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中国阿尔茨海默氏症有“共同”风险基因

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中国阿尔茨海默氏症有“共同”风险基因

 

分析提示,相对于非风险变异携带者,rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现。

阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease, AD),俗称老年痴呆,是全人类正在共同面对的一个难题。根据2018年国际阿尔茨海默病协会发布的报告,全球每3秒钟就将有1例阿尔茨海默氏症患者产生。

2018年全球约有5000万人患有阿尔茨海默氏症,到2050年,这一数字将增至1.52亿,将是现在的三倍多。据估计,2018年全球阿尔茨海默氏症相关成本为1万亿美元,到2030年,这一数字将增至2万亿美元。中国拥有世界最大数量的阿尔茨海默氏症患者群体,并且这个群体还在急速扩大。

遗传因素是阿尔茨海默氏症最重要的风险因子之一,流行病学数据显示,阿尔茨海默氏症的遗传力高达79%。2018年11月,中科院昆明动物研究所姚永刚团队领衔针对中国阿尔茨海默氏症人群的重要遗传风险因子的研究论文发表在National Science Review上,研究发现,补体因子C7基因的一个频率稀有的突变rs3792646能显着提高阿尔茨海默氏症发病风险。

鉴定中国人的阿尔茨海默氏症风险基因

迄今为止,世界范围内没有有效的阿尔茨海默氏症药物与疗法。阿尔茨海默氏症的发病机制还不甚清楚,患者得到临床诊断的时候往往已经到了疾病晚期,很难通过药物逆转脑内的神经元死亡。

目前研究已经表明,老年斑淀粉样蛋白前体与早老素编码基因的突变会导致家族性早发阿尔茨海默氏症,这种突变被称为致病突变。

然而,绝大多数患者是晚发性散发型阿尔茨海默氏症,不存在单个的致病基因突变即导致发病的情况。对这些散发患者来说,可能存在多个基因的变异,尽管效应比较微小,但一起共同作用促进了阿尔茨海默氏症病变的发生。

“这类基因被称为易感基因或风险基因。”姚永刚在采访中告诉《中国科学报》,鉴定出阿尔茨海默氏症人群的风险基因,阐明其促进阿尔茨海默氏症发生发展的分子机理,是进行有效药物靶点的开发、开展高风险人群的识别,从而进行早期干预的前提,具有基础性的重要意义。

对比来看,欧美等发达国家针对阿尔茨海默氏症风险的系统遗传研究已经开展了数十年,鉴定出了相当数量的阿尔茨海默氏症风险基因。然而,由于人群进化迁移历史与生活环境的差异,不同的地理人群的遗传背景也很不一样,对某种疾病的易感遗传基础也可能存在差异。

“一个明显的结果是,欧美人群中发现的很多阿尔茨海默氏症风险基因,在我国人群中不影响该病的发生。因此,我们需要鉴定我国人群自己的阿尔茨海默氏症风险基因。”

rs3792646变异提升国人阿尔茨海默氏症发病风险

从2013年开始,姚永刚团队开始陆续与四川大学附属华西医院、上海精神卫生中心、首都医科大学附属北京天坛医院、中南大学附属湘雅医院等医院的相关科室合作,对志愿患者进行样本采集,一方面开展小规模的特定致病基因的突变分析,另一方面筛选筹备样本以供全基因组水平的分析。

2015年,研究团队开始对一百余例极端早发或有家族史的患者进行全外显子组测序,全外显子测序是一种对个体的2.5万多个基因的全部蛋白编码序列进行测序的高通量手段。

通过一系列的计算与统计分析,研究人员从测序得到的数十万个基因突变中筛查可能的与阿尔茨海默氏症风险有关的变异。

“我们发现一个频率稀有的编号为rs3792646的变异,能显着提高我国人群的阿尔茨海默氏症发病风险。”该论文第一作者、昆明动物研究所副研究员张登峰介绍说。

为确认该突变的风险效应是仅适用于极端早发或家族性患者,还是也适用于散发患者,研究人员继续在来自中国东部及西南等地的独立散发样本对该突变进行了基因分型与统计分析,结果发现该突变在我国不同地区的人群中都与阿尔茨海默氏症发病风险有关。

研究结果显示,携带该突变的个体,比正常个体患阿尔茨海默氏症的风险高1.8倍;患者群体中,该突变携带者比非携带者的发病年龄早5年左右。

“通过遗传影像学分析发现,相对于非风险变异携带者,rs3792646风险变异携带者在20岁左右时,就出现大脑海马体积减小与工作记忆能力变弱的表现。”张登峰指出,这些结果提示,有阿尔茨海默氏症遗传风险的个体,在发病前数十年已开始有轻微的脑结构和功能性改变,早期预防与干预对于高遗传风险个体尤为必要。

东亚每百人有三人携带rs3792646突变

姚永刚解释说,rs3792646突变导致补体系统的第7组分(名称为补体因子C7)的一个氨基酸发生变化,从而影响了C7蛋白及其相关分子的功能。

“补体系统被广为人知的作用是作为机体先天免疫与获得性免疫的桥梁,在机体抗感染过程中发挥重要作用。近几年最新的研究表明,补体系统在神经元的发育过程中发挥突触修剪功能,也在组成阿尔茨海默氏症脑内病理特征的老年斑的关键分子(淀粉样蛋白与纤维缠结)的清除过程中发挥作用。补体因子C7的rs3792646变异是我国人群,甚至是东亚人群中鉴定的首个强效的阿尔茨海默氏症风险相关的稀有功能性突变位点。”

在鉴定到这个风险变异之后,研究人员开展了一些功能实验来探究该突变可能通过哪些途径来促进阿尔茨海默氏症的发生和发展。结果发现,该突变可能通过影响淀粉样蛋白的加工处理,干扰免疫反应过程,破坏神经元突触传递等功能,进而促进阿尔茨海默氏症的发生和发展。

据介绍,在欧美人群中,rs3792646突变非常稀有,一万人中才可能出现一个突变携带者,这也可能是为何在欧美人群中没有发现该易感变异的原因。而在东亚人群中,每100人中可能就有3个携带者。

“因此,我们认为,这个突变,也可能是我国人群特异,或者说东亚人群特异的阿尔茨海默氏症遗传风险变异。分析提示,相对于非风险变异携带者,rs3792646风险变异携带者可能在20岁左右就出现大脑海马体积小与工作记忆能力弱的表现。”

那这个突变为何得以保留呢?张登峰解释说,根据之前的研究,阿尔茨海默氏症风险变异携带者,很可能具有更高的抗感染能力,这可能源于这个与阿尔茨海默氏症风险相关的“坏”的基因变异,但由于该变异能够增加免疫能力,从而能够在群体中得以保留。

该研究中产生的全外显子组数据等,已公布于该团队前期搭建的阿尔茨海默病数据库AlzData (www.alzdata.org)中,以为同行进行遗传风险评估与疾病分子机理研究提供参考。姚永刚表示,未来将继续通过高通量的手段在更大规模的群体进行筛查,争取联合领域同行进行深入的合作与数据共享,一起推动系统可靠的我国阿尔茨海默氏症遗传分析。(生物谷Bioon.com)

中英科学家发现黑木耳含“抗癌基因”

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中英科学家发现黑木耳含“抗癌基因”

记者从中科院苏州医工所获悉,该所与英国牛津大学合作,最近对我国东北地区的3个主要黑木耳品种进行了基因测序。研究组发现,这些黑木耳品种都含有能代谢出抗肿瘤、抗衰老产物的基因,进一步研究或将明确黑木耳的药用、保健价值。相关研究成果已于近日发表在自然(Nature)出版集团旗下刊物《科学报告》(Scientific Reports)上。

此次研究涉及的3种黑木耳,来自吉林省蛟河市黄松甸镇国家级万亩黑木耳标准化种植示范区。根据表面褶皱由多到少,分别称为全筋、半筋和无筋黑木耳。

合作组对这3个黑木耳品种进行了转录组测序分析,共获得13937个独立非重复基因(Universal Gene)。其中,有一部分基因代谢出的小分子产物已经被验证具有抗肿瘤、抗衰老的效果。此外,研究者还发现了1124个基因库中未曾记录的新独立非重复基因。这些基因也可能与黑木耳抗氧化、抗衰老等独特功能的产生有关。

虽然研究涉及的3种黑木耳都拥有能产生抗肿瘤、抗衰老代谢产物的基因,但不同种类的黑木耳仍有显着差异。黑木耳的不同品系在疾病抗性和药物成分生成等方面,存在明显不同。

“要挖掘黑木耳的药用价值,后续还有很多工作要做。比如,可以对不同品种黑木耳的有效药物成分生成、积累和代谢进行定量对比,以便进行良种选育。还可以对代谢出的有效成分进行鉴定、分离和纯化,以精确指导深加工。”参与此项研究的苏州医工所研究员高山说。(生物谷Bioon.com)

Cell Rep:单一基因或与机体神经发育异常直接相关

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2019年3月11日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自耶鲁大学的科学家通过研究发现,与自闭症、精神分裂症、双相型障碍和癫痫症相关的基因突变或会诱发一些与神经发育障碍相同的结构和行为异常。

Cell Rep:单一基因或与机体神经发育异常直接相关

图片来源:Yale University

全基因组测序研究结果表明,TRIO基因突变或许在大量患有多种神经发育障碍的人群机体中出现,TRIO在塑造大脑细胞及调节发育中大脑的神经信号方面扮演着关键角色。

这项研究中,研究人员通过研究在小鼠机体中模拟了这些遗传突变,旨在研究遗传突变对小鼠大脑发育的影响效应;研究者发现,甚至缺失基因单一拷贝的小鼠都趋向于变得更加焦虑,其在运动协调能力上会出现缺陷,同时也无法与其它小鼠建立一定的社会关系;这些小鼠的大脑尺寸较小,也缺失能够促进神经信号传导的正常突触和树突连接。

研究者Koleske说道,TRIO基因能够调节神经元结构的改变以及应对发育线索的蛋白质运输,同时降低该基因的功能就会抑制神经元细胞正常发育的能力。研究者还发现,能够恢复缺失TRIO基因小鼠机体生化异常的药物或许还能够帮助恢复这些小鼠的突触功能;后期研究人员希望能够通过更为深入的研究,利用相似的药物来治疗与TRIO基因突变相关的机体结构和行为异常,从而改善相应疾病患者的生活质量。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Katrancha SM, Shaw JE, Zhao AY, et al. Trio Haploinsufficiency Causes Neurodevelopmental Disease-Associated Deficits. Cell Rep. 2019 Mar 5;26(10):2805-2817.e9. doi:10.1016/j.celrep.2019.02.022.

浙江大学加入默克CRISPR核心合作伙伴,持续发力基因编辑技术

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作为当今生命科学领域最火热的基因编辑技术,CRISPR因其高效、便捷、适用范围广而备受科研工作者青睐,被誉为生命科学领域的一把“魔剪”。2019年3月14日,全球领先的科技公司默克与浙江大学正式建立CRISPR核心合作伙伴关系,浙江大学首次引进默克CRISPR矩阵型全基因组文库来发现基因与特定生物学功能的相关性。

浙江大学副校长罗建红与默克生命科学中国区董事总经理、科研解决方案中国区总经理卫政熹(Steve Vermant)分别代表双方签约。浙江大学转化医学研究院、医学院、生命科学学院教授代表,默克生命科学中国区相关负责人见证了这一签约。在签约仪式上,卫政熹就双方合作、CRISPR技术等相关问题进行了解答。

浙江大学加入默克CRISPR核心合作伙伴,持续发力基因编辑技术

搭建世界基因组编辑交流平台,推动生命科学的发展

据悉,默克CRISPR核心合作伙伴项目于2014年推出,是世界上首个为生命科学领域的基因组编辑专家打造的交流平台,该网络汇集了世界上一流的CRISPR学术和商业机构,来共同分享该领域的相关技术和知识资源,同时也为默克研发团队提供开展技术支持和合作的机会。如今,默克共拥有80多个CRISPR核心合作伙伴,涵盖全球各地的知名学府和研究机构。

卫政熹对此表示,“作为基因组编辑技术的使用者和供应商,默克高度重视在尊重道德和法律标准的情况下开展基因组编辑研究。默克专门成立了一个独立的外部生物伦理顾问小组,旨在为相关业务,包括基因组编辑的研究和使用提供指导。同时,默克还确定并公开发布了清晰的运营定位,在充分考量科学和社会问题的同时,确保有潜力的疾病治疗方法能得以顺利发展。”

卫政熹进一步强调,“此次合作搭建起了浙江大学与默克沟通的桥梁,希望能够通过与浙江大学的合作,使默克的产品和解决方案满足一线科研需求,同时助力浙江大学在生命科学领域获得更多科学发现,共同推动生命科学的发展。”

浙江大学加入默克CRISPR核心合作伙伴,持续发力基因编辑技术

独具优势的CRISPR技术,将展现更多潜力

默克拥有的CRISPR技术主要是通过染色体整合,或切割真核细胞染色体序列,并采用CRISPR将外部合成的DNA序列植入真核细胞,以实现所需的基因变化。凭借这一技术,科学家们能够用有益的或功能性的序列替代疾病相关的突变,这对于建立疾病模型和生成新的基因疗法至关重要。

据卫政熹介绍,在基因组序列相关研究中,默克关注的不仅仅是CRISPR的使用,还能够把剪切、编辑等涉及不同技术的元素整合在一起,为科研工作者提供更加便捷、高效、成本更低的工具,从而让他们有更多精力关注医学本身,专注于自己所擅长的领域。此外,默克CRISPR矩阵型全基因组文库是独一无二的CRISPR相关产品,可以在超短时间内提供非常精准的研究数据,而且具有更灵活、适应性更强且能满足高内涵的基因筛选的特点,能够成为探索基因与特定生物学功能的相关性研究的一大助力。

据了解,默克已分别在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、新加坡和韩国获得了涵盖基础CRISPR技术的专利,近期,默克又获得了美国首个CRISPR相关专利,即关于proxy-CRISPR技术的专利,该技术有助于修改之前难以企及的基因组区域,增加基因组覆盖范围。

基因编辑工具CRISPR的引入为医学科学和细胞生物学研究领域带来了巨大变革,但即使这种工具的潜力巨大,然而后期CRISPR技术的推出引发了科学家们对技术准确性巨大争论。其中,对于CRISPR技术的脱靶问题,卫政熹认为,“脱靶并非技术的缺陷,而是整个生命的复杂性所决定的。他指出,中科院神经生物所在Science上最新发表的一篇研究中,研究者通过创新方法去验证CRISPR等基因编辑技术的脱靶效应时发现,CRISPR是效率最高且脱靶率最低的技术。因此,在基因编辑方面,CRISPR技术仍是目前最好的选择之一。”

齐心协力,共促生命科学发展

“中国的“十三五”计划对生命科学发展的重视、中国科研在基因编辑和CRISPR领域的重要性令默克对中国市场充满信心,浙江大学在生命科学领域的深厚积淀、巨大投入和深远布局让默克非常期待以后的合作。”卫政熹说到。

卫政熹坦言,“与浙江大学这样充满活力的学校进行合作,能够帮助我们更好地了解我们研发的产品,深入了解科研一线的需求。这促使我们不断地优化并升级我们的产品,让我们做得更好,未来可以有更多的创新。”

同时,浙江大学作为项目核心伙伴的一员,除了可以获得默克独有的CRISPR技术和相关创新产品,还能得到默克CRISPR技术团队的全方位支持,并有机会参与全球众多著名学术和商业科研机构在基因编辑领域的分享和交流。

最后,卫政熹强调,“默克与浙江大学的合作主要是为了积极推动符合伦理道德的相关科学探索,促进新药的研发,希望未来人们对疾病会有更具前瞻性和积极主动的方式去防治。我们的目标是让人们活得更健康,生活质量更高。”

Nat Genet:鉴别出400多个与精神分裂症发生相关的风险基因

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2019年4月8日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的一篇研究报告中,来自西奈山医院的研究人员应用一种新型的机器学习方法对超过10万多人进行研究,在大脑13个区域中鉴别出了413个与精神分裂症相关的基因,通过对组织中的基因表达情况进行检测分析不仅能帮助研究者鉴别出与精神分裂症相关的基因,还能发现出现异常表达的大脑区域。

Nat Genet:鉴别出400多个与精神分裂症发生相关的风险基因

图片来源:CC0 Public Domain

尽管影响不到全球2%的人群,但精神分裂症依然是引发人群机体残疾的主要原因之一,虽然该病流行率较低,但其对公共卫生和社会经济会造成重大的影响,主要是患者的再入院及治疗费用等。更重要的是,尽管普遍认为多个基因会增加精神分裂症的风险,但研究者并不清楚这背后的具体分子机制。

这项研究中,研究人员利用全基因组关联性研究联合转录组归责(Transcriptomic imputation)研究,在组织水平的分辨率下对精神分裂症相关的疾病进行了鉴定;研究者观察了遗传代码多个位点的差异来观察是否在具有特定特征的个体机体中更容易发现突变,比如精神分裂症,转录组归责是一种新型的机器学习技术,其能帮助研究者在不易接近的组织(比如大脑中)中检测疾病和基因表达之间的关联。

研究者对40299名精神分裂症患者和62264名对照进行研究,结果发现,与精神分裂症相关的基因或许在整个发育过程中都会进行表达,包括孕期特殊阶段、个体青春期和成年期等。此外研究者还分析了介导不同精神分裂症风险的大脑不同区域的特性,发现大多数关联都来自于大脑背外侧前额叶皮质区域(dorsolateral prefrontal cortex)。

研究者Laura Huckins教授说道,我们所开发的预测模型或能帮助研究精神分裂症中的预测基因的表达情况,并鉴别出与精神分裂症相关的新型风险基因;尤其是我们发现在机体发育过程中精神分裂症风险基因一直处于表达状态,包括孕早期等。最后研究者表示,通过利用转录组归责技术结合全基因组关联性研究,我们希望后期不仅能够阐明与精神分裂症相关的新型风险基因,还能为开发新型精神分裂症治疗手段提供靶点和思路。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Laura M. Huckins, Amanda Dobbyn, Douglas M. Ruderfer, et al. Gene expression imputation across multiple brain regions provides insights into schizophrenia risk, Nature Genetics (2019). DOI:10.1038/s41588-019-0364-4

基因疗法公司Fibrocell获1.35亿美元助力 用于治疗罕见“蝴蝶症”

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基因疗法公司Fibrocell获1.35亿美元助力 用于治疗罕见“蝴蝶症”

日前,Fibrocell Science宣布与Castle Creek Pharmaceuticals达成一项合作协议,开发和推广Fibrocell的主打在研基因疗法FCX-007,用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)。RDEB是一种危及生命的罕见遗传疾病,又名“蝴蝶症”。Fibrocell是一家专注于转化自体细胞以治疗皮肤和结缔组织疾病的细胞和基因治疗公司。

RDEB是常染色体隐性遗传病。RDEB患者出生时或出生不久即发生水疱和大面积的皮肤缺损,有时几乎所有皮肤和粘膜表面都有水疱。目前还没有手段去普遍筛查导致RDEB的基因缺陷,只能在儿童发病后才知道他的父母携带致病基因。该病目前尚无FDA批准的疗法。

FCX-007是一种体外基因校正的自体细胞疗法。该疗法将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞(成纤维细胞)中,再移植回患者以治疗RDEB。经过与FDA的协商,Fibrocell将启动一个开放标签,多中心,患者内对照3期临床研究,预计将招募15-20名患者。试验预计将于2019年第二季度开始,而此次达成的合作协议将推动这一试验尽快进行。

根据协议,Fibrocell将负责FCX-007的研发、监管、及生产活动。Castle Creek将获得FCX-007在美国的独家推广权益。Castle Creek在FCX-007的生物制剂许可申请递交之前负责最多可达2000万美元的开发费用,如果研发费用超过这一水平,Castle Creek将承担70%的超额部分,而Fibrocell将支付其余的部分。Fibrocell将获得750万美元的前期付款,并且根据研发、监管和推广里程碑获得后续付款。

Fibrocell总裁兼首席执行官John Maslowski先生说:“我们很骄傲能够与Castle Creek合作,该公司以致力于开发创新罕见皮肤病药物和关注RDEB群体而闻名。这一协议将帮助继续开发和推广FCX-007这一潜在变革性疗法。”(生物谷Bioon.com)

陆道培医学团队于国际学术期刊报道白血病新融合基因

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陆道培医学团队利用基因组测序和分析鉴定出急性早幼粒白血病中一种特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合,论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer。

陆道培医学团队于国际学术期刊报道白血病新融合基因
论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer

陆道培医学团队利用基因组测序和分析鉴定出急性早幼粒白血病中一种特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合,论文于4月18日发表于国际学术期刊 British Journal of Cancer。

急性早幼粒细胞白血病 (APL) 曾经是极凶险,死亡率极高的一种白血病类型,但现在已经变成治愈率最高的白血病。这一进步主要得益于靶向药物全反式维甲酸 (ATRA) 和砷剂的发现和应用。APL患者具有特征性的 t(15;17)(q22;q12) 染色体易位和 PML-RARA 融合基因。PML-RARA 既是分子病因又是治疗靶点,已被做为 APL 的诊断依据。ATRA 通过靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 RARA(维甲酸受体α)部分诱导肿瘤细胞分化,砷剂通过靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 PML 部分促进肿瘤细胞凋亡。陆道培院士首先发现用精制雄黄(硫化砷)治疗 APL 有卓越疗效,并且进一步要求在陆道培医院对初诊的 PML-RARA 阳性的 APL 要做到“百不失一”,为 APL 的精准诊治做出了卓越贡献。

临床诊治过程中仍发现有少数病例虽形态学表现为典型的 APL,但对 ATRA 或砷剂治疗反应不佳。这部分患者多无 PML-RARA 融合基因,如果不能被准确诊断,极易被误诊并贻误治疗。而对这部分患者的关键分子病因的研究,也对改善其疗效具有重要意义。

近期,陆道培医院的基因组学分析团队运用综合的基因组测序和分析,在临床对砷剂和 ATRA 耐药的 APL 患者中鉴定出了一种新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因,并从分子机制上解释了患者的发病机制、形态学特征和治疗反应。该融合基因导致 NPM1 蛋白功能异常和细胞分化受损,同时 RARG(维甲酸受体γ)基因异常也导致造血细胞分化停滞在早幼粒阶段。所研究的患者因为特殊的形式导致丢失了 RARG 蛋白的部分保守结构域,导致对 ATRA 耐药。而 RARG 的伙伴基因是 NPM1 而非 PML,使患者因无砷剂结合位点而对砷剂耐药。

陆道培医学团队于国际学术期刊报道白血病新融合基因
NPM1-RARA-NPM1融合基因的急性早幼粒细胞白血病细胞形态和基因序列解析

本研究由陆道培医院分子医学室和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科合作完成,陆道培医院分子医学团队承担了基因组分析和相关致病机制分析工作。这是国际上首次报道 NPM1 和 RARG 融合导致 APL 发生,并且是首次报道嵌合融合形式的融合基因。若不进行基因组分析,这种嵌合形式的融合很难被发现。该发现有助于对临床不典型的 APL 的进一步认识和研究。

陆道培医院分子医学室自2017年成立基因组学分析团队以来,已经培养和建立了成熟的基因组学分析队伍和分析流程,为血液病基因组研究奠定了人才和队伍基础,并且为部分患者提供了有益的临床诊疗建议。

陆道培医学团队于国际学术期刊报道白血病新融合基因
论文第一作者陈雪博士

论文的第一作者是陆道培医院分子医学室的陈雪博士。陈雪是北京大学医学部内科学(血液病)专业博士,曾获北京大学学术创新奖和教育部博士研究生国家奖学金。现为北京医学检验学会血液和体液检验学分会委员、河北检验医学诊断学会血液疾病检验诊断专业委员会委员、美国血液学会 (ASH) 会员、美国人类遗传学会 (ASHG) 会员、中国遗传学会遗传咨询分会 (CBGC) 会员、《国际检验医学杂志》特邀审稿专家。

现主要负责血液病融合基因和基因表达分析项目的应用和持续改进,以及血液系统遗传病相关研究工作,也是分子医学室基因组分析团队的主要成员之一。已于 Nature MedicineBritish Journal of CancerClinical Genetics 等国内外学术期刊发表论文30余篇,在美国人类遗传学年会、日本血液学年会、韩国肿瘤学会年会和全国血液学年会做口头发言和壁报交流10余次,并多次获会议优秀论文奖励。

本文共同通讯作者是北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科刘红星主任和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科王巍主任。

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

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本文中,小编整理了多篇研究成果,共同解读科学家们在寻找引发多种人类疾病风险基因上取得的成绩!分享给大家!

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

【1】Nat Genet:发现34个与卵巢癌风险增加相关的敏感基因

doi:10.1038/s41588-019-0395-x

加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症研究所、Cedars-Sinai癌症研究所和Dana-Farber癌症研究所的一组研究人员最近发现,有34个基因与卵巢癌早期发病风险增加有关。这一发现于近日发表在《Nature Genetics》杂志上,将有助于识别卵巢癌风险最高的女性,并为识别针对这些特定基因的新疗法铺平道路。

加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Bogdan Pasaniuc说:“如果你很早就发现了卵巢癌,那么存活率会非常高,接近90%。但这种情况并不经常发生。大多数病例发现于晚期,存活率急剧下降。这就是为什么我们想要了解它背后的基因,这样我们就能更好地预测谁患这种癌症的风险更高。”

【2】Nat Genet:鉴别出400多个与精神分裂症发生相关的风险基因

doi:10.1038/s41588-019-0364-4

近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的一篇研究报告中,来自西奈山医院的研究人员应用一种新型的机器学习方法对超过10万多人进行研究,在大脑13个区域中鉴别出了413个与精神分裂症相关的基因,通过对组织中的基因表达情况进行检测分析不仅能帮助研究者鉴别出与精神分裂症相关的基因,还能发现出现异常表达的大脑区域。

尽管影响不到全球2%的人群,但精神分裂症依然是引发人群机体残疾的主要原因之一,虽然该病流行率较低,但其对公共卫生和社会经济会造成重大的影响,主要是患者的再入院及治疗费用等。更重要的是,尽管普遍认为多个基因会增加精神分裂症的风险,但研究者并不清楚这背后的具体分子机制。

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

【3】Nat Med:遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因

doi:10.1038/s41591-019-0373-y

根据 St. Jude儿童研究医院的研究者们在最近的《Nature Medicine》杂志上发表的文章,对青少年患者进行全面的临床基因组检测,包括全基因组测序,能够帮助研究人员识别驱动最常见的儿童黑色素瘤的单个基因突变。

进一步的研究发现,在这项研究中筛查出的spitzoid黑色素瘤的年轻人中有33%在同一基因MAP3K8中携带了新的突变,包括重排。在测试的近500名成人黑素瘤患者中,1.5%也发现了类似的突变。 (Spitzoid黑色素瘤发生在儿童和成人,但它是最常见的儿科黑色素瘤

【4】Nat Genet:绘制食管癌风险基因图谱有望帮助寻找新型药物靶点

doi:10.1038/s41588-018-0331-5

近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自剑桥大学的科学家们通过研究成功对食管癌患者进行分类,这或许能帮助研究者开发出除标准化疗、放疗及手术之外新型食管癌个体化疗法。

文章中,研究人员利用全基因组测序和全外显子组测序技术对食管腺癌患者机体的突变进行图谱绘制;食管腺癌是食管癌的主要类型;研究人员在99%的患者中都发现了食管腺癌的驱动突变,而且超过50%的患者都对临床试验中的乳腺癌药物(CDK4/6抑制剂)比较敏感,这就意味着研究人员有望在1-2年内进行食管癌患者的II/III期临床试验

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

【5】Nat Commun:科学家成功利用大数据分析来鉴别新型的癌症风险基因

doi:10.1038/s41467-018-04900-7

诱发癌症有很多遗传原因,比如有些突变会遗传自父母,而其它则是后天获得性的突变,比如因外界因素或DNA复制的错误导致等,大规模的基因组测序在识别因体细胞突变所诱发的癌症上取得了一系列研究成果,但这种技术却无法有效识别因遗传性突变所诱发的癌症,而且识别这些遗传突变的主要来源仍然是基于家族性的研究。

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自巴塞罗那基因组研究中心的科学家们通过研究开发了一种新型的统计学方法,其能够从肿瘤测序数据中鉴别出癌症易感性基因;该方法使用了一种古老的想法,即癌基因通常需要“两次击打”(two hits)才能够致癌,研究者表示,这种方法能帮助他们从当前癌症基因组数据库中系统性地鉴别出相关的基因。

【6】Nat Med:科学家鉴别出新型痴呆症风险基因

doi:10.1038/s41591-018-0223-3

近日,一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究鉴别出了参与痴呆症患者神经变性发病的遗传过程,相关研究结果或能帮助研究人员开发新型疗法减缓或抑制疾病的进展。

文章中,研究者发现了参与突变的两大类基因,这些基因突变会导致tau蛋白的过量表达,而这是痴呆症患者机体中神经元进行性缺失的标志,尽管本文研究是对痴呆症小鼠模型进行的,但研究人员还进行了额外的试验表明,相同的遗传过程在人类大脑中也会发生。研究人员对一个大型的实验性药物遗传效应数据库进行了搜索,从而确定哪些药物能够改变神经元的缺失或神经变性的发生;在人类细胞培养液中,研究者发现,利用这些分子就能够干预机体的神经变性过程。

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

【7】Nat Genet:迄今为止最大规模的遗传分析鉴别出535个高血压风险基因

doi:10.1038/s41588-018-0205-x

近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自兰卡斯特大学的科学家们通过研究对100多万人进行了迄今为止最大规模的遗传分析,鉴别出了535个与高血压发生相关的新型基因。

研究者表示,所有相关变异的综合效应常常会展示出一种较大的合并风险,这就迫使研究人员需要进一步调查研究提出一种潜在的精确医疗策略来预防高风险患者心血管疾病的发生。高血压是引发心血管疾病的一种高度遗传性和可修饰的风险因素,截止到目前为止,科学家们所鉴别出的所有遗传突变仅能够解释不同血压的两个人之间3%-4%的差异。

【8】Mol Psych:科学家鉴别出能促进个体患阿尔兹海默病的新型风险基因

doi:10.1016/j.jalz.2017.11.006

近日,一项刊登在国际杂志Molecular Psychiatry上的研究报告中,来自波士顿大学医学院等机构的科学家通过研究发现了一些新基因,其或能帮助理解促使人群患上阿尔兹海默病的遗传风险因素。

近年来,阿尔兹海默病的发病率逐年增加,而且其是引发痴呆症的最常见原因,同时也是导致65岁及以上成年人死亡的第五大原因;阿尔兹海默病的主要特征为患者大脑中会形成衰老斑块(β淀粉样蛋白的胞外堆积)和神经原纤维的缠结(高度磷酸化tau蛋白的聚集),其会导致个体大脑出现神经变性症状以及记忆减退,最终死亡。尽管如今阿尔兹海默病的流行率不断增加,而且其给社会带来的负担也越来越重,但目前研究人员仍然并不清楚促进人们患上阿尔兹海默病的遗传和环境因素。

多篇文章解读科学家们如何鉴别出引发疾病的风险基因?

【9】Genome Biol:从移植心脏中寻找导致心脏疾病的风险基因

doi:10.1186/s13059-017-1286-z

最近一支国际研究团队发现了大量与扩张型心肌病和其他心脏疾病有关的风险因子,这是到目前为止最大的转录组学研究。相关研究结果发表在国际学术期刊Genome Biology上。许多基因的变异都会让人容易患上心血管疾病,但是我们对这些基因的了解仍然存在空缺。有时不仅是基因本身,它们表达的产物也会影响疾病风险,比如在一些情况下RNA就会发生改变,RNA的表达量以及发生的修饰都会影响疾病的进展。

在这项研究中,多个国家的研究人员共同合作对健康人和病人的心脏组织进行了转录组分析。他们在心脏移植过程中对97名患有扩张型心肌病的病人和108名健康捐赠者的心脏进行了活检取样,并通过转录组分析发现了228个差异基因。某些RNA分子或RNA修饰存在可变频率,研究人员证实他们在扩张型心肌病的风险基因中发现了这些调控差异,但是他们还发现了60个在心脏中活跃表达的新基因到目前为止还未发现与扩张型心肌病存在关联。

【10】Nat Genet:突破!科学家首次鉴别出诱发失眠症的7个风险基因

doi:10.1038/ng.3888

近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自阿姆斯特丹大学等机构的研究人员通过研究首次发现了和失眠症相关的7个风险基因,相关研究或为研究人员阐明诱发人类失眠的生物学机制提供思路;此外,研究者还表示,失眠症或许并不像人们常说的那样是一种纯粹的心理疾病。

失眠症或许是日常生活中我们所面对最多的健康抱怨了,甚至在治疗后,睡眠不足也一直困扰着人们的健康,本文研究中研究者发现了和失眠症相关的风险基因,这对于揭示诱发失眠症的原因非常重要。研究者Van Someren认为,这项研究是从神经元之间“交流沟通”的水平上对失眠症进行理解,我们希望后期能够开发出治疗失眠症的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

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Cell Stem Cell:迷你器官有助于研究肝癌基因的功能

基因君


2019年5月24日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –来自Hubrecht研究所和Radboud大学的研究人员开发了一种人体模型,他们使用类器官或小器官来研究肝癌中突变的特定基因的功能。使用这种方法,他们发现BAP1(一种通常在肝癌中发生突变的基因)的突变会改变细胞的行为,这可能使它们更容易被侵入。他们的研究结果发表在5月23日的《Cell Stem Cell》杂志上。

有机体是可以在实验室中生长的微型器官,来自各种器官的非常小的组织。它们已经在癌症研究中使用了几年,主要是通过比较源自健康器官的类器官与源自肿瘤的器官。然而,该方法不适合于研究已知在癌症中突变的特定基因的功能和作用。为了更多地了解肿瘤形成,需要一种新的模型。

研究人员开发了一种新模型,其中使用CRISPR / Cas9对来自健康人肝脏的类器官进行遗传修饰,以研究肿瘤形成中遗传改变的功能。 “研究这种突变在肿瘤形成中的作用在肝癌中尤为重要,”研究人员Benedetta Artegiani说,“因为它是一种非常异质的癌症:不同基因中的各种突变都存在于不同的基因中。”到目前为止,许多这些基因在肿瘤发展中的功能仍然未知。因此,新开发的模型是解决肝癌形成中特定基因功能的有价值工具。

Cell Stem Cell:迷你器官有助于研究肝癌基因的功能
(图片来源:Www.pixabay.com)

利用该模型揭示了BAP1的功能,BAP1是一种在大约15-20%的肝癌患者中发生突变的基因,其中迄今为止肝脏肿瘤发展中的特定作用尚不清楚。研究人员发现,与健康的类器官相比,BAP1突变的类器官具有非常不同的特征:它们变成了固体块,它们生长得更快,更容易运动并与其他类器官融合。这些观察结果类似于更具侵袭性的恶性肿瘤的特征。此外,通过向类器官添加正常BAP1,可以逆转器官形态和行为的这些变化。此外,研究人员还研究了在肝癌中经常发生突变的四种基因突变的类器官,以及添加了BAP1突变的类器官。他们发现,虽然四种常见肝癌基因突变的类器官在移植到小鼠时只形成良性腺瘤,但BAP1也发生突变的类器官形成了恶性肿瘤 – 即所谓的胆管癌。

通过结合不同的方法 – 显微镜,延时成像和“多组学”(基于RNA,DNA和蛋白质)技术,研究人员深入研究了BAP1突变可以影响肿瘤发展的机制。他们发现突变BAP1会改变哪些基因在类器官中有活性,并且这些基因活性的变化可以逆转。 “这些变化可能取决于BAP1突变的细胞类型,”Artegiani说,“这可以解释为什么先前描述的BAP1功能在不同类型的细胞之间存在差异。这强调了在相关模型中研究基因功能的重要性,来自器官和感兴趣的有机体。“

研究人员表明,BAP1的突变对于从良性肝肿瘤转变为恶性肝肿瘤非常重要。此外,他们表明他们的模型可以用于通过突变单个基因来模拟肝脏肿瘤。由于该模型使用CRISPR / Cas9操纵健康的人类器官相对简单,因此它可用于研究肝癌中许多具有未知功能的基因的功能,无论是单独的还是一起的,以研究不同突变的组合效应。这将为肝肿瘤的发展提供更多的见解。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Function of liver cancer genes in mini-organs


原始出处:
Benedetta Artegiani, Lisa van Voorthuijsen, Rik G.H. Lindeboom, Daniëlle Seinstra, Inha Heo, Pablo Tapia, Carmen López-Iglesias, Daniel Postrach, Talya Dayton, Rurika Oka, Huili Hu, Ruben van Boxtel, Johan H. van Es, Johan Offerhaus, Peter J. Peters, Jacco van Rheenen, Michiel Vermeulen, Hans Clevers. Probing the Tumor Suppressor Function of BAP1 in CRISPR-Engineered Human Liver Organoids. Cell Stem Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.stem.2019.04.017

Science: 正常细胞随着衰老发生基因突变

基因君


2019年6月7日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –细胞分裂并不是完美的过程。随着年龄的增长,正常细胞的基因在分裂过程中往往会发生突变。大多数这些突变细胞及其后代对我们的健康没有影响,但是一小部分确实会导致癌症生长或促成其他疾病的发生。最近,来自Broad Institute的科学家领导的研究小组现已创建了一种强大的新方法,通过分析正常组织的RNA测序数据,检测许多不同类型正常细胞的突变。

“这是第一项分析许多人体组织中正常细胞基因突变情况的研究,”科学论文的主要作者Keren Yizhak表示。

“从RNA中鉴定突变并不容易,因为RNA数据中存在大量”噪音“,我们所有的工具都已开发并调整用于调用DNA中的突变,Keren开发了一种基于我们的DNA分析工具的管道,但它分析了RNA序列,称为RNA-Mutect,并添加了将误报数量降低到极低水平的步骤。”

Science: 正常细胞随着衰老发生基因突变
(图片来源:Www.pixabay.com)

通过分析来自GTEx数据库中488人的29种健康组织的RNA序列,“我们发现95%的个体至少有一个组织中有突变,这意味着每个人都存在这些突变细胞。”

该团队认识到他们发现的突变中的几种模式与早期研究一致。例如,研究人员发现,肺部,食道和阳光照射的皮肤比其他组织具有更多的突变。更高的突变率不仅出现在老年人的细胞中,也出现在迅速增殖的细胞类型中。

此外,RNA数据显示正常组织含有已知癌基因突变的细胞。 “我们预计这些克隆大多数都不会导致癌症的发生。它们会增长,但可能会在某些时候停止,”作者说。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Researchers spot mutations that crop up in normal cells as we age

原始出处:K. Yizhak el al., “RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues,” Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aaw0726

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