌症转移的基因分开，并分开研究这两个过程，因为这两个过程需要的细胞功能差异巨大。但是由巴塞罗那生物医学研究所（IRB）的Jordi Casanova领导的研究团队发现转移过程中激活的基因也能够启动最初的癌症发展，同时他们还探索了其中涉及的分子机制。这项研究使用了黑腹果蝇作为模型，相关研究成果于本周发表在《PloS Genetics》上。

图片来源：Kyra Campbell, IRB Barcelona

“这些结果巩固了癌症研究领域已经提出的一些概念。” Jordi Casanova说道，他是果蝇形态和发育实验室主任及CSIC教授。他补充道：“那就是相同的基因促进肿瘤生长及转移，因此一些癌症从一开始就具有转移能力。”

两个过程共享基因

这项研究基于一些临床现象，那就是良性肿瘤或者转移前期的肿瘤也表达一些肿瘤转移相关的基因。“这种重叠使我们产生了疑问：是否所谓的上皮间充质因子也在肿瘤起始阶段发挥作用？而上皮间充质因子可以激活与细胞迁移相关的基因，通常在胚胎发育及癌症转移过程中出现。”

特别是GATQA基因在结直肠癌病人的肝转移灶以及其他几种癌症（如乳腺、卵巢、胰腺、直肠）中过表达。Jordi Casanova的团队测试了不同的基因，发现果蝇体内的Serpent（相当于人体的GATA基因）过表达就足以促进肿瘤生长。就这个过程而言，这个基因导致翅膀过度生长，改变了其组织结构并激活了一系列基因突变以促使肿瘤开始生长。

果蝇翅膀作为上皮肿瘤模型

研究人员在黑腹果蝇身上完成的，而黑腹果蝇是一种常用的上皮肿瘤模型。“在果蝇身上进行的研究再一次加深了我们对涉及肿瘤和转移的基因行为的了解，这将在未来帮助癌症研究人员进一步研究。”科学家们说道。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kyra Campbell, Gaëlle Lebreton, Xavier Franch-Marro, Jordi Casanova. Differential roles of the Drosophila EMT-inducing transcription factors Snail and Serpent in driving primary tumour growth. PLOS Genetics, 2018; 14 (2): e1007167 DOI: 10.1371/journal.pgen.1007167

3月15日，致力于危及生命罕见遗传病创新细胞和基因疗法开发的生物制药公司Abeona Therapeutics公布称，美国FDA授予公司药物ABO-202(AAV-CLN1)罕见儿童病认证，其中ABO-202是公司基于AAV（腺病毒相关病毒）用于CLN1疾病治疗的基因疗法。2018年2月，美国FDA授予ABO-202孤儿药地位。

Abeona总裁及首席执行官Timothy J. Miller博士表示：“这次ABO-202获得罕见儿童病认证，是对支持该药物用于CLN1患者治疗数据的高度认可，同时该药物此前已获得FDA孤儿药认定。这些FDA认定突显了CLN1这种毁灭性罕见疾病临床治疗上的迫切需求，我们期待着今年晚些时候开始人体临床试验。”

罕见儿童病认定意味着如果该药物被批准用于罕见的儿科适应症，FDA会给予该公司一张优先审评券。该审评券可以被公司用于另一种药物的优先审评。优先审评要求FDA在6个月内而不是标准的10个月内对药品的上市申请做出审批决定。优先审评券可由一手获得者使用或转让，以加快另一候选药物的上市进程。

CLN1疾病是由CLN1基因常染色体隐性突变引起的神经系统溶酶体储存病，也被称为婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症，是一种遗传性疾病，主要影响新生儿神经系统，进展迅速。CLN1病是一种神经退行性疾病，出生后不久就会出现，并在6-12岁时达到典型形式的致命阶段。在典型形式中，将会出现疾病侵袭性的一面，包括语言和运动迅速恶化、难治性癫痫、共济失调、肌阵挛，以及6-24个月的视力衰竭。患者到5岁时，典型的婴儿型CLN 1病患者通常会反应不佳，不再有沟通。这些病人随后会在几年内死亡。

Abeona是一家临床阶段的基因疗法公司，主要针对罕见遗传性疾病进行疗法开发。公司的主要候选资产包括EB-101(基因校正的皮肤移植物)，用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)；ABO-102(AAV-SGSH)，一种基于腺相关病毒(AAV)用于A型Sanfilippo综合征治疗的基因疗法；ABO-101(AAV-NAGLU)，一种基于腺相关病毒(AAV)用于B型Sanfilippo综合征治疗的基因疗法。公司管线中其他候选药包括用于CLN3病治疗的ABO-201 (AAV-CLN3)、CLN1病治疗的ABO-202 (AAV-CLN1)、大疱性表皮松解症疗法EB-201、范可尼贫血疗法ABO-301 (AAV-FANCC)以及基于CRISPR/Cas9基因编辑的ABO-302。(生物谷Bioon.com）

2018年3月25日/生物谷BIOON/—根据一项新的研究，胎盘在胎儿健康发育中的作用受到严重低估。这项研究是英国惠康基金会资助的“破译发育障碍机制（Deciphering the Mechanisms of Developmental Disorders, DMDD）”项目的一部分。英国巴布拉汉研究所的Myriam Hemberger博士领导了这项研究。这项研究涉及小鼠中的103种导致胚胎在出生前死亡的基因突变。研究结果表明在这些基因突变中，绝大多数（将近70%）的突变导致胎盘缺陷。相关研究结果发表在2018年3月22日的Nature期刊上，论文标题为“Placentation defects are highly prevalent in embryonic lethal mouse mutants”。

这103种基因突变中的每一种都会导致一种特定因子丢失。这些基因突变中的多数之前并未发现与胎盘发育有关，因此这项研究突出了影响胎盘发育的意想不到的基因数量。通过进一步详细地研究选定的三个基因，Hemberger及其团队接着发现在三分之一的病例中，胚胎的死亡可能与胎盘缺陷直接相关。这可能意味着导致产前死亡的大量遗传缺陷可能是由胎盘异常造成的，而不仅仅是胚胎中的异常。

虽然这项研究以小鼠作为实验对象，但这些发现可能与人类怀孕期间的并发症高度相关，并且这项研究强调还需开展更多的工作来探究人类怀孕期间的胎盘发育。

在大多数产下活的后代的动物（包括人类）中，胎盘对于正常的妊娠进展和胚胎发育至关重要。它为胚胎和母体之间提供一种独特而高度特化的接口，从而确保向胚胎提供足够的营养和氧气。胎盘还参与胚胎废物处理，并产生重要的有助维持怀孕和促进胎儿生长的激素。尽管之前的研究已强调了胎盘在健康妊娠中的关键作用，但是它对妊娠并发症和出生缺陷的潜在贡献一直被忽视。

Hemberger团队将导致子宫中的胚胎死亡的突变称为胚胎致死性突变。小鼠的胚胎致死性基因在人类疾病基因中富集，而且受影响的胚胎经常表现出形态学异常，即形状和结构上的变化。在小鼠中研究的所有基因突变体中，大约有三分之一是致死性或存活力不足的（subviable，指的是相比于非突变体产下的幼仔，突变体产下的幼仔存活的可能性更小）。

DMDD项目研究了由这些基因突变引起的胚胎形态异常。重要的是，DMDD项目包括分析来自这些突变体的胎盘。通过这种独特的综合评估，Hemberger团队能够发现胎盘缺陷与大脑、心脏和血管系统异常显著地同时发生。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vicente Perez-Garcia, Elena Fineberg, Robert Wilson et al. Placentation defects are highly prevalent in embryonic lethal mouse mutants. Nature, 22 March 2018, 555:463–468, doi:10.1038/nature26002.

今日，诺和诺德（Novo Nordisk）与EpiDestiny签订了一项价值4亿美元的许可协议（PDF），诺和诺德将获得基因控制疗法EPI01的全球权利，该疗法近期刚刚完成对镰状细胞病的1期试验。

镰状细胞病（SCD）是由不易溶解的镰状血红蛋白（HbS）在红细胞中的聚集和沉淀引起的，这会破坏红细胞并阻塞血管，导致器官损伤、疼痛危机和过早死亡。但到目前为止，尚无方法可以治愈SCD。现有的治疗方法既不针对疾病的根本原因，也不会延缓疾病进展。这一领域还有巨大的未被满足的医疗需求。

EpiDestiny研发的EPI01是四氢尿苷（tetrahydrouridine）和地西他滨（decitabine）的组合，这些组分可以共同抑制DNMT1，这是一种可以通过表观遗传沉默胎儿血红蛋白（HbF）的酶。HbF增加对SCD和β地中海贫血患者都很重要，它通过干扰突变的镰状血红蛋白的聚合来改善SCD患者的预后。HbF升高与红细胞半衰期增加、疼痛次数减少和预期寿命增加相关。抑制DNMT1就可以增加HbF，从而改善治疗结局。

EPI01的疗效在1期研究中得到了证实。在一小部分患者中进行的试验显示，EPI01增加了HbF的水平。EpiDestiny表示，EPI01提供了一种控制基因表达的有效方法，而不会引起羟基脲的毒性问题。

根据协议条款，诺和诺德将向EpiDestiny支付4亿美元的前期付款和研发及推广里程碑付款。作为回报，诺和诺德将获得EPI01在SCD和β-地中海贫血方面的全球权利，EpiDestiny则保持其在癌症适应症中的权利。

“这是诺和诺德进入一个新的治疗领域的绝佳机会，这一领域与我们现有的生物医药业务密切相关，因此可以利用我们的核心研发和推广能力为患有严重慢性病的患者带来显着差异。我们期待与EpiDestiny、以及镰状细胞病专家和患者群体紧密合作。我们相信，我们可以共同为全球的SCD患者及其家属带来重大改变。”诺和诺德首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士在一份声明中表示。

我们期待两家公司的合作能尽快为SCD患者带来有效治疗。(生物谷Bioon.com）

2018年4月27日/生物谷BIOON/—一千多年来，被称为“海上游牧民族”的巴瑶（Bajau）人通过游船在东南亚海域游历，并在自由潜水后用矛收集食物。如今，巴瑶人定居在印尼的岛屿周围，因具有非凡的屏气能力而闻名整个地区。一些巴瑶人能够仅利用一组配重和一副木制护目镜潜入水下70米。巴瑶人从不在跳水方面进行竞争，因此人们不确定他们能在水下呆多久，但是有一名巴瑶人告诉丹麦哥本哈根大学研究员Melissa Ilardo他曾连续地潜水13分钟。

鉴于诸如威德尔海豹（Weddell seal）之类的深潜海豹具有异常大的脾脏，Ilardo猜测巴瑶人能够具有遗传适应的脾脏归因于他们在海洋上的狩猎采集生活方式。

脾脏在延长自由潜水时间方面扮演着重要角色，这是因为它构成了所谓的人类潜水反应的一部分。当人体潜入到冷水中时，即使是短暂的时间，这种潜水反应也会产生，从而协助身体在缺氧环境中存活下来。心率减慢，四肢血管缩小以便为重要器官保存血液，以及脾脏收缩。脾脏的这种收缩通过将充氧的红细胞注入到血液循环中来增加氧气浓素，增加幅度高达 9％，从而延长了潜水时间。

人们之前猜测脾脏在让人类能够长时间自由潜水中起着重要的作用，但在遗传水平上，人类的脾脏大小和潜水能力之间的关系从未被研究过。

为了证实这一点，在一项新的研究中，Ilardo和她的同事们在印度尼西亚的Jaya Bakti地区花了几个月的时间获取基因样本并且进行测序，此外还对巴瑶人和与他们相邻的主要在陆地生活的Saluan人的脾脏进行超声波扫描。结果清楚地显示巴瑶人的脾脏平均要比Saluan人大50％。在不潜水的巴瑶人和经常潜水的巴瑶人中也可以观察到扩大的脾脏。这是首次在人类中追踪到对潜水的遗传适应。

这些研究人员因而就排除了较大的脾脏仅仅是对潜水作出的可塑性反应，并开始研究巴瑶人的基因数据。他们发现巴瑶人有一个被称作PDE10A的基因，而Saluan人没有这个基因。据认为，PDE10A基因控制着甲状腺激素T4的水平。

Ilardo说，“我们认为在巴瑶人中，他们经遗传上的适应后能够增加甲状腺激素水平，从而增加他们的脾脏大小。人们已在小鼠身上证实甲状腺激素和脾脏大小是相关联的。如果通过遗传手段使得小鼠缺乏甲状腺激素T4，那么它们的脾脏会急剧缩小，不过注射T4就可逆转这种效果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Melissa A. Ilardo, Ida Moltke, Thorfinn S. Korneliussen et al. Physiological and Genetic Adaptations to Diving in Sea Nomads. Cell, 19 April 2018, 173(3):569–580, doi:10.1016/j.cell.2018.03.054

2018年5月8日/生物谷BIOON/—疟疾是由疟原虫引起的。2016年全球有2亿多人受到疟原虫感染，将近50万人死于这种疾病，主要是5岁以下的儿童。

寄生于人体的疟原虫有四种，即间日疟原虫（Plasmodium vivax）、三日疟原虫（Plasmodium malariae）、恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）和卵形疟原虫（Plasmodium ovale）。恶性疟原虫导致世界上所有疟疾病例的一半，导致大约90％的死亡病例，使得它成为最为致命性的人体疟原虫。当及早发现时，疟疾是一种可治之症，但由于耐药性不断增加，当前使用的抗疟药（如青蒿素）正在很多地区失效了，因此新的药物是迫切需要的。

为了理解疟原虫需要哪些基因，在一项新的研究中，来自美国南佛罗里达大学和英国维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员破坏了恶性疟原虫的5400个基因中的几乎每个基因。令人吃惊地，他们首次发现这些基因中的一半以上是这种疟原虫在红细胞中生长所必需的。相关研究结果发表在2018年5月4日的Science期刊上，论文标题为“Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis”。

来自维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员在去年利用小鼠疟原虫—伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）—开展了一项相关的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030），但是致命性的人体疟原虫需要采用一种不同的方法。在这项新的研究中，这些研究人员使用了一种被称作piggyBac转座子插入突变的技术随机地让恶性疟原虫基因失活，随后开发出一种新的DNA测序技术来鉴定哪些恶性疟原虫基因受到影响。

这些研究人员产生38000多种突变，然后寻找没有发生变化的基因，这意味着它们是恶性疟原虫生长所必需的。他们发现2600多个必需基因，其中大约1000个基因在所有疟原虫物种中是保守的，并且具有完全未知的功能。此外，他们发现的很多必需基因位于蛋白酶体通路中，这就使得这个通路成为克服青蒿素耐药性的一个良好靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Min Zhang, Chengqi Wang, Thomas D. Otto et al. Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis. Science, 04 May 2018, 360(6388):eaap7847, doi:10.1126/science.aap7847

John White, Pradipsinh K. Rathod. Indispensable malaria genes. Science, 04 May 2018, 360(6388):490-491, doi:10.1126/science.aat5092