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背靠达里加山，面对甘加草原，在江拉沟河谷上方约50米处，记者来到了夏河丹尼索瓦人（以下简称夏河人）化石的出土地——白石崖溶洞。这里海拔3200米，是备受关注的神秘古人类丹尼索瓦人的原住地之一。

6月14至16日，夏河人研究成果推介会在甘肃省夏河县召开，发布了中科院陈发虎院士团队关于夏河人研究的最新进展。夏河人旧石器时代青藏高原原住地的发现补上了现代藏族人群携带的高原适应基因——EPAS1基因来源研究的最后一块拼图。研究推测，EPAS1基因很可能最早产生于在青藏高原生活的包括夏河人在内的古人类，后又传给现在的藏族人群。对夏河丹尼索瓦人的进一步研究，可能会改写人类演化迁徙的版图。

EPAS1基因可能源自夏河人

2010年，《科学》杂志发表了关于青藏高原世居藏族人群高原适应的关键基因EPAS1。该成果的并列第一作者，深圳华大基因研究院金鑫教授介绍，高原环境对人体关键的影响因素是低压性低氧，大气压力随海拔增高而降低，氧分压也随之下降。当生活在低海拔地区的人来到高原环境时，由于氧分压的降低，会使人产生缺氧，因而引起“高原反应”。EPAS1基因是低氧诱导调节通路中的重要基因，在人体面对低氧环境的调节通路中起到核心作用。藏族人群特有的“EPAS1”基因阻止了血红蛋白浓度的过度升高，降低了各种高原性疾病发生的可能性。 “我们找到了EPAS1基因，却不知道它来自于哪里。” 金鑫对记者说。

2014年，《自然》杂志发表了藏族人的EPAS1基因可能来源于丹尼索瓦人的研究成果。“虽然我们在丹尼索瓦人化石中找到了EPAS1基因，但丹尼索瓦人发现于海拔仅有700米的西伯利亚的丹尼索瓦洞。在700米海拔的地方生活，并不需要适应高原缺氧环境的EPAS1基因。”该论文的作者之一金鑫说。

直到科学家发现夏河人，并确定它出土于海拔3200米的夏河白石崖岩洞，补上了EPAS1基因来源研究的最后一块拼图。研究推测，EPAS1基因很可能最早产生于长时间生活在高海拔地区的夏河人，后又传给现在的藏族人群。

青藏高原最老的考古遗址

兰州大学副教授张东菊介绍，白石崖溶洞位于甘加盆地北侧的白石崖山脚处，洞口高约5米宽8米。洞口处有相对较平坦的通道。在洞穴入口约30-50米处，记者看到了此前进行发掘的两个探方，共四平方米，分为十个地层，共采集了1400多件石制品，500多件动物骨骼。

采集的石制品以石片、石核、工具、断块为主。动物骨骼以较破碎的四肢骨为主，鉴定出的动物种属有犀牛、野牛、野马/ 驴、鬣狗和野羊/羚羊，与更新世晚期广布欧亚大陆北方草原环境的“猛犸象—披毛犀动物群”高度相似。可以鉴定的犀牛和鬣狗骨骼上均有较多敲击和切割痕迹，确定为人为活动结果，进一步证明人类活动是洞穴内动物骨骼堆积的主要因素。丰富的动物遗存为理解青藏高原旧石器人群的生业模式（古人类生产，获取食物的模式）和对高原环境的适应提供重要信息。

张东菊说，初步检测结果显示，该遗址上部文化层（人类活动造成的文化堆积）至少形成于距今四万年前，应该为青藏高原目前已知最老的考古遗址。

夏河人可能改写人类演化迁徙版图

中国科学院古脊椎动物与古人类研究所高星研究员说，根据对夏河人下颌骨的综合分析，它不属于任何一支已知古人群或现代人群。高星推测，夏河可能是更早的丹尼索瓦人发源地，而阿尔泰山地区的丹尼索瓦人可能是其后代。对夏河丹尼索瓦人的进一步研究，可能会改写人类演化迁徙的版图。

中国科学院青藏高原研究所所长陈发虎院士表示，青藏高原史前人类活动的环境效应具有借鉴意义。不同学者对史前人类向青藏高原扩张的历史有不同的认识。青藏高原人类活动历史是世界范围备受关注的重大科学问题，争议和突破机遇共存。(生物谷Bioon.com）

近年来三手烟的危害已经逐渐为更多人所了解，但还没有得到足够广泛的研究。加州大学河滨分校（University of California， Riverside）科学家领导的一项研究为此增添了重要的新证据，这项随机试验首次显示了三手烟对人类基因表达的直接影响，近日在线发表于JAMA Network Open。

烟民吸烟后，烟雾中的有害物质会残留在衣服、头发、家具、汽车表面，这些残留的有害物质还会继续四处传播，重新进入空气，并被非吸烟者吸入。这便是通常所说“三手烟”。

这项小型试验纳入了26名健康个体，他们不吸烟，而且在日常生活中也没有接触过二手烟雾。他们被随机交叉分组，只有头部先后暴露在含三手烟的空气或经调节过滤的洁净空气中，每次在试验空气中暴露3小时，不同暴露措施的间隔至少21天。其中13名受试者在每次试验空气暴露前后都被收集了鼻上皮细胞样品，经过检测，最终4名健康女性的细胞RNA浓度较高，用于后续基因表达的分析。

数据显示，当暴露于洁净空气时，仅有2个基因的表达出现了改变。而当他们暴露于三手烟时，与细胞应激和存活途径相关的389个基因都出现了不同的表达，382个为过表达，7个为表达不足。许多受影响的基因与线粒体活性、氧化应激、DNA修复、细胞存活和细胞死亡抑制等细胞活动的增加有关。其中，线粒体作为细胞的“能量工厂”，所观察到的这种影响在无干预的情况下可能会导致细胞死亡。

这意味着，对健康非吸烟者而言，急性暴露于三手烟会对鼻上皮细胞造成压力，引发细胞的“生存斗争”，从而对这些细胞功能带来损坏。研究人员指出，由于鼻上皮细胞与支气管上皮细胞的基因表达相似，这些发现与呼吸道更深处的细胞也有关。

第一作者Giovanna Pozuelos解释道：“3小时的三手烟吸入就显着改变了鼻上皮细胞的基因表达。与氧化应激相关的通路改变可能会损害DNA，而其潜在的长期影响就包括了癌症。当然，3小时的急性暴露不太可能直接导致疾病，但如果人们长期生活在有三手烟的环境中，可能会对健康造成影响。”

研究负责人，加州大学河滨分校分子、细胞和系统生物学教授Prue Talbot博士表示，“此前有细胞和动物研究关注三手烟的健康影响，但这是第一项显示三手烟对人类基因表达有直接影响的研究。”

这项研究重点关注了三手烟进入人体途径之一的鼻腔通道，另一种常见的暴露途径是皮肤，根据研究团队介绍，未来也将进一步探索。目前，研究团队已经开始研究长期三手烟暴露，以及生活在三手烟家庭对人们的健康影响。

根据美国癌症协会去年发布的报告，一直以来，烟草都是全球癌症、心血管疾病和非传染性疾病的主要原因。烟草和烟草烟雾含有超过8000种化合物，其中有70多种化学物质已被国际癌症研究机构确定为人类和/或动物的致癌物质。吸烟可引发包括肺癌、口腔癌、鼻咽癌、食管癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症。

戒烟控烟对于公共卫生的意义不言而喻。除了主动吸烟，二手烟和三手烟的危害同样不容小觑。正如Talbot教授提醒，“很多人没有意识到三手烟的影响。比如一些吸烟者认为，在室外吸烟不会对家人带来危害。希望我们的研究能够让人们明白，三手烟确实存在而且可能有害健康。”(生物谷Bioon.com）

2019年7月11日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志BMC Medical Genetics上的研究报告中，来自Harry Perkins医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一类新基因或在肉瘤发生过程中扮演着重要角色，肉瘤是一种罕见的骨骼、肌肉和结缔组织癌症等。文章中，研究者鉴别出了一类新型的肉瘤家族风险基因，其会通过父母进行遗传，并增加个体患潜在致死性疾病的风险。

图片来源：CC0 Public Domain

大部分的癌症都是因细胞中的遗传错误所引起，而这些遗传错误通常会因生活方式或环境因素所诱发，但在某些患者中，致癌的基因常常会遗传给下一代；这些家族性的基因通常被认为是癌症易感基因，其与大约10%的家族性癌症风险直接相关，而且如今研究者已经鉴别出了100多个这类基因，其与一小部分比例家族性癌症风险相关。

这项研究中，研究者利用“国际肉瘤亲缘关系”研究计划（ISKS，肉瘤及其它癌症的家族性队列研究）中的样本和数据进行分析，来寻找家族性的基因目录，同时他们还希望能够鉴别出与个体癌症风险增加相关的特殊基因。研究者Ingley教授说道，如果我们能够鉴别出多个家族性癌症风险基因，我们还需要知道到底哪些基因参与到了癌症的发生之中，而且相关研究结果也能帮助我们鉴别出靶向治疗癌症的新手段。

研究人员发现了两个此前与肉瘤并无关联的新型基因，其中一个名为ABCB5，其与诸如黑色素瘤和白血病等其它癌症发病也存在一定关联；另外一个基因则为C16orf96，其以16号染色体上的基因数量（96）来命名，该基因目前功能未知。研究者想通过深入研究尝试寻找这些新型基因的功能以及其如何影响个体肉瘤发病的风险。

除此之外，下一步研究者还计划这两个新型的肉瘤风险基因在其它家族性肉瘤和其它癌症中到底有多广泛，同时他们还想明确这两个新型基因在肉瘤中的具体功能；研究者想知道这些基因是否后期能作为开发新型肉瘤疗法的潜在靶点；尽管目前研究人员知晓所鉴别出的基因的DNA序列，但研究者们仍然并不清楚很多关键基因的生物学作用以及其如何影响疾病的发病风险，但就基因的功能而言，后期科学家们还需要进行更为深入的研究。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rachel M. Jones, Phillip E. Melton, Mark Pinese, et al. Identification of novel sarcoma risk genes using a two-stage genome wide DNA sequencing strategy in cancer cluster families and population case and control cohorts, BMC Medical Genetics (2019). DOI:10.1186/s12881-019-0808-9

2019年8月17日讯/生物谷BIOON/—在一项新的临床研究中，一种可诱导的肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物，从而导致免疫激活物—白细胞介素12（IL-12）—的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。这些结果还提示着这种治疗可能延长患者的生存期。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial”。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经外科医生Frederick Lang（未参与这项新的研究）说，“所有近期的证据都提示着如果你能真正让免疫系统攻击肿瘤，那么你就有增加治愈肿瘤的潜力，而且这项[研究]正朝着这个方向发展。我认为这是令人兴奋的。”

胶质母细胞瘤是一种侵袭性和致命性的脑癌形式，在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。领导这项研究的哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca说，即使采用标准治疗（手术切除全部或部分肿瘤，然后进行6周化放疗），“平均7个月内. . .肿瘤复发了”。

许多因素使得胶质母细胞瘤成为一种令人生畏的疾病。首先，血脑屏障阻止许多化疗药物到达肿瘤。这种癌症本身是高度异质的，因此即使药物对某些细胞有效，其他细胞可能生长并取代它们。此外，Chiocca说，众所周知，胶质母细胞瘤是“免疫学冷性的”，这意味着它们会产生免疫抑制环境来限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。Lang说，“将这种冷肿瘤变成热肿瘤是新型治疗方法的策略之一”。

为了在胶质母细胞瘤患者中做到这一点，这些研究人员给这些患者提供了IL-12蛋白，Chiocca将这种蛋白描述为一种“强大的免疫系统主调节剂”。但是，全身性IL-12治疗会产生毒性，引起流感样症状，或者在更严重的情形下，引起称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）的炎症反应，如果不加以纠正的话，这种炎症反应可导致器官衰竭。

为了最大限度地提高IL-12的局部水平，同时阻止危险的较高的全身性水平，Chiocca团队使用了一种编码IL-12基因的腺病毒载体并将它直接注射到肿瘤部位。为了控制IL-12剂量，这个基因的转录仅在对药物veledimex作出反应时才被激活。Chiocca解释道，“如果患者停止服用这种药物，这个基因会再次被关闭。”这种药物和病毒载体的所有权归属于Ziopharm肿瘤学公司（Ziopharm Oncology Inc.）。该公司与美国国家卫生研究院一起为这项临床试验赞助了资金。

药物veledimex可穿过血脑屏障，促进病毒载体中的IL-12表达，并且在携带胶质母细胞瘤的小鼠中缩小肿瘤。因此，Chiocca及其同事们在31名接受二次手术以切除再生的肿瘤组织的患者中测试了这种方法。

在手术期间，将这种病毒载体注射到已被切除的肿瘤周围的组织中。接着，这些患者服用不同的日剂量的veledimex（10、20、30和40毫克）长达两周。在服用veledimex之前、期间和之后，测量IL-12和γ干扰素—一种响应于IL-12而产生的细胞因子—的水平，结果显示它们的水平随着治疗的开展而上升并且在治疗停止后下降，而且它们的水平主要与药物剂量相关。在从需要进一步手术的5名患者体内切除的肿瘤组织中，这些研究人员发现与先前移除的肿瘤组织相比，更多的免疫细胞浸润到肿瘤区域中。Lang说，IL-12、干扰素和免疫细胞浸润数据都表明这种方法确实可以激活这个基因并提高免疫力。

大约一半的患者在治疗后出现细胞因子释放综合征，因此停止了治疗。根据这种并发症出现的频率和严重程度，在结合这些患者的服用药物依从性和生存数据，这些研究人员确定了veledimex的最佳剂量为20 mg。这组患者术后平均存活期为12.7个月，其中26.7％的人和13.3％的人分别存活了18个月和24个月。

美国加州大学旧金山分校神经外科医生Mitchel Berger（未参与这项新的研究）表示，“我们对I期临床试验的生存数据并不感到兴奋。”他补充道，不过“当你考虑到复发性胶质母细胞瘤是一种致命性的疾病且通常仅1％或2％的患者存活两年的这一事实时，让中位总生存期到达12个月并且超过10%一点点的患者有24个月的生存期是相当不错的。这非常令人鼓舞。”

Lang说，“这为推进更大的临床试验奠定了坚实的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.E. Antonio Chiocca et al.

Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma: Results of a phase 1 trial. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw5680.

2.Immune-Activating Gene Therapy for Gliobastoma
https://www.the-scientist.com/news-opinion/immune-activating-gene-therapy-for-gliobastoma-66273

3.First clinical trial of drug-inducible gene therapy yields encouraging preliminary results
https://medicalxpress.com/news/2019-08-clinical-trial-drug-inducible-gene-therapy.html

2019年9月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对基因或会影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险。迄今为止，大多数与阿尔兹海默病发生相关的基因都影响着传递信息的神经元细胞的功能，其能促使大脑不同区域彼此之间互相沟通交流，但这种新鉴别出的基因能够影响一类完全不同的细胞群体，即大脑中的免疫细胞，相关研究结果或为研究者提供了一种新型靶点，并能帮助开发减缓阿尔兹海默病开端的新型策略。

图片来源：Fabia Filipello and Dennis Oakley

MS4A4A和TREM2基因能在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中发挥作用，其能通过改变TREM2的水平来影响阿尔兹海默病的风险，TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。研究者Carlos Cruchaga教授说道，本文研究结果或能帮助开发新型治疗策略，如果我们能够提高脑脊髓液中TREM2蛋白的水平，我们或许就能够保护个体抵御阿尔兹海默病或减缓疾病的进展。

这项研究中，研究者测定了813名个体脑脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，其中大部分参与者年龄在55-90岁之间，这些参与者中172人患上了阿尔兹海默病，169人认知正常，另外183人患有早期轻度认知损伤；研究者分析了参与者的DNA，并进行基因组关联性研究来寻找能够影响脑脊髓液中TREM2水平的特殊基因组区域。尽管TREM2突变仅存在于一小部分阿尔兹海默病患者中，该基因此前发现与该病发生直接相关，这项研究中，研究人员排除了携带风险突变的人群，MS4A4A基因的常见突变也与阿尔兹海默病发生相关，研究者将其纳入本文研究中。

研究者Celeste Karch说道，TREM2的风险突变通常存在于阿尔兹海默病或轻度认知损伤的个体中（相比认知正常的人群），本文研究的参与者中大约30%的个体都携带有MS4A4A基因的突变，该基因会影响个体患阿尔兹海默病的风险，有些突变能够保护人群免于阿尔兹海默病的影响，而另一些基因则会增加个体患病的风险。研究者指出，与人群患阿尔兹海默病风险增加相关的MS4A4A基因簇的突变或许与较低水平的可溶性TREM2蛋白直接相关，而与脑脊髓液中较高TREM2水平相关的其它突变似乎能够保护机体抵御阿尔兹海默病。

研究者发现，脑脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保护效应，低水平的TREM2蛋白则会增加个体患阿尔兹海默病的风险；而其它蛋白不管水平高低均与MS4A4A基因的突变直接相关。在过去几年里，研究人员一直在研究TREM2，同时也深入分析了大脑免疫细胞在阿尔兹海默病中的角色，本文研究结果或能为研究人员开发新型策略提供思路，研究人员不仅会关注神经元，还会关注小胶质细胞如何参与帮助清理大脑中的损伤蛋白，比如与阿尔兹海默病发生相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白等。

研究者Laura Piccio说道，这些基因突变体或许在中枢神经系统疾病发生过程中扮演着关键角色，通过将实验室研究结果与大规模的遗传和脑脊髓液分析相结合，研究人员就能够提供强大的证据来证实TREM2与MS4A基因簇蛋白之间的生物性关联，这些都与阿尔兹海默病发生直接相关，目前研究人员希望能够在小胶质细胞中阐明一种特殊的分子通路，其不仅对于阿尔兹海默病至关重要，而且对于中枢神经系统中其它神经变性疾病和炎性疾病也非常重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, et al,. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk, Science Translational Medicine  14 Aug 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau2291

2019年10月26日讯/生物谷BIOON/—科学家们通常使用遗传筛查一次扰动哺乳动物细胞中的基因或改变其活性，以便了解这些基因的作用。混合筛选（pooled screening）采用相同的方法，但通常涉及在整个基因组中进行更多的遗传干扰。但是，当进行混合筛选时，科学家们仅能追细胞存活和其他简单的全细胞测量指标。

显微镜是一种重要的工具，可让生物学家在高分辨率下同时测量许多细胞特征。人们试图将遗传筛查与显微镜相结合来研究基因对一系列细胞行为的影响，但是一次研究一个基因既昂贵又费时。

如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员开发出一种方法，该方法将大规模混合筛选与基于图像的细胞行为分析相结合。这种称为光学混合筛选（optical pooled screen）的方法允许人们在空间和时间分辨率下研究基因如何影响细胞过程，而其他的混合筛选方法则无法做到这一点。相关研究结果发表在2019年10月17日的Cell期刊上，论文标题为“Optical Pooled Screens in Human Cells”。论文通讯作者为布罗德研究所核心研究所成员、麻省理工学院生物工程系副教授Paul Blainey博士。论文第一作者为Blainey 实验室博士后研究员Avtar Singh和Blainey 实验室物前理学博士生David Feldman。基因编辑大牛张锋（Feng Zhang）也是这篇论文的共同作者。

Singh说，“通过这种新方法，任何人都可以在无需专门设备的情况下使用显微镜在几天内筛查数千个基因。”

这些研究人员通过对数百万个细胞中一种称为p65的蛋白的细胞位置进行成像，研究了952个基因对一种称为NF-kB的免疫调节复合物的信号转导活性的影响。他们发现了两个基因—MED12和MED24—在NFkB信号弛豫过程中的新作用。

Feldman说：“通过显微镜观察活细胞，人们可以观察到基因如何影响时间和空间中的生物过程，这是其他方法无法轻易捕获的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.David Feldman et al. Optical Pooled Screens in Human Cells. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.09.016.

2.Imaging combined with genetic screening of cells enhances genomic discoveries
https://phys.org/news/2019-10-imaging-combined-genetic-screening-cells.html

2019年11月8日 讯 /生物谷BIOON/ –在近乎90%结肠癌病例中，患者机体的肿瘤细胞都会携带APC基因突变，其或能作为一种新型靶点来帮助开发广谱有效的结肠癌治疗手段；日前，来自德国维尔茨堡大学等机构的科学家们就通过研究来寻找癌细胞中的特殊靶点，以此来帮助开发摧毁结肠癌细胞的新型疗法，相关研究刊登在国际杂志Nature Cell Biology上。

图片来源：Armin Wiegering/Universität Würzburg

研究者Armin Wiegering博士表示，我们想寻找一种仅对携带APC基因突变的细胞，而并非针对健康细胞生存至关重要的特殊基因；如果能够抑制一种名为eIF2B5的基因的表达，那么突变的结肠癌细胞就会死于程序性细胞死亡，即一种自我毁灭程序，其是有机体清除损伤或衰老细胞的特殊程序，换句话说，健康细胞则能够在不出现任何损伤的情况下应对基因功能的抑制。

如今研究者鉴别出了APC突变的肿瘤细胞的致命弱点，这对于他们开发新型抗肿瘤药物非常重要，目前研究者在动物实验中观察到了抑制eIF2B5所产生的效应，如果该基因在小鼠机体中不被完全激活的话，小鼠就不会那么快地发展成结肠癌，也不会存活地更久；此外研究者还对类器官进行了相关实验，类器官是一种在实验室中对来自病人癌症组织进行培养所产生的微型肿瘤，如果eIF2B5的水平降低的话，类器官就会死亡。

下一步，研究人员想要通过研究调查结肠癌细胞中其它基因的表达情况，因为eIF2B5仅仅是大型eIF2B基因复合体5个亚单位中的一个，他们还想对其它亚单位进行特性分析来确定是否能够得到新的研究结果；随后研究者建立了一种新方法来降解癌细胞中的eIF2B5，如果能够成功的话，这或许能为研究者开发新型结肠癌疗法提供新的选择。

结肠癌是人类最常见的三大癌症中的一种，在德国，大约有6%的人群会在其一生中患上结肠癌，而且大约一半患者会因肿瘤所带来的后果而死亡；由于超过90%的结肠肿瘤都会表现出了APC的突变，因此研究人员希望能够基于本文研究，后期通过更为深入的研究来开发结肠癌新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Stefanie Schmidt, David Gay, Friedrich Wilhelm Uthe, et al. A MYC–GCN2–eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer, Nature Cell Biology (2019). DOI:10.1038/s41556-019-0408-0