基因新闻 第145页

2017年被称为CAR-T元年，美国FDA历史性的批准了第一个细胞疗法药物，整个业界为之沸腾。随之而来，越来越多的企业涉足该领域，由此带来的监管挑战也愈发明显。这类产品有区别于传统化学药品和生物制品的属性，比如高度的可变性，批量小等，如果用评价传统药物的视角衡量这类产品，显然是不切实际的。欧盟一直是药品监管的先驱者，其在生物仿制药的作为就可见一斑，那其目前在细胞、基因类产品的监管上也建立了比较完备的体系。
 
在欧盟，像CAR-T这类的药品被称为前沿药品 (Advanced therapy medicinalproducts, ATMPs)，总共有三个类别：基因治疗药物(gene therapy medicines)、体细胞治疗药物(somatic-cell therapymedicines)和组织工程药物 (tissue-engineeredmedicines)。另外，有些ATMPs会跟医疗器械组合，这类产品被称为组合前沿药品(combined ATMPs)。下面就从组织架构、法规框架和指导原则这三个维度介绍欧盟在ATMPs类产品的监管体系。
 
组织结构

由生物谷举办的2018基因编辑与基因治疗研讨会将于2018-5-17到18日在上海召开。

 

 

Leber氏遗传性视神经病变（LHON）是一种导致失明的线粒体遗传病 。在NADH脱氢酶亚基4（ND4）基因的11778碱基位点A线粒体DNA点突变是最常见的原因。本研究的目的是评估在携带G11778A突变LHON患者携带ND4（的rAAV2-ND4）的重组腺相关病毒2（AAV2）的疗效和安全性。通过玻璃体内注射到一只眼睛，有九个患者施用了rAAV2-ND4， 然后对他们进行9个月的跟踪。进行视力，视野，和光学相干断层成像的眼科检查。体检包括血常规，尿。经过9个月的随访发现，其中六名患者注射过的眼睛的视力有至少0.3 log MAR改善。在这六个患者中，视野被扩大，但视网膜神经纤维层保持相对稳定。其他的测量结果没有显著的变化。在9个月的随访期间，九个患者均无与向量相关的局部或全身不良事件。这些发现支持了LHON基因疗法的可行性。
 
 

2018年4月19日讯 /基因宝jiyinbao.com /——科学家们发现接近80个基因和抑郁症相关。这项发现可以帮助解释为什么一些人患抑郁症的风险极高。这项研究还将帮助研究人员开发出治疗这种精神疾病的新药。

图片来源：CC0 Public Domain

抑郁症影响了英国1/5的人群，是全世界残疾的最大诱因。像创伤和压力等生活问题会引起抑郁症，但是研究人员仍然不清楚为什么有些人患抑郁症的概率就是比别人高。

由爱丁堡大学的科学家领导的研究团队从英国生物银行中获取了相关数据并进行分析。他们筛查了300000个人的基因编码信息以找到可能和抑郁症有关的DNA区域。他们发现一些基因涉及突触的功能，而突触是允许脑细胞传递信息的链接结构。科学家们随后通过他们自己掌握的遗传学信息以及23andMe的数据确认了他们的发现。这项研究发表在《Nature Communications》上。

来自爱丁堡大学临床大脑科学爱丁堡研究中心的Andrew McIntosh教授领导了这项研究 ，他说道：“抑郁症是一种常见的严重疾病，影响着全世界数百万人。这项新发现将帮助我们更深入了解抑郁症的起因，同时也展现了英国生物银行研究和大数据研究如何帮助精神健康研究的推进。”

“我们希望英国健康数据的日益增加可以帮助我们在未来加速对抑郁症的了解。”

该研究作者、爱丁堡大学临床大脑科学爱丁堡研究中心研究员David Howard博士说道：“这项研究找到了可能增加我们患抑郁症风险的基因，进一步表明抑郁症可能在一定程度上是一种遗传疾病。这项发现也为找到抑郁症的起因提供了新线索，我们希望它可以缩小搜寻治疗这种疾病药物的范围。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Genome-wide association study of depression phenotype s in UK Biobank identifies variants in excitatory synaptic pathways, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03819-3

2018年4月29日讯 /基因宝jiyinbao.com /——一项最新研究表明很少有美国男性对可能增加他们乳腺癌和其他癌症风险的基因突变进行筛查。BRCA1/2基因突变会增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，但是这些突变同样会增加男性患某些癌症的风险。

“如果男性携带BRCA突变，那么他们患乳腺癌的风险会增加100倍。”该研究资深作者Christopher Childers博士说道。他是加州大学洛杉矶医学院外科手术部的住院医师。“但是这不只限于乳腺癌，BRCA突变还会增加男性在年轻时候患恶性前列腺癌的风险。”Childers在该大学的一场新闻发布会上补充道。

“这些突变还被证明和其他癌症相关，如胰腺癌、黑素瘤等。”他补充道。“因此可能携带BRCA突变的男性进行基因测试很重要，这可以帮助他们在未来对癌症进行早期诊断并帮助医生进行治疗。”

在这项新研究中，Childers及其同事分析了2015年美国国家卫生调查问卷调查结果。研究人员发现约有250万人进行了癌症相关基因测试，其中女性比例为男性3倍左右：女性为73%，男性为27%。

进一步分析显示男性进行BRCA基因突变筛查的比例为女性的1/10。而其他癌症的筛查比例没有性别差异。这项研究于近日发表在《JAMA Oncology》上。

该研究领导作者Kimberly Childers博士表示，还需要进一步研究探索为什么如此少的男性进行BRCA测试以及如何提高这一比例。“过去的研究表明男性不必清楚乳腺癌/卵巢癌基因突变，因为这是女性癌症，但是这与事实相差甚远。”她说道。“我们希望这项研究可以促使更广泛的国家教育工作。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kimberly K. Childers et al.National Distribution of Cancer Genetic Testing in the United States: Evidence for a Gender Disparity in Hereditary Breast and Ovarian Cance.JAMA Oncol. 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0340

今日，致力于直接从土壤中微生物的DNA序列信息中鉴定和生产具有生物活性天然产品的医药开发公司Lodo Therapeutics宣布与罗氏集团成员基因泰克（Genentech）达成战略药物发现合作。

Lodo创立于2016年1月，专注于创造来自自然界的新型治疗药物，以惠及世界各地的患者。该公司直接从土壤中所含微生物的DNA序列信息中识别并生产具有生物活性的天然产物。细菌基因组中编码的信息，而不是实验中的意外发现，推动该公司发现新药。不受传统的天然产物药物发现方法的限制，Lodo已经发现了大量被忽视的化合物，这些化合物通过进化选择可用于生命的必需过程，且在治疗耐药微生物感染和癌症方面具有巨大潜力。

来自天然产物的化合物包含治疗癌症、感染和慢性病（如2型糖尿病）的大部分小分子药物。Lodo通过基因组的方法，而不是依靠培养已知细菌菌株，利用微生物进化的力量来鉴定新型、天然化合物，这些化合物在治疗癌症和耐药细菌感染方面具有治疗潜力。这种方法可以减少药物发现的时间和成本。

根据协议条款，基因泰克将利用Lodo专有的基因组挖掘和生物合成簇装配平台来识别具有治疗潜力的新型分子，能针对基因泰克感兴趣的多种疾病相关靶点。Lodo将获得一定数额的前期付款，并有资格根据某些预定里程碑的达成情况获得高达9.69亿美元的研发和推广里程碑付款。此外，Lodo还有资格获得由此次合作产生的某些产品销售额的特许权使用费。

“Lodo Therapeutics的专有药物发现平台是鉴定具有重要治疗潜力的新型化合物的强大引擎，”Lodo和Accelerator Life Science Partners的首席执行官Thong Q. Le先生说：“我们非常高兴能与基因泰克合作，我们期待着展示Lodo独特技术的强大功能和实用性，以造福全球人类健康。”

“仅仅在Lodo Therapeutics成立两年后，我们就能与开发创新药物的领导者之一进行战略合作，这反映出我们的专有平台有潜力为促进其药物发现计划提供宝贵资源。”Lodo联合创始人兼首席科学官David Pompliano博士说。

“我们很高兴与基因泰克合作，利用由Lodo开发的这一创新平台来发现来源于土壤微生物组的新型天然产品。”Lodo联合创始人、洛克菲勒大学（Rockefeller University）副教授Sean Brady博士说。

Genentech Partnering高级副总裁兼全球主管James Sabry博士评论说：“基因泰克致力于获取创新技术，我们很高兴能与Lodo Therapeutics合作，利用他们的宏基因组学（Metagenomics）技术平台发现比较困难的药物目标。”

我们期待这一合作能加速新药研发的进程，为全球患者带来福音。(生物谷Bioon.com）

4月9日，国际学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组与暨南大学生命与健康工程研究院陈良研究组合作的最新研究成果In vivo CRISPR screening unveils histone demethylase UTX as an important epigenetic regulator in lung tumorigenesis。该研究利用CRISPR/Cas9技术在体进行大规模筛选发现组蛋白去甲基化酶UTX为新的肺癌抑癌基因，深入揭示了UTX失活促进肺癌发生发展的分子机制并提供了潜在的治疗策略。

癌症的发生普遍被认为伴随着大量的DNA突变，近年来随着高通量测序技术的不断发展，癌症基因组图谱趋于完善，越来越多的遗传改变被研究人员所发现。在癌症的发生发展过程中，抑癌基因的失活在驱动肿瘤恶性进展中发挥了巨大的作用，而如何从大量的基因组突变中区分和鉴定抑癌基因已经成为了癌症研究中亟待解决的一个重要问题。传统的转基因小鼠模型是研究肿瘤发生发展的一个常用工具，费时耗力的缺点显然已经不能满足大规模筛选的需求。CRISPR/Cas9技术近年来在基因组编辑领域大放光彩，简单方便，让大规模系统性的在体筛选成为了可能。

在季红斌和陈良的指导下，博士研究生吴奇标等利用76例中国肺癌病人样本进行基因表达谱分析与染色体DNA拷贝数分析，结合PRECOG数据库中基因表达高低与临床预后相关性数据和COSMIC数据库中基因突变频率信息进行整合性生物基因组学分析，寻找一系列潜在抑癌基因。随后，利用CRISPR/Cas9技术在KrasLSL-G12D/+肺癌小鼠模型中进行大规模的筛选，发现敲除5个基因Utx，Ptip，Acp5，Acacb和Clu中任意一个都能够显着促进肺部肿瘤的发生发展。临床相关性分析证实，这5个基因在人肺癌临床样本中均呈现低表达并且与肺癌病人不良预后相关。进一步利用KrasLSL-G12D/+；Utxfl/fl转基因小鼠模型证实，敲除组蛋白去甲基化酶UTX确实能够显着促进肺部肿瘤的发生发展。机制研究发现，敲除UTX能够通过EZH2的上调促进H3K27的三甲基化，进而下调经典抑癌基因CDKN2A和CDKN2B。更为重要的是，临床前实验发现，EZH2的小分子抑制剂JQEZ5能够在KrasLSL-G12D/+；Utxfl/fl转基因小鼠模型中达到很好的治疗效果。该项研究阐明了利用CRISPR/Cas9技术进行在体大规模筛选的策略，揭示了组蛋白甲基化酶UTX促进肺癌发生发展的分子机理并提供了潜在的治疗方案。

吴奇标、田娅慧、张箭和童欣媛为论文的共同第一作者，得到了美国科赫癌症综合研究所教授Tyler Jacks、Wen Xue和Francisco J. Sanchez-Rivera，纽约大学朗格尼医学中心教授Kwok-Kin Wong和中科院生化细胞所研究员陈洛南实验室等的大力支持和帮助。该研究得到中科院战略性先导科技项目、国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、广州市科学技术委员会、中科院上海生命科学研究院、中国博士后面上项目与台湾青年访问学者计划的经费资助。(生物谷Bioon.com）

今日，Axovant Sciences宣布已从Oxford BioMedica获得全球独家授权，开发并推广帕金森病基因疗法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102）。Axovant预计将于今年底开始对晚期帕金森病患者进行AXO-Lenti-PD的1/2期剂量递增研究。

帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病。它是仅次于阿兹海默病的第二大常见神经退行性疾病，影响了美国100多万人，全球400-600万人，它的发病率随着人口老龄化而增加。帕金森病患者会经历震颤、肢体僵硬、身体运动缓慢、步态和平衡问题等症状，给生活带来巨大的身体和精神负担。

AXO-Lenti-PD作为下一代基因疗法，为帕金森病的治疗带来新的可能。它可以提供三种基因，编码大脑中合成多巴胺所需的一组关键酶。该药物相比其前身产品ProSavin？，具有修饰的有效载荷配置，可进一步改善内源性多巴胺的产生。Oxford BioMedica已经成功完成ProSavin？的1/2期研究，并抵达主要终点。其结果表明，在6个月和12个月时，通过UPDRS第III部分评分测量，该药物证明了其安全性和耐受性，以及对运动功能的显着改善。虽然帕金森病会导致逐渐退化，但该药物给大多数患者带来的改善可持续达四年。

根据与Oxford BioMedica签订的许可协议条款，Axovant将首先支付3000万美元，以获得AXO-Lenti-PD及其前身产品ProSavin？的权利。如果该药物获得批准，Oxford BioMedica还有资格额外获得超过8.12亿美元的开发、监管和推广里程碑费用，以及AXO-Lenti-PD的净销售额特许权使用费。

Axovant首席执行官Pavan Cheruvu博士表示：“Axovant一直致力于为严重的神经退行性疾病如帕金森病开发创新疗法，我们很高兴能与公认的全球细胞和基因疗法领导者Oxford BioMedica合作。我们也很高兴地欢迎Fraser Wright博士加入我们的领导团队。他拥有超过二十年的基因疗法制造经验，并将致力于在Axovant建立世界级的基因治疗能力。我们将继续寻求基于变革科学的有前景的新治疗方法，并将通过像AXO-Lenti-PD一样的高质量产品进一步扩大我们的产品线。这是我们将Axovant打造成开发和推广神经疾病创新药物领导者的长期目标的一部分。”

“这是一个加入Axovant的激动人心的时刻，我期待有机会与Oxford BioMedica密切合作，并帮助Axovant建立基因治疗能力，”即将加入Axovant担任首席技术官的Fraser Wright博士（Spark Therapeutics联合创始人兼前首席技术官）说：“AXO-Lenti-PD是Axovant新产品线的坚实基础，我很高兴开始准备今年晚些时候会启动的在晚期帕金森病中进行1/2期临床研究。”

我们期待帕金森病患者能迎来更多创新疗法。(生物谷Bioon.com）

几十年来，生物学家一直认为植物中一种关键酶有一个功能——产生对植物生存和人类饮食而言都必不可少的氨基酸。

但事实证明这种酶还有更大的作用。研究人员对杨树进行了一系列的实验，这些实验一致地揭示出这种维持生命的酶会发生此前不为人知的结构上的突变。相关研究成果发表在《植物细胞》上。

该发现可能会改变植物基因功能研究的进程，如果投入应用，可能会“挤压”出白杨树更多的潜力，使其成为生产生物燃料和生物制品的可再生资源。

“起初，我们认为这是一个错误，因为这种酶不需要结合DNA来发挥它已知的功能。”美国能源部橡树岭国家实验室生物学家Wellington Muchero说，他们不断重复进行试验并在数据中发现，参与制造氨基酸的基因同时调控参与制造木质素的基因的功能。

“这种调控发生在植物整体生物系统的更高层级。”他补充道。

他们发现，发生某些突变的杨树产生的木质素含量出乎意料的低，在不同的环境和树龄中均如此。

木质素填满植物细胞壁中的空间以提供坚固性。较少的木质素使植物更容易在变为生物燃料的工业过程中被分解。

作为橡树岭国家实验室生物能源创新中心（CBI）工作的一部分，Muchero和他的团队研究杨树基因，来开发培育木质素含量低的改良品种的方法。

基于其已知功能，利用这种制造氨基酸的酶来减少木质素产生的唯一策略是减缓其生物活性。“这种做法是有破坏性的。” Muchero说。

在继续研究的过程中，科学家们注意到，制造氨基酸的酶偏离了预期的路线——通过植物的细胞寻找叶绿体，叶绿体中的叶绿素从阳光中吸收能量，使植物呈现绿色，并通过光合作用获取二氧化碳。

相反，他们的研究揭示了一些意想不到的状况：这种酶的额外部分允许酶进入植物细胞的“大脑中心”——细胞核，成为结合DNA的基因表达调控因子。

发现这种直接的联系为调整杨树中木质素的生产方式提供了新的机会。

“这种酶的独特行为与植物界的传统看法形成了鲜明的对比。”Muchero说，“虽然我们不知道这种新功能是如何在杨树中产生的，但我们现在知道这种酶在其他植物物种中也表现出同样的行为。”

这些新发现将有助于支持橡树岭国家实验室的产业合作伙伴GreenWood Resources和FGI，两家企业已经获得批准单独应用杨树基因技术，但双方都有一个共同目标，那就是培育含有改良木质素的植物。

“这一发现使生物能源创新中心能够合理地设计出木质素增加或木质素减少的植物。”橡树岭国家实验室生物能源创新中心主任Jerry Tuskan说。

“改良植物木质素会限制木质素含量，并取代石油作为塑料的前体物质。”他说，“有一天，饮料瓶或塑料玩具可能来自杨树。”(生物谷Bioon.com）

2017年美国生物医药领域风险投资情况

美国健康领域风险投资的募资金额创新高，达到91亿美元，比2016年增长了26%。

生物制药、医疗器械和诊断技术公司获得的投资创新高，达到155亿美元（其中生物制药105亿），比2016年增长了31%。

生物制药（Biopharma）

由于投资者在早期技术的赌注加大，生物制药领域的A轮融资创新高（27.8亿美元）。A轮融资的全年平均交易金额是900万美元，有趣的是第1 季度和第4季度获得A轮融资的公司数量和金额都是全年平均值的2倍。

公司机构投资者更偏向于早期阶段的公司。GSK SR one，辉瑞（Pfizer），新基（Celgene）和GV投出了最大的几笔A轮。Alexandria投资的数量最多（26次），但是平均每笔投资小于200万美元。

在细分领域方面，投资者偏向于肿瘤领域和平台型公司。癌症领域领跑所有适应症，在融资数量和金额上都是排名第二（平台型公司）的两倍以上。平台型公司因为具有解决跨适应症的潜力而获得青睐。接下来依次是孤儿药/罕见病、神经系统疾病、自身免疫性疾病和抗感染领域。

在地域方面，马萨诸塞州和北加利福尼亚地区的创新公司活力最强，表现为融资交易数量和金额排在前列。

医疗器械（Device）

融资活跃度与2016年持平，但是A轮融资增长了40%，达到3.4亿美元，其中无创监测、整形外科和神经学领域的医疗器械公司最为热门，占到总金额的68%。2017年，无创监测设备这一细分领域不再是心血管疾病一统天下，64%的融资来自于泌尿/妇科、神经学、呼吸系统、代谢、眼科等其他疾病领域。

公司机构者的投资增长了2/3，他们更偏向于晚期阶段的公司。Keiretsu Forum，强生，波士顿科学，GSK，LSP，KCK Group都投资了5家以上的医疗器械公司。

孵化器和专注特定领域的投资者更关注神经学领域；无创监测仍然受到关注，虽然融资金额不大，因为这些公司开发成本小同时监管要求相对较松；随着治疗转移到院外，给药系统领域将获得持续增长；血管介入领域出现萎缩趋势。

在地域方面，北加利福尼亚地区的创新公司活力最强。

诊断技术（Dx/Tools）

诊断技术领域没有并购事件，只有1家公司IPO。然而，有大量的私募资金推动该领域的发展。

A轮融资数量增多，总金额下降，表明投资者正在关注更小的标的。

技术型投资者，包括AME Cloud Ventures，Data Collective， Khosla venture以及中国的腾讯，增加了对诊断技术公司的投资。尽管如此，技术型投资者还是关注一些能跟自身技术匹配的小型标的。

按照细分领域来看，专注开发研发性工具（R&D Tools）的公司最容易获得A轮融资，原因可能是还没有遇到其他诊断技术领域都面临的法规监管以及医疗费用支付问题。A轮单笔大于1000万美元的融资集中在基于AI（Artificial Intelligence）的诊断检测和诊断分析，其次是传统研发工具（Traditional R&D Tools）、合成生物学（Synthetic Biology）和即时诊断检测（Point-of-Care DxTests）技术。

诊断检测（Dx Tests）领域获得的融资金额最大，2017年最大的两笔融资来自于液体活检公司GRAIL和Guardant Health，合计16亿美元。2017年高通量测序（NGS）的融资翻了3倍，其中上半年融资最活跃，后期阶段NGS公司的估值暴涨，平均估值已达到3.1亿美元。

诊断分析（Dx Analytics）领域中，产品已经得到临床验证的晚期阶段公司更容易获得融资。

在地域方面，北加利福尼亚地区的创新公司活力最强。

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2017年美国生物医药并购和IPO情况

生物制药领域IPO总数为31家，比2016年（26家）有所增加，并购交易（14起）比2016年（20起）减少。

生物制药领域的退出价值（exit value）降低，但是IPO交易前估值大幅增加，平均值达到本轮周期（2013-2017）的最高纪录。

生物制药领域的并购主要发生在早期阶段（pre-clinical和Phase I）的公司，平均退出时间3.5年（从A轮融资算起），为近5年最低。

生物制药领域的IPO以后期阶段（phase 2和Phase 3）的公司为主，其中63%是癌症和罕见病领域的公司。

医疗器械领域IPO总数为3家，并购交易14起，与2016年情况相当。

诊断技术领域仅有1家公司IPO，无并购交易。

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2018年美国生物医药投资趋势

由于多家大型企业在2017年关闭了新的基金，2018年健康领域风险资金将降至60-70美元。

根据现有的收购方现金和需要补充管道的情况估计，2018年生物制药领域可能会出现20多个并购交易。

由交叉投资者支持、并且有稳定研发管线的肿瘤公司带头，2018年的IPO数量可能在28-32家之间。

早期医疗器械被并购的趋势将继续。除了目前的心血管，神经学和药物输送领域的医疗器械也会加入竞争，带动一波新的早期阶段公司的并购潮。

随着AI人工智能技术的发展，诊断分析领域有望从技术型公司获得更多投资。

液体活检投资热度将会放缓，因为目前的公司需要验证他们的技术。(生物谷Bioon.com）