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2019年8月17日讯/生物谷BIOON/—在一项新的临床研究中，一种可诱导的肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物，从而导致免疫激活物—白细胞介素12（IL-12）—的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。这些结果还提示着这种治疗可能延长患者的生存期。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial”。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经外科医生Frederick Lang（未参与这项新的研究）说，“所有近期的证据都提示着如果你能真正让免疫系统攻击肿瘤，那么你就有增加治愈肿瘤的潜力，而且这项[研究]正朝着这个方向发展。我认为这是令人兴奋的。”

胶质母细胞瘤是一种侵袭性和致命性的脑癌形式，在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。领导这项研究的哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca说，即使采用标准治疗（手术切除全部或部分肿瘤，然后进行6周化放疗），“平均7个月内. . .肿瘤复发了”。

许多因素使得胶质母细胞瘤成为一种令人生畏的疾病。首先，血脑屏障阻止许多化疗药物到达肿瘤。这种癌症本身是高度异质的，因此即使药物对某些细胞有效，其他细胞可能生长并取代它们。此外，Chiocca说，众所周知，胶质母细胞瘤是“免疫学冷性的”，这意味着它们会产生免疫抑制环境来限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。Lang说，“将这种冷肿瘤变成热肿瘤是新型治疗方法的策略之一”。

为了在胶质母细胞瘤患者中做到这一点，这些研究人员给这些患者提供了IL-12蛋白，Chiocca将这种蛋白描述为一种“强大的免疫系统主调节剂”。但是，全身性IL-12治疗会产生毒性，引起流感样症状，或者在更严重的情形下，引起称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）的炎症反应，如果不加以纠正的话，这种炎症反应可导致器官衰竭。

为了最大限度地提高IL-12的局部水平，同时阻止危险的较高的全身性水平，Chiocca团队使用了一种编码IL-12基因的腺病毒载体并将它直接注射到肿瘤部位。为了控制IL-12剂量，这个基因的转录仅在对药物veledimex作出反应时才被激活。Chiocca解释道，“如果患者停止服用这种药物，这个基因会再次被关闭。”这种药物和病毒载体的所有权归属于Ziopharm肿瘤学公司（Ziopharm Oncology Inc.）。该公司与美国国家卫生研究院一起为这项临床试验赞助了资金。

药物veledimex可穿过血脑屏障，促进病毒载体中的IL-12表达，并且在携带胶质母细胞瘤的小鼠中缩小肿瘤。因此，Chiocca及其同事们在31名接受二次手术以切除再生的肿瘤组织的患者中测试了这种方法。

在手术期间，将这种病毒载体注射到已被切除的肿瘤周围的组织中。接着，这些患者服用不同的日剂量的veledimex（10、20、30和40毫克）长达两周。在服用veledimex之前、期间和之后，测量IL-12和γ干扰素—一种响应于IL-12而产生的细胞因子—的水平，结果显示它们的水平随着治疗的开展而上升并且在治疗停止后下降，而且它们的水平主要与药物剂量相关。在从需要进一步手术的5名患者体内切除的肿瘤组织中，这些研究人员发现与先前移除的肿瘤组织相比，更多的免疫细胞浸润到肿瘤区域中。Lang说，IL-12、干扰素和免疫细胞浸润数据都表明这种方法确实可以激活这个基因并提高免疫力。

大约一半的患者在治疗后出现细胞因子释放综合征，因此停止了治疗。根据这种并发症出现的频率和严重程度，在结合这些患者的服用药物依从性和生存数据，这些研究人员确定了veledimex的最佳剂量为20 mg。这组患者术后平均存活期为12.7个月，其中26.7％的人和13.3％的人分别存活了18个月和24个月。

美国加州大学旧金山分校神经外科医生Mitchel Berger（未参与这项新的研究）表示，“我们对I期临床试验的生存数据并不感到兴奋。”他补充道，不过“当你考虑到复发性胶质母细胞瘤是一种致命性的疾病且通常仅1％或2％的患者存活两年的这一事实时，让中位总生存期到达12个月并且超过10%一点点的患者有24个月的生存期是相当不错的。这非常令人鼓舞。”

Lang说，“这为推进更大的临床试验奠定了坚实的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.E. Antonio Chiocca et al.

Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw5680.

2.Immune-Activating Gene Therapy for Gliobastoma
https://www.the-scientist.com/news-opinion/immune-activating-gene-therapy-for-gliobastoma-66273

3.First clinical trial of drug-inducible gene therapy yields encouraging preliminary results
https://medicalxpress.com/news/2019-08-clinical-trial-drug-inducible-gene-therapy.html

2019年9月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对基因或会影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险。迄今为止，大多数与阿尔兹海默病发生相关的基因都影响着传递信息的神经元细胞的功能，其能促使大脑不同区域彼此之间互相沟通交流，但这种新鉴别出的基因能够影响一类完全不同的细胞群体，即大脑中的免疫细胞，相关研究结果或为研究者提供了一种新型靶点，并能帮助开发减缓阿尔兹海默病开端的新型策略。

图片来源：Fabia Filipello and Dennis Oakley

MS4A4A和TREM2基因能在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中发挥作用，其能通过改变TREM2的水平来影响阿尔兹海默病的风险，TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。研究者Carlos Cruchaga教授说道，本文研究结果或能帮助开发新型治疗策略，如果我们能够提高脑脊髓液中TREM2蛋白的水平，我们或许就能够保护个体抵御阿尔兹海默病或减缓疾病的进展。

这项研究中，研究者测定了813名个体脑脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，其中大部分参与者年龄在55-90岁之间，这些参与者中172人患上了阿尔兹海默病，169人认知正常，另外183人患有早期轻度认知损伤；研究者分析了参与者的DNA，并进行基因组关联性研究来寻找能够影响脑脊髓液中TREM2水平的特殊基因组区域。尽管TREM2突变仅存在于一小部分阿尔兹海默病患者中，该基因此前发现与该病发生直接相关，这项研究中，研究人员排除了携带风险突变的人群，MS4A4A基因的常见突变也与阿尔兹海默病发生相关，研究者将其纳入本文研究中。

研究者Celeste Karch说道，TREM2的风险突变通常存在于阿尔兹海默病或轻度认知损伤的个体中（相比认知正常的人群），本文研究的参与者中大约30%的个体都携带有MS4A4A基因的突变，该基因会影响个体患阿尔兹海默病的风险，有些突变能够保护人群免于阿尔兹海默病的影响，而另一些基因则会增加个体患病的风险。研究者指出，与人群患阿尔兹海默病风险增加相关的MS4A4A基因簇的突变或许与较低水平的可溶性TREM2蛋白直接相关，而与脑脊髓液中较高TREM2水平相关的其它突变似乎能够保护机体抵御阿尔兹海默病。

研究者发现，脑脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保护效应，低水平的TREM2蛋白则会增加个体患阿尔兹海默病的风险；而其它蛋白不管水平高低均与MS4A4A基因的突变直接相关。在过去几年里，研究人员一直在研究TREM2，同时也深入分析了大脑免疫细胞在阿尔兹海默病中的角色，本文研究结果或能为研究人员开发新型策略提供思路，研究人员不仅会关注神经元，还会关注小胶质细胞如何参与帮助清理大脑中的损伤蛋白，比如与阿尔兹海默病发生相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白等。

研究者Laura Piccio说道，这些基因突变体或许在中枢神经系统疾病发生过程中扮演着关键角色，通过将实验室研究结果与大规模的遗传和脑脊髓液分析相结合，研究人员就能够提供强大的证据来证实TREM2与MS4A基因簇蛋白之间的生物性关联，这些都与阿尔兹海默病发生直接相关，目前研究人员希望能够在小胶质细胞中阐明一种特殊的分子通路，其不仅对于阿尔兹海默病至关重要，而且对于中枢神经系统中其它神经变性疾病和炎性疾病也非常重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, et al,. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk, Science Translational Medicine  14 Aug 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau2291

2019年10月26日讯/生物谷BIOON/—科学家们通常使用遗传筛查一次扰动哺乳动物细胞中的基因或改变其活性，以便了解这些基因的作用。混合筛选（pooled screening）采用相同的方法，但通常涉及在整个基因组中进行更多的遗传干扰。但是，当进行混合筛选时，科学家们仅能追细胞存活和其他简单的全细胞测量指标。

显微镜是一种重要的工具，可让生物学家在高分辨率下同时测量许多细胞特征。人们试图将遗传筛查与显微镜相结合来研究基因对一系列细胞行为的影响，但是一次研究一个基因既昂贵又费时。

如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员开发出一种方法，该方法将大规模混合筛选与基于图像的细胞行为分析相结合。这种称为光学混合筛选（optical pooled screen）的方法允许人们在空间和时间分辨率下研究基因如何影响细胞过程，而其他的混合筛选方法则无法做到这一点。相关研究结果发表在2019年10月17日的Cell期刊上，论文标题为“Optical Pooled Screens in Human Cells”。论文通讯作者为布罗德研究所核心研究所成员、麻省理工学院生物工程系副教授Paul Blainey博士。论文第一作者为Blainey 实验室博士后研究员Avtar Singh和Blainey 实验室物前理学博士生David Feldman。基因编辑大牛张锋（Feng Zhang）也是这篇论文的共同作者。

Singh说，“通过这种新方法，任何人都可以在无需专门设备的情况下使用显微镜在几天内筛查数千个基因。”

这些研究人员通过对数百万个细胞中一种称为p65的蛋白的细胞位置进行成像，研究了952个基因对一种称为NF-kB的免疫调节复合物的信号转导活性的影响。他们发现了两个基因—MED12和MED24—在NFkB信号弛豫过程中的新作用。

Feldman说：“通过显微镜观察活细胞，人们可以观察到基因如何影响时间和空间中的生物过程，这是其他方法无法轻易捕获的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.David Feldman et al. Optical Pooled Screens in Human Cells. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.09.016.

2.Imaging combined with genetic screening of cells enhances genomic discoveries
https://phys.org/news/2019-10-imaging-combined-genetic-screening-cells.html

2019年11月8日 讯 /生物谷BIOON/ –在近乎90%结肠癌病例中，患者机体的肿瘤细胞都会携带APC基因突变，其或能作为一种新型靶点来帮助开发广谱有效的结肠癌治疗手段；日前，来自德国维尔茨堡大学等机构的科学家们就通过研究来寻找癌细胞中的特殊靶点，以此来帮助开发摧毁结肠癌细胞的新型疗法，相关研究刊登在国际杂志Nature Cell Biology上。

图片来源：Armin Wiegering/Universität Würzburg

研究者Armin Wiegering博士表示，我们想寻找一种仅对携带APC基因突变的细胞，而并非针对健康细胞生存至关重要的特殊基因；如果能够抑制一种名为eIF2B5的基因的表达，那么突变的结肠癌细胞就会死于程序性细胞死亡，即一种自我毁灭程序，其是有机体清除损伤或衰老细胞的特殊程序，换句话说，健康细胞则能够在不出现任何损伤的情况下应对基因功能的抑制。

如今研究者鉴别出了APC突变的肿瘤细胞的致命弱点，这对于他们开发新型抗肿瘤药物非常重要，目前研究者在动物实验中观察到了抑制eIF2B5所产生的效应，如果该基因在小鼠机体中不被完全激活的话，小鼠就不会那么快地发展成结肠癌，也不会存活地更久；此外研究者还对类器官进行了相关实验，类器官是一种在实验室中对来自病人癌症组织进行培养所产生的微型肿瘤，如果eIF2B5的水平降低的话，类器官就会死亡。

下一步，研究人员想要通过研究调查结肠癌细胞中其它基因的表达情况，因为eIF2B5仅仅是大型eIF2B基因复合体5个亚单位中的一个，他们还想对其它亚单位进行特性分析来确定是否能够得到新的研究结果；随后研究者建立了一种新方法来降解癌细胞中的eIF2B5，如果能够成功的话，这或许能为研究者开发新型结肠癌疗法提供新的选择。

结肠癌是人类最常见的三大癌症中的一种，在德国，大约有6%的人群会在其一生中患上结肠癌，而且大约一半患者会因肿瘤所带来的后果而死亡；由于超过90%的结肠肿瘤都会表现出了APC的突变，因此研究人员希望能够基于本文研究，后期通过更为深入的研究来开发结肠癌新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Stefanie Schmidt, David Gay, Friedrich Wilhelm Uthe, et al. A MYC–GCN2–eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer, Nature Cell Biology (2019). DOI:10.1038/s41556-019-0408-0

随着老龄化社会的到来，大脑衰老成为人们日益关心的话题。中国科学院昆明动物所研究人员利用来自4只年轻猕猴、3只老年猕猴44个脑区的547个转录组数据，研究了非人灵长类动物大脑老化的潜在分子遗传机制，并找到可能导致大脑衰老的新标记基因。研究成果发表在最新一期国际期刊《基因组生物学》上。

昆明动物研究所灵长类进化遗传与发育学科组成员李明莉介绍，大脑衰老是一个复杂的过程，它依赖于多个脑区的精确调控，而以往的研究通常集中于少数脑区，缺乏一个涵盖多个脑区的转录图谱来解析大脑衰老背后的分子机制。

研究人员基于这些大规模转录组数据分析发现，随着年龄增长，皮质内脑区之间的表达连接性以及皮质内左右脑半球之间的表达连接性都在明显下降。在各个脑区中，基因表达和选择性剪接通过不同的机制来调控大脑衰老，而不同脑区之间老化的分子机制大同小异。

通过对老年猕猴的转录组数据基因共表达网络分析，研究人员发现了9个在老年猴中表现出连接性增强的模块，并解析出一个网络关键驱动基因PGLS，在老年猴中表达上调，可能对大脑衰老有重要作用。通过在小鼠体内过表达PGLS，发现可导致小鼠出现衰老的表型，例如认知能力下降，运动能力下降和厌食等等。进一步的生物学实验也证明，PGLS过表达导致突触丢失和细胞凋亡。因此，研究人员推断它很可能是大脑衰老的一个新的标记基因。

据悉，这是依托“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类）”建设开展的一项研究工作。这一设施将对灵长类动物表型与遗传型进行系统研究，快速、精准深入解析生命现象变化中的表型与内在的遗传关系，对生命科学与医药健康领域研究具有重要意义。(生物谷Bioon.com）

我们都知道，身体出现疼痛并不是一件让人愉快的事。事实上，当这种痛苦出现的时候，它并不仅仅让受影响的身体部位疼痛。慢性疼痛会让人们很难进行思考，同时还会导致抑郁等状况，跟身边的人的关系也会变得紧张。

而现在，研究人员已经发现了疼痛甚至可以改变大脑和免疫系统基因的证据。

美国国立神经系统疾病与中风研究所估计，目前有超过 1 亿美国人患有慢性疼痛。尽管人们对慢性疼痛的患病率以及它的毁灭性后果并不陌生，但是他们对这种疾病仍然不是非常了解。

参与这项最新研究的工作人员想要知道的是，慢性疼痛是否会对人体产生跟遗传基因方面的不良影响。于是，他们对健康老鼠和受过神经损伤的老鼠的大脑以及白细胞内的基因进行了研究。据了解，研究人员在研究的过程中，非常重视一种被称为甲基的化学物质，并对它进行了追踪。这种化学物质通常被认为是基因表达变化的一个很好的指标。

研究人员希望在研究的过程中找到一些被慢性疼痛改变的基因，结果他们发现了一大堆。这项研究的共同作者 Moshe Szyf 在新闻发布会上表示：“我们惊讶于被慢性疼痛改变的基因数量，几百到上千个不同的基因都因为这种疾病而发生了改变。”

据研究人员表示，这些被改变的基因中有很多都跟大脑中控制认知、抑郁以及焦虑等方面的区域有关。Moshe Szyf 在新闻发布会上还说：“我们发现，慢性疼痛所改变的基因不仅仅是存在于大脑中，有一部分还出现在 T 细胞中，这是一种对人体免疫系统至关重要的白细胞。”

他补充道：“我们的研究结果强调了慢性疼痛会对身体的其他重要部位造成破坏性的影响，比如人体的免疫系统也会出现慢性疼痛。在这之前，我们可能不会将慢性疼痛和身体的其他系统联系在一起，但是现在我们有必要对这两者之间的关系进行研究。”

就像 Moshe Szyf 和他的同事在研究报告中所说的那样，这项研究成果具有非常广泛的影响。但是需要强调的是，这项实验目前只以老鼠为研究对象，而没有在人类身上进行过实验。研究人员还需要进行更多的研究，以确认这些结果是否正确，并且对人类体验到的慢性疼痛进行探讨。（生物谷Bioon.com）