基因新闻 第142页

2019年6月16日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –在最近一项研究中，哥伦比亚大学的一项新发现可以解决当前基因编辑工具（包括CRISPR）的一个主要缺点，并为基因工程和基因治疗提供了一种强有力的新方法。

他们的新技术称为INTEGRATE，即利用细菌跳跃基因将任何DNA序列准确地插入基因组而不切割DNA。目前的基因编辑工具依赖于切割DNA，但这些切割可能导致错误的发生。

相关结果发表在最近的《Nature》杂志上。

“与引入DNA断裂并依赖细胞来修复断裂的机制不同，INTEGRATE直接在基因组中的精确位置插入用户定义的DNA序列，这是分子生物学家几十年来一直寻求的能力，”作者说道。

(图片来源：Www.pixabay.com)

使用当前工具编辑单元格的基因组就像使用文字处理器编辑一个巨大的文档。通常，研究人员希望在一个特定的DNA碱基序列上做一个小的改变，使基因组的其余部分保持不变。目前最好的工具，使用来自一种细菌CRISPR-Cas系统的组件构建，以特定序列切割DNA分子的两条链。

但切割的完成仅仅是起点，实际的“编辑”是由细胞自身的DNA修复机制完成的，实践中，细胞通常使用研究人员提供的DNA序列来填补空白。

然而，依靠细胞的修复机械有很大的局限性。许多细胞不正确地修复DNA断裂或在过程中引入错误，并且其他细胞甚至可能不具有必要的修复机制。此外，DNA断裂会引发DNA损伤反应，进而可能产生其他不良反应。

在最近的这一研究中，Sternberg和他的学生发现转座子整合到细菌基因组中的特定位点，而不需要通过将DNA切割。重要的是，酶（整合酶）插入DNA的位点完全由其相关的CRISPR系统控制。

研究人员利用这一发现创建了一种基因编辑工具，可以编程将任何DNA序列插入细菌基因组的任何位点。与CRISPR一样，整合酶通过指导RNA找到合适的位点。

通过重新编程指导RNA，Sternberg和他的学生能够精确控制供体DNA整合的位置。通过用其他DNA有效载荷替换转座子序列，它们可以将长达10,000个碱基的序列插入细菌基因组中。因此，与其他基于整合的编辑工具不同，INTEGRATE技术是迄今为止研究的第一个完全可编程的插入系统。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：New gene editor harnesses jumping genes for precise DNA integration

原始出处：Sanne E. Klompe, Phuc L. H. Vo, Tyler S. Halpin-Healy & Samuel H. Sternberg. Transposon-encoded CRISPR–Cas systems direct RNA-guided DNA integration. Nature (2019) https://doi.org/10.1038/s41586-019-1323-z

我们经常用“瘦得跟猴似的”来形容特别瘦的人。的确，与人类相比，猴子等灵长动物的确特别瘦。美国研究人员发现，这可能是因为人类脂肪细胞里DNA（脱氧核糖核酸）的“打包”方式不同，导致人体储存白色脂肪的能力更强。

人类体脂率健康标准约为14％至31％，而野生灵长动物的体脂率含量通常在9％以下，因此即使是有明显八块腹肌的型男，与猴子相比也是“胖子”。

美国杜克大学日前发布的新闻公报说，该校人员对人类、黑猩猩和猕猴的脂肪样本进行比较研究，发现脂肪细胞内部DNA打包方式的不同削弱了人体将白色“坏脂肪”转化成棕色“好脂肪”的能力。

白色脂肪负责存储能量，棕色脂肪则负责消耗能量来发热，棕色脂肪比例越低，人就越容易发胖。研究发现，灵长动物DNA里有一些促进白色脂肪棕化的区域，它们在人体细胞里隐藏较深，使脂肪棕化能力受限。

在细胞核里，DNA链缠绕在蛋白质上，折叠“打包”成复杂的“线团”，也就是染色质。这导致DNA链大部分区域被紧密包裹，只有一小部分处于松散的“开放”状态，能与调控蛋白质结合，从而发挥作用。

研究人员在英国《基因组生物学与进化》杂志上发表论文说，在白色脂肪细胞中，大约780个染色质区域的开放程度在黑猩猩和猕猴体内差不多高，只在人体内明显降低，从而降低了人体脂肪棕化的能力。

脂肪棕化能力下降对追求减肥的人来说是坏事，但在进化史上，这个变化可能有着重要意义。与黑猩猩“分家”之后，人类祖先脑容量在几百万年的时间里增加到原来的3倍，加强脂肪储存有助于满足大脑飞速增长的能量需求，带来生存优势。(生物谷Bioon.com）

7月5日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所国家基因研究中心韩斌研究组与上海师范大学黄学辉研究组、中国水稻所和福建农科院合作在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上发表了题为Dissecting a heterotic gene through GradedPool-Seq mapping informs a rice-improvement strategy 的研究论文。该研究开发了一种新的数量性状（QTL）定位方法，并快速克隆到水稻产量性状杂种优势基因GW3p6（OsMADS1），为杂种优势育种和品种改良提供了新的策略。

杂种优势育种极大地提高了粮食产量，为解决粮食危机做出了巨大贡献。该研究组之前的工作已经揭示了水稻产量相关的杂种优势遗传机制：杂种优势的遗传机制不是由于双亲基因“杂”产生的超显性互作效应，而是主要基于双亲优良基因以显性和不完全显性的聚合效应。然而，与水稻产量杂种优势相关的优良基因所知甚少，之前尚没有水稻杂种优势基因（Heterotic gene）或QTL被克隆，其中一部分原因就是克隆杂种优势基因非常耗时耗力。

韩斌研究组以此为出发点，开发了一套新的数量性状基因定位方法—GradedPool-Seq（GPS）。该方法基于F2样品材料混合池测序的策略，直接从表型差异大的双亲F2后代中精确定位基因。该方法不仅提高了定位基因的分辨率，而且大幅度降低了成本。通过该方法，成功在多套杂交稻群体中定位到已知与未知的杂种优势相关基因，并且在“广两优676”杂交稻F2群体中定位到与千粒重相关的杂种优势基因GW3p6。进一步图位克隆发现来自于雄性不育系（母本）中的GW3p6是OsMADS1的等位基因，并且GW3p6剪切方式的改变造成粒重与产量的增加。通过构建近等基因系发现，GW3p6显着提高水稻产量、增加粒重和粒长，但是不影响其他农艺性状。同时将GW3p6与另一个分蘖相关杂种优势基因PN3q23聚合，进一步提高了水稻产量。这些结果证明在自交系中聚合优良的纯合型杂种优势基因，可以不通过培育杂交稻的方式，同样实现杂种优势类似的产量增加。另外GPS方法与该研究也为杂种优势育种以及品种改良提供了新的高效设计育种思路。(生物谷Bioon.com）

2019年8月20日讯/生物谷BIOON/—髓样细胞2表达的触发受体（TREM2）发生的遗传变异与阿尔茨海默病（AD）风险相关。脑脊液中的可溶性TREM2（sTREM2）浓度随阿尔茨海默病进展而发生变化。TREM2在小胶质细胞活化、存活和吞噬作用中起关键作用；然而，sTREM2在阿尔茨海默病中的病理生理学作用尚不清楚。了解sTREM2在阿尔茨海默病中的作用可能揭示新的病理机制并鉴定新的治疗靶标。

在一项新的研究中，来自德国、英国、美国、西班牙、瑞典和澳大利亚的研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS），旨在鉴定从阿尔茨海默病神经成像计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）中获得的脑脊液sTREM2的遗传修饰因子。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk”。

MS4A（membrane-spanning 4-domains subfamily A）基因区域上的常见变异与脑脊液sTREM2浓度相关（rs1582763; P =1.15×10−15），这一点在多种数据集中都得到证实。

这些与增加的脑脊液sTREM2浓度相关的MS4A变异与下降的阿尔茨海默病风险和这种疾病发作延迟相关。

单核苷酸多态性rs1582763改变了多个组织中的MS4A4A和MS4A6A基因表达，这表明这两个基因中的一个或两个对于调节sTREM2产生是重要的。

通过使用人巨噬细胞作为小胶质细胞的替代物，这些研究人员发现MS4A4A和TREM2共定位于质膜的脂筏上，sTREM2随着MS4A4A的过表达而增加，并且沉默MS4A4A表达减少了sTREM2的产生。

这些遗传、分子和细胞发现表明MS4A4A调节sTREM2的产生。这些发现还表明不仅在TREM2风险变异携带者中，还在那些散发性阿尔茨海默病患者中，TREM2都可能参与阿尔茨海默病的发病过程。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuetiva Deming et al. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau2291.

2019年9月2日讯/生物谷BIOON/—试图欺骗你的身体使其无法睡个好觉，你将承担后果……除非你碰巧携带罕见的基因突变。根据一项新的研究，一些在正常情况下仅睡6小时的人体内存在一个特定基因的突变版本，这是迄今为止与睡眠不足有关的第二个基因。

2009年，科学家们描述了描述了一对母女，她们每晚大约睡了6个小时后感觉休息得很好，她们的一个称为DEC2的基因发生了突变。（许多专家建议成年人至少需要睡7个小时。）DEC2编码的一种蛋白协助关闭其他基因的表达，包括编码已知调节觉醒（wakefulness）的食欲肽（orexin）的基因。

如今，通过研究另一个包括天然的短睡者的家庭，这些研究人员鉴定出另一种突变，他们估计这种突变的发生率大约为0.004%。经过基因改造后携带这种突变的小鼠平均而言要比对照小鼠每天少睡1个小时。相关研究结果于2019年8月28日在线发表在Neuron期刊上，论文标题为“A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors”。

这种突变影响一个称为ADRB1的基因，该基因编码一种常见的神经信号分子去甲肾上腺素（noradrenaline）的受体。这些研究人员发现，在小鼠脑干的一部分中，携带这种受体的细胞在觉醒期间是活跃的，在深度睡眠（非快速眼动）期间是静止的。刺激这些表达ADRB1的脑干神经元可以立即从深度睡眠中唤醒它们。他们提出这种突变使这些促进唤醒的脑干神经元更活跃，这可能解释了为什么携带这种突变的人群睡得少。

如果未来的研究揭示了用药物重现这些已知突变的效果的方法，那么它们可能会指出一种治疗睡眠障碍的方法，甚至可以帮助睡眠不足的人群从更少的睡眠中获得更多的益处。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.This genetic mutation makes people feel rested on just 6 hours of sleep
https://www.sciencemag.org/news/2019/08/genetic-mutation-makes-people-feel-rested-just-6-hours-sleep

2.Early Risers Are Mutants
https://www.sciencemag.org/news/2009/08/early-risers-are-mutants

3.Ying He et al. The Transcriptional Repressor DEC2 Regulates Sleep Length in Mammals. Science, 2009, doi:10.1126/science.1174443.

4.Recommended Amount of Sleep for a Healthy Adult: A Joint Consensus Statement of the American Academy of Sleep Medicine and Sleep Research Society. Sleep, 2015, doi:10.5665/sleep.4716.

5.Guangsen Shi et al. A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors. Neuron, 2019, doi:10.1016/j.neuron.2019.07.026.

2019年9月17日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究发现，DNA复制后，ARID1A肿瘤抑制蛋白能够帮助维持端粒的内聚和染色体的分离，相关研究结果表明，ARID1A突变的细胞或会经历与细胞生存不相容的基因组改变，这或许也能够解释ARID1A突变的癌症缺少基因组稳定性的特点。

图片来源：commons.wikimedia.org

ARID1A基因是人类癌症中最频繁突变的基因，其在卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma）中的突变率能够达到60%，这类癌症对化疗反应较差，ARID1A具有基本的抑癌功能，其突变有利于肿瘤的发生和进展。研究者Rugang Zhang说道，尽管ARID1A扮演着基因组完整性的“守护者”的角色，但携带高频率ARID1A突变的癌症类型通常与基因组不稳定性无关，而这可以通过基因拷贝数的变化来进行衡量。

研究者发现，ARID1A对于端粒的内聚性至关重要，因为其能够控制STAG1的表达，STAG1是黏连蛋白复合体的重要组分；实际上在体外，ARID1A功能的缺失会引发STAG1表达水平的下降，从而导致在细胞分裂期间端粒的缺陷以及染色体的改变。更重要的是，携带ARID1A功能失活的细胞形成细胞克隆的能力会下降，这能够作为衡量细胞分裂期间癌细胞生存率的一个指标，这就表明，ARID1A缺失时所法神更多染色体缺陷是与细胞生存不相容的。

研究者Zhang说道，我们鉴别出了一种特殊的选择过程，其能富集缺少基因组不稳定性的癌细胞，这就解释了在ARID1A突变的癌症中保持基因组稳定性的明显矛盾。有意思的是，ARID1A的失活与患者对细胞分裂靶向性化疗的不良反应有关，比如紫杉酚疗法，本文研究结果或能部分解释为何卵巢透明细胞癌患者对这类化疗反应较差。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bo Zhao, Jianhuang Lin, Lijie Rong, et al. ARID1A promotes genomic stability through protecting telomere cohesion, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12037-4

日前，Sarepta Therapeutics公司宣布，其治疗β-肌聚糖病（LGMD2E）的基因疗法SRP-9003（MYO-101）在1/2a期临床试验中取得积极结果。SRP-9003不但改善了各项评估患者肌肉功能的指标，还显着降低了与患者肌肉损伤相关的重要生物标志物血清肌酸激酶（CK）的水平。

肢带型肌营养不良症（LGMD）是一种由基因突变引起罕见遗传病，患者的主要症状为渐进性肌无力，通常症状从臀部和肩部开始，逐渐扩展到四肢。导致LGMD的基因突变有很多种，它们的共同特点是编码的蛋白与维持肌肉功能和修复肌肉损伤相关。其中，LGMD2E患者的肌无力症状在10岁前就很明显，在青少年时期会逐渐失去活动能力。患者通常在30岁之前就会死亡。目前没有有效疗法能够治愈LGMD2E，现有疗法只能缓解疾病的症状。

SRP-9003是一款由Myonexus公司开发用于治疗LGMD2E的基因疗法。于2018年，与Sarepta公司达成研发合作协议，共同开展SRP-9003的临床试验。LGMD2E患者由于表达β-肌聚糖的基因出现变异，导致其β-肌聚糖缺失，从而引发肌肉纤维流失、炎症和肌纤维被脂肪和纤维化瘢痕组织代替。SRP-9003通过使用腺相关病毒（AAV）载体，将表达β-肌聚糖的正常基因导入患者心肌和骨骼肌中，从而提高β-肌聚糖水平，防止甚至逆转疾病的进展。

在这项临床试验的第一个队列中，3名4-13岁的LGMD2E患者接受了SRP-9003的治疗。试验结果表明，与治疗前基线相比，患者接受治疗9个月后，在肌营养不良评估（NSAD），起身，四阶爬升，100米步行，以及10米步行等肌肉功能指标上所用的时间均有所改善。此外，与患者肌肉损伤相关的重要生物标志物CK水平也被显着降低。

“我们在治疗LGMD2E的第一队列研究中，不但观察到了一致的肌肉功能指标的改善，还证明了我们的基因疗法能够高水平表达LGMD2E患者缺失的蛋白，并且在疾病相关生物标志物方面也显示出了强有力的疗效。我们准备研究一种更高剂量的SRP-9003的治疗效果，并尽快推进SRP-9003和其他五个治疗LGMD的临床试验，”Sarepta公司总裁兼首席执行官Doug Ingram先生说：“SRP-9003第一队列研究的积极结果坚定了我们加快扩展基因疗法研发的决心，这将让我们能够迅速为LGMD患者开发疗法，并且继续扩展和验证我们的基因疗法引擎。”(生物谷Bioon.com）

今日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，FDA批准了其抗流感新药Xofluza（baloxavir marboxil）的扩大适应症申请。Xofluza将用于治疗12岁及以上流感并发症高风险人群。这些急性流感患者发生感染不超过48小时，尚无并发症发生。Xofluza是近20年以来，FDA批准的第一款具有创新作用机制的抗流感新药。

流感对全球人类健康是一个严重的威胁。据美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，自2010年以来，流感每年导致930万至4900万人患病，14万至96万人住院，1.2万至7.9万人死亡。流感有可能引起各种并发症，从鼻窦或耳部感染到更严重的并发症，例如肺炎。CDC将严重流感并发症的高风险人群定义为患有哮喘，慢性肺病，糖尿病，心脏病，病态肥胖症或65岁以上的人。在流感患者患病48小时内，使用抗病毒药物可以降低疾病的症状和持续时间。

Xofluza是一款“first-in-class”的单剂量口服药物。它能够对奥司他韦（oseltamivir）产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9，H5N1）起作用。与其它抗流感药物皆通过靶向神经氨酸酶来防止病毒传播的作用机制不同。Xofluza通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶（cap-dependent endonuclease），来起到抑制病毒复制的作用。目前，baloxavir marboxil已在几个不同国家获得批准用于治疗儿童、青少年和成人的A型和B型流感，并在美国批准用于治疗12岁及以上人群的急性和单纯性流感。

本次扩大适应症的获批是基于3期试验CAPSTONE-2的积极结果。CAPSTONE-2试验旨在评估，与奥司他韦或安慰剂相比，Xofluza治疗12岁以上流感并发症高风险患者的有效性和安全性。试验结果表明，在流感并发症高风险患者中，Xofluza显着延缓了流感症状出现的中位时间（102小时比73小时）。其它主要发现还包括：Xofluza与奥司他韦相比，对流感症状的持续时间具有类似的疗效（54小时比54小时）；对于B型病毒，与安慰剂相比，Xofluza能在更短的时间内改善流感症状（75小时比101小时)。此外Xofluza展示了良好的耐受性和安全性。

基因泰克首席医学官兼全球产品研发主管Levi Garraway博士说：“随着流感季节的临近，我们现在可以为流感并发症高风险患者提供Xofluza。它是首个也是唯一一个获得FDA批准，以这类患者作为适应症的治疗选择。”(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019无锡国际生物医药论坛暨第九届Cell Death & Disease国际研讨会-新药研发

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2019年10月26日讯/生物谷BIOON/—俄罗斯生物学家Denis Rebrikov已开始对具有正常听力的女性捐赠的卵子进行基因编辑，以了解如何让一些聋哑夫妇生下没有携带损害听力的基因突变的孩子。这个消息在他于今年10月17日发送给Nature期刊的电子邮件中有详细说明。它是今年6月份开始的一系列事件中的最新一起，当时Rebrikov告诉Nature期刊他有意利用流行的CRISPR工具制造出抵抗HIV感染的基因编辑婴儿，当然这一意图备受争议。

Rebrikov的这封最新电子邮件是在今年9月俄罗斯杂志N+1上发表的一篇报道之后发送的。该报道称，一对聋哑夫妇已经开始了采卵程序，所获得的卵子将被用来制造一个基因编辑婴儿，不过Rebrikov已进行过基因编辑的卵子来自没有携带损害听力的基因突变的女性。他说，这些实验的目的是更好地了解潜在有害的“脱靶”突变，这是使用CRISPR-Cas9对胚胎进行基因编辑所面临的一种已知的挑战。

Rebrikov在他发送给Nature期刊的电子邮件中明确表示，他尚不打算制造这样的一个婴儿。此前有报道称，他计划在今年10月申请在女性体内植入基因编辑胚胎，但是这一计划已被推迟。

不过，他说他将很快公布其卵子实验的结果，这些实验涉及测试利用CRISPR修复从携带与耳聋相关的GJB2基因突变的人身上获得的体细胞中这种基因突变的能力。如果没有采取干预措施（比如使用助听器或人工耳蜗），那么携带具有两个GJB2突变拷贝的人将听不到声音。Rebrikov说，这些结果将为临床研究打下基础。

Rebrikov补充说，他已获得当地审查委员会的许可来开展他的研究，但是这并不允许将经过基因编辑的卵子移植到子宫中并随后怀孕。

Rebrikov说，除了这对同意开始接受采卵手术的聋哑夫妻外，他还在与另外四对夫妻进行讨论，其中在这四对夫妻中，两个准父母都携带两个突变的GJB2基因拷贝。他说，他想帮助像这样的夫妇生下一个听力未受损害的孩子。

Rebrikov在他最近的电子邮件中还提供了有关这对同意接受采卵手术的夫妇的进一步信息。在今年9月份，N+1杂志报告说，这对夫妻没有签署同意书，并出于个人原因放弃了制造基因编辑儿童的想法。

但是Rebrikov如今说，这只是一个暂时的障碍。他指出，这名捐卵的女性在接受人工耳蜗植入时提出给一个月的“缓冲期”来考虑一下。

Rebrikov还强调，未经俄罗斯联邦卫生部批准，他不会开展下去。“未经监管机构的许可，我绝对不会植入经过基因编辑的胚胎。”

这可能不会很快实现。上周，俄罗斯联邦卫生部发表声明说，制造基因编辑婴儿还为时过早。Rebrikov说，“很难预测”他何时会获得许可，但这将在所有必要的安全检查完成之后开展。

加倍下注

今年6月，Rebrikov因计划制造抵抗HIV感染的婴儿而声名鹊起。这一消息震惊了国际研究人员，他们担心他会跟随中国科学家贺建奎（He Jiankui）的脚步。贺建奎去年宣布了制造出世界上首批基因编辑婴儿，即一对双胞胎女孩，她们的基因组经过编辑而备受争议。

与贺建奎一样，Rebrikov计划利用CRISPR破坏相同的基因—CCR5。CCR5基因表达的蛋白可以使得HIV入侵宿主细胞，并且带有该基因的一个突变拷贝的人感染这种病毒的可能性要小得多。但是许多科学家说，这种潜在地抵抗HIV感染的好处抵不上基因编辑的未知风险，这是因为还有其他方法可以阻止HIV从父母传播给孩子。

根据Rebrikov的最新电子邮件，他尚未放弃编辑CCR5基因的计划。他说，他开始寻找想要生孩子并且对抗HIV药物反应不佳的女性HIV感染者。他认为，这类人可能是开展这类实验的良好候选人，这因为这些女性将这种病毒传播给孩子的机会更高，尽管许多科学家认为任何试图在胚胎中使用基因编辑来修改CCR5的做法都是错误的。他告诉Nature期刊，他仍在寻找这样的女人。他说：“但是，这样的人很少。”

与此同时，Rebrikov承担了另一个项目—修复人类胚胎中的GJB2基因突变。

一些科学家和伦理学家也质疑这种方法的好处，毕竟听力损失并不是一种致命的疾病。作为CRISPR基因编辑工具的先驱，美国加州大学伯克利分校生物学家Jennifer Doudna说：“这个项目是不顾后果的机会主义，显然是不道德的。它损害了一项旨在帮助而非损害的技术的可信度。”

在去年11月贺建奎发表爆炸性言论后，世界卫生组织（WHO）委托一个委员会制定一个国际框架来管理基因编辑的临床应用。今年8月，这个WHO委员会还启动了一个国际注册中心，以监督利用人类基因编辑开展的临床研究。由美国国家科学院、美国国家医学科学院和英国皇家学会成立的一个国际委员会也正在准备一个框架，指导生殖系基因编辑的临床研究，该框架预计将于2020年春季发布。这个国际委员会将在今年11月14日至15日举行一次公开会议来收集大家的意见。

Rebrikov上个月告诉彭博社，在将基因编辑转移到临床时，他想要遵守国际上一致同意的规定。但是他也对目前尚不存在这样的规定感到沮丧。

英国弗朗西斯克里克研究所发育生物学家、WHO委员会成员Robin Lovell-Badge说，Rebrikov应当等到达成明确的框架之后，这将需要时间。“这不是一件简单的事情，认为我们可以在几个月内在一个非常复杂的科学领域和潜在的临床领域提出全球监管解决方案的想法是荒谬的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Russian biologist plans more CRISPR-edited babies
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01770-x

2.第二个贺建奎？俄罗斯科学家计划制造更多的基因编辑婴儿
http://www.bioon.com/article/6739833.html

3. World Health Organization panel weighs in on CRISPR-babies debate
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00942-z

4. Russian ‘CRISPR-baby’ scientist has started editing genes in human eggs with goal of altering deaf gene
https://www.nature.com/articles/d41586-019-03018-0

吃瓜总是让人愉悦，因为它们的甜美味道。作为世界上非常受欢迎的水果作物，甜瓜和西瓜来自于葫芦科。

近日，《自然—遗传学》发表的两项由中国农业科学院和北京市农林科学院等国内外优势单位协作完成的瓜类作物基因组研究成果显示，甜瓜和西瓜经历不同的驯化过程，同样完成了令人着迷的“甜蜜基因”的进化，可谓“殊途同归”。研究成果还为人们理解葫芦科作物的进化关系提供了线索。

甜瓜的三次驯化

我们通常在市场上买到的栽培甜瓜有16个变种，多样性异常丰富。

论文第一作者、中国农科院郑州果树研究所副研究员赵光伟告诉《中国科学报》，变种之间的多样性不仅体现在表型多样性，在生态适应性上也存在很大差异，这导致试验材料必须多点（河南、海南、新疆）种植才能够采样成功。

“需要多季种植才能收集到所有材料。有些国外收集来的材料只有样本DNA，也会影响后面的性状数据调查。”论文共同第一作者、中国农科院深圳农业基因组研究所助理研究员练群说。

尽管面临困难，论文共同通讯作者、中国农科院郑州果树研究所研究员徐永阳介绍，甜瓜研究团队仍旧在5年时间里分析了千余份甜瓜种质资源的基因组变异，鉴定了560余万个SNP。群体结构分析发现，甜瓜至少经历过3次独立的驯化事件，两次发生在印度，一次发生在非洲。

“甜瓜的驯化一直存在争议。”徐永阳解释说，由于非洲具有最多的甜瓜野生近缘种，且其染色体数目和甜瓜一样，因此最初学界都认为甜瓜的驯化发生在非洲。然而近几年的基因组证据更多表明，“非洲仅仅驯化出了特殊的非洲原始甜瓜类型tibish。”

练群介绍，这种非洲甜瓜主要分布在苏丹附近，而且并没有参与到后面甜瓜的遗传和改良中去，在非洲也主要是菜用。

印度是葫芦科作物一个很重要的起源/次级起源中心，也是当前世界上栽培甜瓜的驯化中心。这次成果表明，厚皮甜瓜（如哈密瓜等）和薄皮甜瓜（如香瓜等）亚种分别从印度不同的野生群体驯化而来。前者果肉较厚，成熟后完全没有苦味，世界范围内均有分布；后者果肉较薄，幼果及成熟后部分会有苦味，主要分布在东亚地区。

“进一步研究发现这两个亚种在失去苦味、酸味，以及果实膨大的驯化过程中分别驯化了不同的基因，存在着不同的驯化机制。”练群说。

赵光伟介绍，他们共对甜瓜的品质、产量及形态相关的16个重要农艺性状进行了基因定位研究，共定位到200余个候选基因和位点。

其中，厚皮甜瓜驯化了葫芦素B合成酶基因（CmBi），而薄皮甜瓜驯化调控苦味形成的转录因子（CmBt），因而导致二者在苦味性状上的差异。

果皮和果肉颜色都是影响果实品质的重要指标，直接影响到消费者的选择喜好。通过全基因组关联分析及其他技术手段，他们定位了与果皮及果肉颜色形成相关的基因，未来可用于挖掘关键变异位点，开发分子标记，在育种过程中进行早期快速选择。

西瓜属的连续进化

“水晶球带轻烟绿，翡翠笼含冷焰红”，“凉争冰雪甜争蜜，消得温暾倾诸茶”。自古以来，西瓜都是深受人们喜爱的消暑佳品，文人墨客留下众多赞美西瓜的诗词歌赋，可见，西瓜果实瓤色与含糖量一直是备受关注的关键品质性状。

西瓜大约在4000年前就已驯化。国家西甜瓜产业技术体系首席科学家、论文共同通讯作者北京市农林科学院研究员许勇介绍，他们联合中国农业科学院郑州果树所研究员刘文革团队等国内外科研团队采用单分子测序、光学图谱与Hi-C三维基因组联合分析，完成了新一代西瓜基因组精细图谱绘制和驯化历史解析，首次系统揭示了西瓜果实品质性状进化的分子机制。

论文第一作者、北京农林科学院研究员郭绍贵介绍，他们进一步对400多份种质资源开展了基因组变异分析，共鉴定近2000万个SNP。

论文共同通讯作者刘文革告诉《中国科学报》，通过群体结构分析，他们首次发现，西瓜属的7个种中，诺丹西瓜是最古老的种，主要分布在撒哈拉沙漠以南的非洲地区。随后通过自然选择进化形成了两大分支，一个分支是药西瓜，主要分布在非洲北部、西南亚和中亚沙漠和半干旱地区，通常被作为药材种植。另一个分支是饲用西瓜，广泛种植在非洲南部，多用于动物饲料。在两大分支之间，有两个稀有的种，热迷西瓜和缺须西瓜，是过渡类型。随后，经过早期人类和动物觅食活动的选择驯化，形成了黏籽西瓜。

“黏籽西瓜是距现代栽培西瓜亲缘关系最近的种群。群体结构分析结果显示，它们之间具有共同的祖先血缘。黏籽西瓜的果实苦味逐渐消失，并且开始积累糖分，反映了从野生西瓜到栽培西瓜进化过程中的重要阶段。”郭绍贵说，人类对西瓜开始了有意识的驯化改良，果实品质越来越好，瓤色也逐渐丰富起来，逐渐形成了现代可食用的栽培西瓜。

然而驯化过程中，西瓜的抗性越来越弱。“我们发现了含有多个抗性基因的药西瓜以及饲用西瓜特有的基因组区段渗入到了现代栽培西瓜基因组中，表明我们现在已经在有针对性的利用野生西瓜的抗性对现代栽培西瓜进行抗性改良。”许勇介绍说。

通过系统研究，他们不仅明确了西瓜果实瓤色关键基因LCYB的选择驯化模式，还利用最新的基因编辑技术首次证实了参与光合产物卸载的α-半乳糖苷酶基因在西瓜果实糖分积累中的关键作用，首次揭示了西瓜“甜蜜基因”驯化的秘密。同时，他们还获得了决定西瓜含糖量与瓤色协同进化的候选基因位点。“这些关键性状基因对我们未来培育更加美味可口的西瓜具有非常重要的价值。”许勇说。

异曲同工之“甜”

“与前人研究一致，他们发现甜瓜和西瓜在失去苦味的过程中属于趋同进化。”《自然-遗传学》同时配发了三位德国科学家Murukarthick Jayakodi、Mona Schreiber和Martin Mascher的评论。他们认为，两项基因研究揭示了驯化如何改变甜瓜和西瓜的果实品质性状。这些研究利用群体遗传学和QTLs定位等方法研究了甜瓜和西瓜的驯化历史，并为育种者提供了重要的数据支撑。

“在目前已知的瓜类作物基因组中，甜瓜保留了最多的古老基因组核型，是研究葫芦科作物基因组进化以及比较基因组学的重要依据。也为葫芦科作物之间保守功能基因的定位提供了宝贵的线索。”练群说。

刘文革说，葫芦科作物各个物种之间的进化关系中，甜瓜与黄瓜同为甜瓜属，它们的关系更近。在他们的共同祖先与西瓜祖先种发生分化后，甜瓜经历三次独立驯化事件，而西瓜经历了从野生西瓜到栽培西瓜的相对连续的进化过程。“两者经历了完全不同的进化历史，而最终都形成了甘甜可口的果实。”同时对西瓜和甜瓜展开研究，将更加有助于深刻理解与揭示西瓜甜瓜“甜蜜基因”驯化的秘密。

作为国家西甜瓜产业技术体系首席科学家，许勇组织和推动了西瓜和甜瓜两大作物基因组科学研究的密切协作。他告诉《中国科学报》，在农业农村部、科技部等国家部委重大项目的支持下，我国科学家在西瓜和甜瓜基因组学与果实品质研究领域已经取得了丰富的研究基础、经验积累和材料储备。

中国农科院深圳农业基因组所研究员黄三文是两篇论文的共同通讯作者。他在接受《中国科学报》采访时指出，种质资源是育种的基础，这两项成果为西甜瓜种质资源研究提供新的理论框架和组学数据，也为西甜瓜分子育种提供了大量的基因资源和选择工具。西瓜和甜瓜全基因组变异图谱研究成果已同时完成，对于进一步开展西瓜甜瓜比较基因组研究，进而深刻认识和理解两者之间异曲同工的果实品质进化机制提供了充分的数据和材料支撑。(生物谷Bioon.com）