基因新闻 第149页

2018年8月6日 讯 /生物谷BIOON/ –父亲的基因或许并不再仅仅被认为能为后代提供生长和发育的“蓝图”了，近日，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自卡迪夫大学的科学家们通过研究发现，父亲的基因或许还能影响后代出生前后被照顾的类型。

图片来源：dailymail.co.uk

研究人员一直在调查女性怀孕期间胎盘所发出的激素信号，孕期胎盘能够将营养物质输送至生长中的胎儿，同时也能在母亲血液中释放激素信号用以建立和维持成功的怀孕，在女性孕期，胎盘信号被认为对于编程母亲的行为非常重要。这些激素会被称之为海绵丝细胞（spongiotrophoblasts）的胎盘细胞所产生，而海绵丝细胞的增殖受到了Phlda2基因的检查，与很多基因一样，发育中的胎儿常常携带有两个拷贝的Phlda2基因，但仅有一个拷贝的该基因处于激活状态，这是由于基因组印记现象所导致的结果，只有一个来自父母的基因会被开启，对于Phlda2基因而言，来自父亲的该基因拷贝处于静默状态。

利用遗传改造的小鼠进行研究，研究人员就想知道如果胎儿机体两个Phlda2基因都被开启或者都处于静默状态会发生什么？结果发现，当接触携带较高水平Phlda2基因的幼崽时，母亲并不会更多地照顾幼崽，而是专注于筑巢；反之亦然；随后研究者发现了母亲大脑两个区域会发生相应的改变，即下丘脑和海马体。

研究者表示，父亲（及其基因）倾向于最大限度地投资后代，这或许会损害母亲的最佳利益，尽管会促使Phlda2基因在胎儿体内处于沉默状态，但父亲甚至会影响后代出生后母亲对其的养育行为；研究人员推测这可能与人类机体也有一定关系，随着Phlda2基因的活性在人类孕期不同阶段发生变化，以及其与胎盘激素成反比，在妊娠期间以及胎儿出生后母亲优先事项的变化对于新生儿以及其后期的心理健康非常重要。

最后研究者John说道，此前研究我们发现一种类似的胎盘基因与母亲产前抑郁直接相关，目前我们想知道是否相似的基因改变与较低质量的母亲关怀有关。当然后期我们还需要进行更为深入的研究来理解人类机体的相关机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Creeth HDJ, McNamara GI, Tunster SJ, et al. Maternal care boosted by paternal imprinting in mammals. PLoS Biol, 2018 DOI: 10.1371/journal.pbio.2006599

2018年8月13日/生物谷BIOON/—和卵细胞的基因组内跳跃，而且在进化中起着重要的作用。但是，它们的移动也会导致新的突变，从而引发血友病和癌症等疾病产生。值得注意的是，人们对它们在发育中的生殖细胞内移动的时间和地点知之甚少。毕竟，这是确保跳跃基因在后代中传播的关键过程，但也可能导致宿主患上遗传疾病。

为了解决这个问题，在一项新的研究中，来自美国卡内基科学研究所的研究人员开发了一种新技术来追踪跳跃基因移动。他们发现，在一个特定的卵子发育期间，一组被称作逆转录转座子（retrotransposon）的跳跃基因劫持了被称作哺育细胞（nurse cell）的特殊细胞，其中哺育细胞滋养着发育中的卵子。这些跳跃基因利用哺育细胞产生侵入性物质（它们自身的拷贝，也被称为病毒样颗粒），这些侵入性物质会迁移到附近的卵子中，随后被整合到这个卵子的DNA中。相关研究结果于2018年7月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Hijacking Oogenesis Enables Massive Propagation of LINE and Retroviral Transposons”。

动物不知不觉地产生一种强大的系统来抑制跳跃基因的活性，这种系统使用被称作piRNA的小非编码RNA，piRNA识别跳跃基因并抑制它们的活性。有时，跳跃基因仍然成功地移动，这提示着它们采用了一些特殊的策略来逃避piRNA的控制。然而，追踪跳跃基因移动来理解它们采取的策略是一项艰巨的任务。

在这项新的研究中，这些研究人员以黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）为研究对象，开发出追踪跳跃基因移动的方法。为了便于开展研究，他们破坏了piRNA抑制以增加这些跳跃基因的活性，然后在卵子发育过程中监测它们的移动。这导致他们发现了允许跳跃基因移动的策略。

论文通信作者、卡内基科学研究所研究员Zhao Zhang说，“我们非常吃惊地发现这些跳跃基因几乎不会在产生发育中的卵细胞的干细胞内移动，这可能是因为这些干细胞仅有两个基因组拷贝供这些跳跃基因使用。相反，这些跳跃基因使用起支持作用的哺育细胞，每个哺育细胞提供多达数千个基因组拷贝，这样它们就可作为大规模制造病毒样颗粒的工厂。不过，它们并没有整合到产生它们的哺育细胞中。相反，它们等待时机，直到它们被运送到与哺育细胞连接在一起的卵细胞中，在那里，跳跃基因的上百个新的自身拷贝被整合到卵子DNA中。我们的研究展示了寄生性遗传元件如何根据时间调整它们的活性和区分不同的细胞类型以便强劲地传播它们的自身拷贝、促进进化变化和导致疾病。”

作为在果蝇和哺乳动物中研究卵子发育的一名先锋，卡内基科学研究所胚胎学系科学家Allan Spradling评论道，“我的团队已发现哺乳动物的卵子发育使用许多与果蝇相同的机制，比如利用哺育细胞滋养发育中的卵子。因此，这些研究发现可能也在理解哺乳动物进化和疾病产生中起着重要的作用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lu Wang, Kun Dou, Sungjin Moon et al. Hijacking Oogenesis Enables Massive Propagation of LINE and Retroviral Transposons. Cell, Published Online: 26 July 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.040.

2018年9月13日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据斯坦福大学医学院的一项新研究，一种能够提炼出大量遗传数据和患者健康记录的新方法可以预测一个人患有常见且致命的心血管疾病的风险。这种通过机器学习的方法迄今为止只被用于预测这腹主动脉瘤的患病风险。

基因组测序已经在癌症或罕见病的风险预测中被大量使用。但仍有一个悬而未决的问题：这种方法预测疾病风险的可靠性如何？

通常，研究人员和医疗保健提供者使用基因检测来寻找可能对应于特定疾病风险增加的DNA序列。例如，BRCA1和BRCA2基因的突变可能预示着患乳腺癌的风险增加。但是，这种新开发的方法并不像那样。它不是在寻找一个单独的基因或突变，而是寻找一系列复杂的突变模式，以及这些遗传错误如何影响一个人的健康和疾病风险。

（图片来源：www.pixabay.com）

该研究于9月6日在Cell上发表。 

腹主动脉瘤是美国第10大杀手，患者的主动脉随着时间的推移慢慢膨胀，直到最终破裂。更糟糕的是，这些类型的动脉瘤很少出现症状。因此，在许多情况下，情况会无声地恶化，因此十分危险。

然而，行为改变能够对此有所改善。此前研究发现吸烟和高血压等情况会导致病情的加重，而高水平的HDL有助于降低风险。因此，如果人们尽早地知道他们处于危险之中，就可以理想地调整他们的生活方式，从而避免恶化或完全发作。

作者等人设计的方法依赖于他们称之为“不可知学习的分层估计（HEAL）的算法”，该算法分析了来自268名患者的基因组数据，并扫描了大量信息。该算法鉴定出了在患者中发生超突变的60个基因。一些基因在血管功能和动脉瘤发展中发挥作用，但更令人惊讶的是，其他基因与免疫功能的调节相关。这一结果表明这种疾病的突变情况是复杂的。

“因此，HEAL可以发现新的研究方向和潜在的治疗目标，如腹主动脉瘤等严重疾病”，作者们说道。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Forecasting risk of deadly vascular condition from genome sequence

2018年9月25日讯 /基因宝jiyinbao.com /——线粒体基因组突变(mtDNA)是导致线粒体疾病很重要的原因。到目前为止，由于外显率、表现和预后的异质性，这些线粒体疾病仍然无法治愈，也很难有效治疗。

图片来源：Nature Medicine

为了为这类疾病带来新的治疗方法，近日来自剑桥大学的科学家们利用了一种最近开发的可以代表心脏组织中异质mtDNA疾病的常见分子特征的小鼠模型（m.5024C>T tRNAAla小鼠）进行了相关基因疗法的探索，他们利用基因编辑技术技术成功地消除了小鼠心脏组织的mtDNA突变，相关研究成果于近日发表在《Nature Medicine》上，题为“Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo”。

研究人员使用了一种可编程核酸酶的治疗方法，通过系统注射腺相关病毒输送靶向线粒体的锌指核酸酶(mtZFN)到达心脏组织，研究人员成功地特异性清除了小鼠心脏中的突变mtDNA，同时还伴随着小鼠的分子和生物化学表型的逆转。

这些发现表明利用可编程的核酸酶靶向mtDNA进行基因修复具有潜力成为治疗各种遗传导致的异质性线粒体疾病的基因疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Payam Gammage et al.Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0165-9

2018年10月7日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，通过分析全球最大的涉及141431名来自中国各地的孕妇的基因组数据，来自中国深圳华大基因等研究机构的研究人员发现了基因与出生结果（包括双胎妊娠和女性第一次怀孕时的年龄）之间存在意想不到的关联。这种分析还允许这些研究人员重建中国不同种族群体在近代的人口流动和通婚，并有望有助于鉴定出让人们容易患上传染病的基因。相关研究结果发表在2018年10月4日的Cell期刊上，论文标题为“Genomic Analyses from Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Associations, Patterns of Viral Infections, and Chinese Population History”。

这些孕妇提供了血液样本来测试胎儿染色体异常，主要是唐氏综合症。这种称为无细胞胎儿DNA测试的技术是一种非侵入性产前测试方法。鉴于孕妇的血液中漂浮着来自她们未出生的孩子的DNA，这种技术是可行的。通过快速鸟枪测序，实验室能够让血液中所有自由漂浮的DNA发生断裂，并对大小刚好的DNA片段进行测序以便诊断唐氏综合症。

尽管在美国尚未普及，但是这种非侵入性产前测试在中国是很常见的：全球70％的此类测试都是在中国进行的。孕妇的血液取样能够在早期进行，是没有风险的，然而美国的标准产前测试涉及羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样，这两种方法都需要从子宫内获取胎儿细胞，并有可能伤害未出生的孩子。

产科医院付钱让华大基因进行这些测试，但获得了每名孕妇的知情同意，以便为了研究目的对经过部分测序的基因组进行分析，此外每名孕妇都保持匿名。所有分析均在中国进行，而且这些数据存放在中国国家基因库中。

这种数据分析揭示出一个称为NRG1的基因发生的变异与双胞胎的发生率或多或少存在着关联。这个基因的一种变体在怀有双胞胎的孕妇中更常见，并且与甲状腺功能亢进相关，这突出表明甲状腺功能与双胎妊娠之间存在着关联，这一点之前在小鼠身上观察到。另一个称为EMB的基因发生的变异与年龄较大的首次怀孕的母亲存在关联。这种分析还发现了几个之前未发现的与身高和身体质量指数（BMI）相关的基因。

可能最令人感兴趣的是，对孕妇血液中的DNA进行测序可提供关于在体内血液中循环流通的病毒的信息，因而可将病毒与决定着疾病易感性的基因相关联在一起。比如，一个基因发生的变异与孕妇血液中更高水平的人疱疹病毒6型（HHV-6）有关。HHV-6是一种相对良性的婴儿皮疹（称为玫瑰疹）的最为常见的原因，但是较高的“病毒载量”与更严重的症状相关联。患有阿尔茨海默病的人的大脑中也含有较高水平的HHV-6。

更多的关联性仍有待发现。迄今为止，深圳华大基因研究团队对来自300多万孕妇的基因组进行了测序，其中大部分都伴随着可用于发现遗传关联的母亲和婴儿健康信息。

论文共同作者、华大基因研究院院长徐迅（Xun Xu）说，“如果你有这些基因型，并将它们与表型进行比较，那么你能够找到解释人类性状的遗传变异。”

为了找到与人类性状（比如身高和体重）相关的基因，科学家们通常对少数（数百至数千个）基因组进行彻底测序并扫描基因组中的序列变异，这些变异在具有这种性状的人群中更常见。如今的金标准是鉴于测序过程中存在固有误差，对每个基因组进行60次测序，以确保测序准确性。即便对每个基因组仅测序20次，这是不错的但不是很好，而且它仍然是成本高昂的。

这项新研究仅依赖于部分基因组序列—获得它们的成本更低，但是它们的数量是庞大的。平均而言，每名孕妇的大约10%的基因组被测序，这是因为这是医生诊断胎儿染色体异常所必需的。比如，唐氏综合症（也称为21三体综合症），是由三条而不是两条21号染色体引起的。单个测序循环就足以确定某些基因的数量是否比正常情况高出50％，这表明存在一条额外的染色体。

在对这些部分测序的基因组进行重建时，还有另一个重要的数据集可供使用：迄今为止所有已被测序的完整的人类基因组，以及它们各自的变异。

使用141000多个部分测序的基因组进行推算的结果表明这种重建的中国少数民族和占主导地位的汉族的人口地理分布反映了中国过去100年来已知的人口流动情况。

鉴于这种样本规模如此之大，这些研究人员能够了解近代的中国人口流动情况，包括中国政府政策导致的人口迁移。比如，中国西部的许多汉族人口与东海岸大城市的人口密切相关，这反映出在近代，大量人口迁移到人口稀少的乡村。

这些研究人员还发现，许多中国人具有在印度人、东南亚人以及旧丝绸之路路线上的欧洲人中常见的基因变异。

如今，这些研究人员正在分析100万接受非侵入性产前测试的中国女性的基因组。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Siyang Liu, Shujia Huang, Fang Chen et al. Genomic Analyses from Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Associations, Patterns of Viral Infections, and Chinese Population History. Cell, 4 October 2018, 175(2):347-359, doi:10.1016/j.cell.2018.08.016.

2018年10月14日/生物谷BIOON/—大多数哺乳动物细胞含有一个细胞核，这个细胞核中容纳的DNA如果拉成直线的话则长6英尺以上。这种遗传物质决定着细胞的命运，而且如果它处于不合适的位置或者遭受损伤的话，那么它能够导致疾病。之前的研究已表明DNA倾向于在细胞核的某些区域聚集在一起。然而，这种放置如何影响DNA的功能仍然是不清楚的。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员通过解除CRISPR-Cas9的“切割”功能，这种编辑工具变得更像是一种递送系统，这样就能够通过可编程的向导RNA（gRNA）将DNA片段递送到细胞核中的新位置上。这种称为CRISPR-基因组组装（CRISPR-genome organization, CRISPR-GO）的新技术使用一种经过修饰的CRISPR蛋白，从而在三维空间中重新组装基因组。如果CRISPR-Cas9像分子剪刀一样，那么CRISPR-GO就像分子镊子一样，抓住基因组中的特定部分，并且将它们放置在细胞核的新位置上。但是这并不仅仅是物理上的重新安置：改变DNA片段的位置能够改变它们的运作方式。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“CRISPR-Mediated Programmable 3D Genome Positioning and Nuclear Organization”。论文通信作者为斯坦福大学化学与系统生物学助理教授Lei S. Qi博士。

CRISPR-GO有三个基本部分。首先，你想要重新定位的靶DNA片段所在的“地址”—一段DNA，它能够靶向一条互补的结合RNA的链。其次，你需要目标地址—你想要将染色质移动到的细胞核区室中的特定DNA部分。最后，还存在“桥（bridge）”，在这种情形下，它是一种催化剂，它促进靶DNA片段移动到它在细胞核中的目标地址。

细胞核中有多个区室，它们在维护细胞功能方面都具有特定的作用。Qi和他的实验室研究了细胞核的三个不同区域，测试他们是否能以某种方式改变染色质的功能，这取决于他们将它移动到何处。

通过使用CRISPR-GO，这些研究人员观察到重新定位到卡哈尔体（Cajal body）—作为细胞核中的一部分，它是一团无定形的且有些神秘的蛋白和RNA —中的基因停止表达蛋白。他们首次有证据证实卡哈尔体能够具有直接的基因调节作用。这提示着卡哈尔体在控制转录方面有一些意想不到的作用。

当Qi利用CRISPR-GO将端粒DNA —染色体上的与长寿相关的分子帽—从细胞核的中间移动到细胞核的边缘时，端粒停止生长，从而阻止细胞周期和降低细胞活力。然而，当端粒更靠近卡哈尔体时，相反的情形发生了：它们生长，并且通过这样做，细胞活力也增加了。

CRISPR-GO的第三种应用是形成早幼粒细胞白血病小体（promyelocytic leukemia body, PML小体）。众所周知，这种蛋白团块抑制促肿瘤基因表达。通过将它放置在细胞核中的致癌基因附近，Qi计划测试它是否能够有助于抑制肿瘤形成。

Qi表示，虽然利用CRISPR-GO提供的证据是令人兴奋的，但是这项研究仍处于试验阶段，在这些研究结果得到验证之前，还有更多的研究工作需要开展。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Haifeng Wang, Xiaoshu Xu, Cindy M. Nguyen et al. CRISPR-Mediated Programmable 3D Genome Positioning and Nuclear Organization. Cell, Published Online: 11 October 2018,

doi:10.1016/j.cell.2018.09.013.

2017年9月4日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自梅奥诊所的研究人员通过研究首次阐明了成神经细胞瘤扩散的分子机制，同时他们还揭示了促进成神经细胞瘤恶性扩散的两个基因之间的关联。

图片来源：Mayo Clinic

成神经细胞瘤是一种神经系统肿瘤，其常常会影响5岁及以下儿童的健康，在年长的儿童中很少发生；这种癌症往往会从机体多个区域的未成熟的神经细胞开始发生，但在肾上腺和其周围却最为常见，肾上腺和神经细胞有着类似的起源，而且位于肾脏上面；与其它癌症类似，成神经细胞瘤的特性和遗传改变直接相关。

研究者Shizhen Zhu指出，LMO1基因表达水平的增加和恶性高风险的成神经细胞瘤直接相关；利用斑马鱼进行遗传学分析，我们首次发现LMO1基因能够同MYCN基因协作加速肿瘤开端并且增加肿瘤的渗透性。研究人员在实验室中开发出了两类斑马鱼模型使其能够高水平表达LMO1和MYCN基因。

研究者开发出的首个成神经细胞瘤转移的斑马鱼模型揭开了LMO1介导的成神经细胞瘤扩散背后的分子机制；在表达LMO1和MYCN的斑马鱼机体中，研究者在80%的24周龄的斑马鱼机体中都观察到了肿瘤的发展，而在仅表达MYCN基因的斑马鱼机体中，在相同时间段内仅有20%至30%的斑马鱼机体中出现了肿瘤发生的现象。

研究者Zhu说道，这是首个在动物模型中发现的证据，即LMO1基因的高水平表达会促进MYCN诱导的成神经细胞瘤的转移，这或许是由于和细胞外基质相关的基因异常表达所导致的结果。细胞外基质是细胞间的一种特殊物质，其包括了一些结构性和化学性的元件，能够连接细胞的物理和信号交流；在表达上述两个基因的斑马鱼模型中，研究者发现模型中细胞外基质的硬度增加了，同时他们还指出，LMO1的高水平表达能够改变控制细胞外基质的基因的表达，从而就会引发促进肿瘤生长和扩散的一些改变。

阐明LMO1如何促进成神经细胞瘤的恶性进展扩散或许并不能直接应用于患者机体中，但研究者强调，斑马鱼或许是一种非常关键的模型，其能够帮助解决未来患者的一些治疗需求；最后研究者Zhu说道，携带LMO1和MYCN转基因表达的成神经细胞瘤斑马鱼模型或许能为研究人员提供一种有价值的平台来帮助评估药物抑制成神经细胞瘤转移的效果；目前我们正在进行更为深入的研究来将相关的研究结果进行转化，从而开发出能够有效治疗成神经细胞瘤的新型个体化疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shizhen Zhu, Xiaoling Zhang, Nina Weichert-Leahey, et al. LMO1 Synergizes with MYCN to Promote Neuroblastoma Initiation and Metastasis. Cancer Cell (2017). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.002

2017年9月3日/基因宝jiyinbao.com/—最近一研究发现，女性怀孕期间容易患的一种叫做”子痫前期”的终身性疾病有时会与胎儿的基因有关。相关结果发表在《Nature Genetics》杂志上。

子痫前期症状影响着全世界5%的女性，其中大部分患者呈现慢性的症状，例如高血压等。然而，子痫前期是导致分娩时母子死亡的最高的风险因素，为了降低风险，医生们有时不得不采取早产的手段。子痫前期通常胎盘异常为初始症状，因此，有可能胎儿的细胞对于该疾病的发生具有一定的影响。

（图片来源：wikipedia）

在这项研究中，作者分析了来自子痫前期血库中的大量血液样本与胎盘组织样本。通过研究，作者们发现了FLT-1基因是与子痫前期疾病发生有关的关键记忆你，而其编码的蛋白质是子痫前期的生物标志物之一。

该蛋白能够破坏目前的血管系统，进而产生高血压以及蛋白尿等症状，而根本的原因是由于胎盘中胎儿的细胞产生这种可溶性的蛋白质。”由于胎儿细胞中该FLT-1基因的改变会影响蛋白的功能，进而对母亲的身体造成影响，因此我们认为它是造成母亲患子痫前期疾病风险上升的重要原因”。该文章的作者Iversen说道。

“我们已经比较了该基因的存在与疾病发生之间的相关性，并且对该基因的功能进行了详细的研究”。Iversen认为这项发现有助于为可能患子痫前期症状的女性进行早期的诊断与及时的干预。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Fetal genes can increase the risk of illness during pregnancy