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美国和欧洲监管部门授予铜代谢异常遗传病的基因药物VTX801孤儿药称号

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美国和欧洲监管部门授予铜代谢异常遗传病的基因药物VTX801孤儿药称号

2017928日讯 /生物谷BIOON/ —今日,Vivet
Therapeutics
宣布,公司旗下治疗威尔逊氏病(Wilson’s DiseaseWD)的基因药物VTX801被美国和欧洲监管部门孤儿药的称号。WD是铜转运蛋白ATP7B基因突变引发的一种遗传疾病,发病概率约为1/40000人。WD患者的胆脏中代谢、排除铜元素的途径被破坏,导致组织中积累铜元素,引发组织毒性(尤其是肝脏和中枢神经毒性)。如果WD不及时治疗,患者的身体将逐渐衰落并危机生命安全。

Vivet TherapeuticsCEO Jean-Philippe
Combal
说:“生理性恢复WD患者的铜稳态是当前的治疗思路,然而欧美两国监管层都意识到这一疗法在安全性和有效性上均无法满足治疗所需。幸运的是,我们的基因药物VTX801治疗WD患者具有不错的潜力。”

VTX-801是一种携带小型功能性ATP-7B铜转运体基因的腺相关病毒(AAV)药物,旨在通过外源性导入铜转运体基因恢复肝细胞铜代谢的水平,该药物是Vivet Therapeutics首个被授予孤儿药称号的药物。VTX-801极大地促进了Vivet Therapeutics的价值,当VTX-801最终获批进入美国和欧洲市场后,将独霸7-10WD患者治疗的市场。

Jean-Philippe Combal说:“针对WD和其他肝罕见代谢遗传病,我们正在寻求与FIMAFundación para la
Investigación Médica Aplicada
)的合作,旨在共同搭建一个基因治疗研发平台。基因配合合适的AAV类型是基因疗法设计的关键,我们搭建的平台获得了由哈佛医学院MEEMassachusetts Eye and Ear)授权的新型特异性靶向肝细胞血清型的名为AAV-Anc80AAV亚型。未来,我们将在此基础上进一步探索更有效的基因疗法。” (生物谷Bioon.com


消费级基因检测竞争白热化  专家指部分项目不靠谱

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消费级基因检测竞争白热化  专家指部分项目不靠谱

自今年8月份以来,国内多家直接面向消费者的基因检测公司如微基因、23魔方等均将原先千元左右的标准套餐价格进行“腰斩式”降价,套餐价格从原先999元降至499元,引发人们对于该产品市场价格战的热议。

所谓消费级基因检测,即面向普通消费者的基因检测,而并非针对患者。通常是支付费用后,消费者采集2毫升唾液并邮寄至检测公司,约10-20天后,公司再将基因检测结果通过报告形式寄回给消费者。

近日,澎湃新闻对比几家同档次消费级基因检测499元套餐发现,这些套餐提供给消费者的报告结果主要包括祖源分析、遗传风险评估、运动等潜能水平、酒精代谢等体质特点、用药指南等内容。

尽管降价后的消费级基因检测套餐让不少网友大呼“种草”(网络流行词,“有消费意愿”的意思),不过一名基因检测从业人员向澎湃新闻称,类似不超过千元的套餐项目更多为“娱乐性质”。

这名不愿具名的业内人士甚至称,尽管从业数年,身边仅有一名同事曾经检测过这种项目,“在朋友圈晒出说自己有欧洲血统,主要就是好玩了。”

中国科学院北京基因组研究员陈科博士则向澎湃新闻分析称,目前市面上类似的基因检测公司鱼龙混杂,提供类似服务的公司数甚至已超过3000家,但检测水平却良莠不齐。

陈科认为,尽管目前基因检测市场混乱,但不超过两三年,在越来越规范的监管规则“洗牌”下,真正经得起考验、留下来的公司估计不会超过30家。

而微基因联合创始人陈钢则向澎湃新闻分析称:一方面,消费者对于追溯自身历史、家族历史充满兴趣;另一方面,通过基因来分析祖源是非常可靠的,而且通过数据库来分析人类祖源的迁徙路线、祖源分布等,也是当前国内外的研究热点。

“天赋”、“预测”等词汇属于夸大宣传

当前,祖源分析是基因检测中非常受欢迎的检测项目,包括消费级基因检测的标杆企业——23andme公司也曾在某一段时间专门向消费者提供此类服务。

对此,陈科认为,祖源分析在理论上可行,但从实际指导意义来上来说,并无太大价值。

澎湃新闻注意到,在知乎等社交网站上,一些网友甚至晒出自己在不同商家检测出的祖源分析结果并进行对比,用词颇为专业。

这些网友被陈钢认为是“对于自身基因有兴趣、愿意通过数据进行相关分析的消费者”。作为微基因联合创始人,对于祖源分析的“走红”,陈钢向澎湃新闻分析称:一方面,消费者对于追溯自身历史、家族历史充满兴趣;另一方面,通过基因来分析祖源是非常可靠的,而且通过数据库来分析人类祖源的迁徙路线、祖源分布等,也是当前国内外的研究热点。

不过,相比“兴趣使然”的祖源分析,此前一度流行的“天赋基因”检测受到的诟病则更多。

据媒体报道,2016年,拳击奥运冠军邹市明的妻子冉莹颖在微博晒出了儿子轩轩的天赋基因检测报告,显示轩轩的天赋是在语言和数理逻辑方面,引来不少网友评论。

对此,陈科认为,目前很多“不负责任”的基因检测为了宣传自己的产品,并未将基因突变与音乐、绘画等天赋甚至疾病的关联性阐明清楚。

陈科强调,很多情况下,基因突变所带来的报告结果只是一种“关联”,而并非因果,但这种“关联”在部分公司做市场宣传时被直接等同于“因果”,造成消费者的误解。

“至少目前(技术条件)来说,天赋基因检测肯定不行,将来也许可能会有,但要等我们的数据量足够大再说。”陈科说。

对此,陈钢也表示赞同,他列举微基因报告中包含的“绝对音准”测试,“已有研究中,一些基因的突变与对音调的敏感存在关联性,但这并不能约等于有音乐天赋。”

然而,在不少“天赋”基因检测公司的报告中,却直接将拥有“绝对音准”的可能性向消费者呈现为“拥有音乐天赋”。

在前述多家基因检测公司的套餐报告中,遗传风险项目包括糖尿病白癜风、肾结石、胃癌、心源性猝死、阿尔兹海默症等几十种疾病的患病风险,系数单位为“倍”。

对此,陈科认为,出现类似“可以预测疾病风险”宣传语的广告都有夸大宣传之嫌。

尽管目前一部分基因突变与乳腺癌、强直性脊柱炎、酒精耐受度等疾病发生的关联性已经得到很多科学研究认证,但陈科称这只是人类对于基因密码的认知中很小的一部分。

陈科对此解释称,比如报告里称,因为家族中有人曾有恶性肿瘤患者,那么下一代人里面患有该肿瘤的几率要比普通人高两倍,甚至十倍。“但是报告里没有体现的是,这种几率本质上只是关联,也就是说可能发生也可能不发生”,陈科说,事实上,在所有的肿瘤患者群体里,真正因为家族遗传患病的概率,只占到整个群体的5%不到。

业内:相关政策仍属空白,市场竞争越发激烈

值得注意的是,经历过两三年的发展,不少业内较为知名的消费级基因检测公司均已在其报告最下方,贴有备注“基因检测的局限性”,称该检测无法覆盖所有位点、该结果不能用于临床诊断、基因只是影响性状的一部分因素等提示。

对此,陈钢告诉澎湃新闻,将检测到的结果准确无误地传递给消费者,是他们一直在考虑的事情,“比如一些基因突变,当前确实已有相关研究解释其与一些症状相关,但是我们也希望消费者知道,这并不是代表他(她)一定会出现上述研究中的症状,比如对某药物的不良反应等。”

事实上,我国仅对临床上基因检测应用范围进行严格规范,主要涉及生殖生育,包括无创产前筛查和胚胎植入前遗传学诊断PGS/PGD、遗传病筛查、肿瘤基因检测等。

而对于基因检测消费市场,政策规定仍处于空白,特别是消费与临床的界线如何界定,并不明了。

例如,23andme公司曾因向消费者提供健康诊断相关信息而一度被美国食品药品监管局FDA叫停,而将其归于医疗设备类别,需要获得FDA的批准才能上市。

直到今年4月6日,FDA才批准23andme公司向用户提供10项疾病(包括帕金森、迟发性阿尔兹海默症等)遗传风险报告。

值得注意的是,作为全球最大基因组研究中心,我国基因检测行业“龙头”华大基因的主要业务——提供基因组学类的诊断和研究服务,事实上与消费级基因检测并无关系。

一名华大基因内部人士向澎湃新闻透露,华大内部对于消费级基因检测仍有争议。

对于将来是否会进军消费级基因检测市场,“华大会很谨慎。”上述内部人士简要回复。

用“群雄混战”可以描述当前国内消费级基因检测的竞争现象,而陈钢也承认,虽然降价是行业发展的趋势,但此番宣布降价的时间点,的确受到竞品降价的影响。

“腰斩”价格带来的效果也十分明显,陈钢透露,降价后每个月的订单相比过去增长了5、6倍之多。

“不过毕竟我们做了好几年了。”陈钢补充道。

此前,曾有传销公司打着基因检测的名号行骗最终被曝光,类似案件一度让基因检测行业蒙上阴影,随后“天赋基因”的“不靠谱”也再次让消费者对该行业产生质疑。

对此,中科院北京基因所的陈科表示,随着科技的进步,一些已经得到科学充分证明的基因检测项目仍值得推广,比如酒精耐受度:“过去一些人认为喝酒脸红是会喝的体现,但现在已有很多文献可以证实,脸红恰恰是不能喝酒的体现。”

陈科说,对于酒精耐受度差的人来说,喝一次酒相当于是急性肝炎,很多人到了30、40岁就得了肝癌,如果能提前进行检测并干预,则能有效避免。

但对于一些遗传疾病风险的测试,一位基因测序业内人士则向澎湃新闻称,一方面是结果并不够准确,不具有相当的参考价值;另一方面很多人在得到一些关联性的结果之后,终日惶惶不可终日,就适得其反。

“如果是有家族遗传病的,在不差钱的情况下,可以去做全基因组的检测,做一个备份。”该业内人士说,全基因组相比于普通的检测,对于机器的要求更高,即需要高通量的测序机器,因此价格也随之提升,目前最便宜的也需要7000元左右。(生物谷Bioon.com)

真双子叶植物基部类群叶绿体基因组研究获进展

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真双子叶植物基部类群叶绿体基因组研究获进展

毛茛目星叶草科仅包含星叶草和独叶草两个东亚特有种,星叶草是一年生小草本,茎细弱,高3一10厘米,根直伸,支根纤细。花期5—6月,果期7–9月。零星分布于陕西南部、甘肃中部、青海南部、云南、四川、西藏等地。星叶草为单种属植物,星散分布于我国西北部至西南部。由于森林砍伐,破坏了星叶草适宜生长的生态环境,使分布范围日趋缩小这两个种均为国家重点保护植物,它们具有跟裸子植物银杏相似的开放式二叉状分枝叶脉脉序,这在被子植物中十分罕见。

为了更好地研究真双子叶植物基部类群叶绿体基因组的进化趋势,中国科学院武汉植物园博士孙延霞对星叶草和独叶草的叶绿体基因组全序列进行了测序、分析,并重建了毛茛目全部共七个科的系统发育关系。他们在星叶草和独叶草叶绿体基因组的大单拷贝区均发现了一个49kb和一个3.5kb的倒置区域;另外,在星叶草叶绿体基因组的反向重复区发现了一段非常罕见的序列重组结构;accD在星叶草叶绿体基因组中完全丢失;在独叶草的叶绿体基因组中,ΨndhA, ΨndhB, ΨndhD, ΨndhH 和 ΨndhK被鉴定为假基因,而ndhC, ndhF, ndhI 和 ndhG则完全丢失。以上特征在所有已报道的真双子叶植物基部类群叶绿体基因组中均为星叶草科所特有。基于叶绿体基因组全序列的毛茛目系统基因组学分析强烈支持星叶草科和木通科的姐妹关系。

该研究是孙延霞在真双子叶植物基部类群叶绿体基因组研究中继发表在Plos One和Molecular Phylogeny and Evolution的研究工作后的又一新的成果。论文正式发表在BMC Genomics(2017 18:592)上。(生物谷Bioon.com)

Oncotarget:预测癌症复发的新基因检测方法

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2017年9月23日讯 /基因宝jiyinbao.com/ —研究人员最近开发了一种新的基因检测方法能够帮助预测癌症复发。线粒体基因可以在癌症病人的活检组织中得到检查,包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胃癌。线粒体基因检测在预测病人对治疗方法的应答情况方面比目前使用的方法更加准确。

Oncotarget:预测癌症复发的新基因检测方法

科学家们对治疗后病人组织的线粒体基因进行表达水平分析时发现了新的检测指标。“对癌症复发的早期检测决定了一切;如果我们能够获得关于病人预后情况的信息,就可以做出更加有效的行动。”文章作者Michael P Lisanti教授这样说道。

Lisanti教授将线粒体描述为“癌症干细胞的发动机室”,他们对超过400个线粒体基因进行了检测,发现许多基因在预测癌症复发和转移方面比目前所使用的细胞增殖标志物比如Ki67和PCNA更加准确。

研究人员使用卡普兰-迈耶曲线推测了线粒体基因表达水平与上百名癌症病人复发情况的相关性,他们表示使用线粒体生物标志物能够让临床医生们更准确地预测哪些病人对药物治疗的应答情况比较差。

除此之外,线粒体基因表达还可以提供关于病人预后情况的信息,如果医生们能够预测治疗可能会失败,那么就可以为他们提供更多选择:更加密切的关注病人的病情或者选择其他治疗方法。

该研究团队最近发现了癌细胞如何利用线粒体抵抗药物治疗,而这项最新观察进一步提供了证据表明线粒体既可以是生物标志物也可以成为潜在的药物靶点。他们表示未来可以通过新的治疗方法控制线粒体生成,更加有效的防止可能出现的治疗失败。

相关研究结果发表在国际学术期刊Oncotarget上。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Federica Sotgia et al. Mitochondrial markers predict recurrence, metastasis and tamoxifen-resistance in breast cancer patients: Early detection of treatment failure with companion diagnostics, Oncotarget (2017). DOI: 10.18632/oncotarget.19612 

基因突变新模式?这项研究正在挑战达尔文

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基因突变新模式?这项研究正在挑战达尔文

 

1944年,哥伦比亚大学的遗传学博士生伊夫琳·威特金做实验时出现了一个偶然的失误。她在纽约冷泉港实验室做的第一个实验中,不小心用致死量的紫外线照射了数百万个大肠杆菌(E. coli)。当她第二天回去检查样品的时候,那些大肠杆菌都死了–除了其中一个样品中的四个细胞,它们存活了下来,并且能够继续生长。这些细胞奇迹般地耐受了紫外线的照射。威特金猜测,这个培养基里的细胞恰好出现了能让它们生存下来的突变,似乎是个非常幸运的巧合–巧合到她开始怀疑这究竟是不是个巧合。

在接下来的二十年间,威特金一直致力于研究这些突变为什么会出现以及是怎么出现的。她发现了一种被称为SOS反应的机制,这是一种细菌基因组被破坏时采用的DNA修复机制,在这个过程中几十个基因变得活跃、突变率上升。一般来说,这些额外的突变多数对生物体是有害的,但它们使适应环境成为了可能,比如发展出的紫外线和抗生素抗性基因。

从那时起,困扰进化生物学家的问题就是,这种现象是自然的安排吗?这种突变增加仅仅是基因自我修复过程中的一个附带的结果;还是,像一些研究者声称的那样,突变率增加本身就是一种进化出的适应性,有助于细菌在压力环境中更快地进化出有利的特征?

这个问题极具挑战性,科学家不仅需要有力地证明恶劣环境能引起非随机突变,还需要一种分子生物学上合理的解释,一种让这种”幸运突变”变得更频繁的机制。几十年来,科学家们在细菌和更复杂的生物体中做了很多研究,不断寻找着问题的答案。

最新的答案来自一项对酵母的研究,这项研究六月份发表在PLOS Biology上,这可能也是目前的最佳答案。剑桥大学巴布拉汉姆研究所(Babraham Institute)分子生物学和遗传学家乔纳森·豪斯利(Jonathan Houseley)领导的研究小组提出了一种突变机制,这种机制能在酵母基因组里与适应性有关的区域引发更多的突变。

“这是一种全新的机制,它表明环境可以对基因组产生影响,从而能够根据需要产生适应性突变。目前为止,这是我们看到的指向性最明确的突变机制之一。”贝勒医学院分子和人类基因学教授菲利普·海斯廷(Philip Hastings)说,他并没有参与豪斯利的实验。其他的一些科学家也对这项工作表示赞赏,不过他们当中大部分还是认为这项研究推测的成分比较大、还需要更多数据支持。

增加基因多样性

“我并没有考虑’突变是不是一直是随机的?’这类宽泛的问题,而是选择了一个更可行的方法。”豪斯利说。他和他的同事们把注意力放在了一种叫做拷贝数变异(copy number variation)的特殊突变上。DNA经常会包含多个核苷酸序列甚至整个基因的拷贝。例如,人类正常染色体拷贝数是2,有些染色体区域拷贝数变成1或3,该区域就发生了拷贝数变异,位于该区域内的基因表达量也会受到影响。其原因是细胞在细胞分裂之前会进行DNA复制,这时可能会发生一些错误,导致一些基因片段过多地扩增或缺失。在人类个体中,5%至10%的基因组都会出现拷贝数变异–其中一些已知变异与癌症、糖尿病、自闭症和很多遗传疾病相关。豪斯利怀疑,至少在某些情况下,基因拷贝数的这种变化可能是对环境中压力或危险的反应。

2015年,豪斯利和他的同事描述了一种机制:酵母细胞内似乎发生了一种与核糖体(合成蛋白质的细胞部分)有关的拷贝数变异,这使得基因产生了额外的拷贝数。然而,他们并没有证明这种变化是针对细胞环境变化或限制产生的适应性反应。尽管如此,对他们来说,在营养丰富、合成蛋白质的需求可能更高的时候,酵母似乎完成了更多的核糖体基因拷贝。

因此,豪斯利决定检测类似的机制会不会作用在直接被恶劣环境激活的基因中。在2017年的论文中,他们关注了CUP1,一种帮助酵母抵抗环境中铜的毒性作用的基因。他们发现酵母暴露在有铜的环境中时,CUP1的拷贝数多样性增加了。大多数细胞的CUP1基因拷贝数较少了,但大约有10%的酵母获得了更多的拷贝数,而这些细胞对铜的耐受性更好且长势更佳。”少数细胞做了正确的事情,”豪斯利说,”正是因为他们有这样的优势,才能够胜过其他所有细胞。”

但是这种变化本身并没有太大的意义:如果环境中的铜会引起突变,那么CUP1拷贝数多样性的改变可能只是更高突变率带来的一个没有特殊意义的结果。为了排除这种可能性,研究人员巧妙地改造了CUP1基因,让它不对铜,而是对无害的、不会导致突变的糖–半乳糖做出反应。当这些特殊的酵母细胞暴露在半乳糖环境下的时候,基因拷贝数多样性也发生了变化。

这些细胞似乎是在指示基因组中可能有用的位置产生更多的变异一样。在之后的工作中,研究人员发现了这一现象背后的生物学机制。我们已知在细胞复制DNA时,复制机制有时候会停滞。通常,复制可以在停止的地方重新启动。如果不能重新启动,细胞可以回到复制过程开始的状态,但是这样做时会导致一些基因序列的意外缺失或增加。这就是通常导致拷贝数变异的原因。但是,豪斯利和他的团队认为,有些因素的综合作用能使这些拷贝错误出现的可能性更高,它们往往发生在能够积极响应环境压力的基因中,这意味着这些基因更有可能发生拷贝数变异。

重要的是,这些效应发生在能响应环境变化的基因中,从而能够给自然选择更多的机会来找到最佳基因表达水平,以应对恶劣的环境。豪斯利小组的结果似乎提供了实验证据–恶劣的环境可以刺激细胞控制那些最能提高它们适应能力的基因变化。他们似乎也让人联想起法国自然学家让-巴蒂斯特·拉马克(Jean-Baptiste Lamarck)在达尔文理论之前的观点,他认为生物通过将他们从环境获得的特征传递给他们的后代来进化。然而,豪斯利认为,这种相似性只是表面上的。

“我们所定义的是一种完全脱胎于达尔文随机突变的机制,这种机制可以刺激有益位点发生不完全随机的突变,”豪斯利说。 “这不是拉马克的适应进化理论,这只是和拉马克的适应理论得到了同样的结果,但是不存在后者的一些问题。”

适应性突变

1943年,微生物学家萨尔瓦多·卢里亚(Salvador Luria)和生物物理学家马克斯·德布鲁克(Max Delbrück)在实验中表明,大肠杆菌突变是随机发生的,并凭借这项研究获得诺贝尔奖。从那时起,像细菌SOS机制这样的发现开始使一些生物学家怀疑,随机理论是否存在重大漏洞。例如,1988年在《自然》杂志上发表的一篇有争议的文章中,哈佛大学的约翰·凯恩斯(John Cairns)和他的研究小组发现,当他们将不能消化乳糖的细菌放置在以乳糖为唯一食物来源的环境中时,这些细胞很快进化出了将乳糖转化为能量的能力。凯恩斯认为,这一结果表明,细胞具有能优先进行某些有益突变的机制。

图片来自乔纳森·豪斯利

酿酒酵母(S. cerevisiae)在琼脂培养基上的菌落。 如果这些研究结论无误,这些细胞中的DNA损伤修复机制也可以促进更多的适应性突变,可以帮助细胞在恶劣的环境下更迅速地进化。

虽然这一想法最终被证明缺乏实验支持,但一些生物学家逐渐成为这种更广泛的适应性突变理论的支持者。他们认为即使细胞不能指导在特定环境中所需要的精确突变,也可以通过提高它们的突变率来促使基因发生变化。

豪斯利小组的工作似乎印证了这一观点。在酵母遗传机制中”没有一种叫做’我找到解决问题的基因了,我们把它突变了吧’的机制,”印第安纳大学的生物学家帕翠西娅·福斯特(Patricia Foster)说,”但是这些研究表明进化可以加快。”

贝勒医学院的的海斯廷同意这个观点,同时赞扬了豪斯利的机制解释了为什么额外的突变不会发生在整个基因组中。”它需要转录一个基因才能发生。”他说。

然而,适应性突变理论在大多数生物学家中很少被接受,其中很多人对凯恩斯的原始实验和豪斯利新的实验都持怀疑态度。他们认为,即使在环境压力下更高的突变率能产生适应,仍然难以令人信服地证明,较高的突变率本身就是对压力的适应。加利福尼亚大学戴维斯分校的遗传和微生物学家约翰·罗斯(John Roth)说:”这种解释是很有吸引力的,但我不认为是对的。 我不认为任何这些应激诱变的例子是正确的。这个现象可能还有一些其他不那么直观的解释。”

宾夕法尼亚大学的生物学家保罗·西尼戈夫斯基(Paul Sniegowski)说:”我认为[豪斯利的工作]很出色,与适应性突变的争论很有相关性。但是,它仍然只是一个假设。为了能更好地验证这个想法,他们必须用进化生物学家的方式来进行检验–创建一个理论模型,检测这种适应性变异能否在一段时间里演变,然后让实验室中的生物群体里按这种机制进化。”

虽然有不少怀疑者, 豪斯利和他的团队仍然在坚持研究这种机制与癌症和其他生物医学问题的相关性。豪斯利说:”化疗耐药性癌症的出现很常见,并且是治愈疾病的主要障碍。”他认为化疗药物和其他对肿瘤细胞的压力可能会促使恶性细胞进一步突变,包括产生抗药性的突变。如果这种抗药性确实是通过他在酵母研究中所发现的机制促成的,那么它可以很好地为我们提供一种新的药物靶点。癌症患者不仅可以接受正常的化学疗法,也可以通过抑制可能导致抗性突变的生化修饰来进行治疗。”我们正在积极努力,”豪斯利说,”但这项研究还处于初期阶段。”(生物谷Bioon.com)

PNAS:基因疗法有望治疗失明症状

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2017年10月3日/基因宝jiyinbao.com/—大部分永久性失明的症状产生都是由于视网膜中数一百万计的光感受体细胞(类似于数码相机的像素点)的缺失导致的。然而,视网膜中那些残余的、对光线敏感度不高的视觉神经细胞则处于正常状态。最近,来自牛津大学的Samantha de Silva等人通过病毒转染的方式在患有“视网膜色素变性(一类常见的导致青少年失明的原因)”的小鼠眼部残余的视神经细胞中表达光感蛋白(melanopsin),从而使得小鼠的视力得到了部分的恢复。
PNAS:基因疗法有望治疗失明症状
(图片来源:CC0 Public Domain)
研究者们对这些接受转基因治疗的小鼠进行了长达一年的观察,结果显示,小鼠的视力能够在较长的时间范围内维持正常水平(即小鼠能够对环境中的事物进行辨别)。这类表达有melanopsin的细胞则能够对光线产生反应,以及能够向大脑传送视觉信号。虽然此前牛津大学的研究者们已经通过向患者眼部移植电子视网膜进行治疗,但这种基因疗法显然更加简单。
相关研究是由来自牛津大学眼科实验室的教授Robert MacLaren以及Mark Hankins领衔完成的。该文章的第一作者,Samantha de Silva称:“目前临床上有许多患有永久性失明的患者,这种基因疗法如果能够使得他们重见光明,那么将具有十分重要的意义。下一步我们计划开展相关的临床试验”。
相关文章名为“Long-term restoration of visual function in end-stage retinal degeneration using subretinal human melanopsin gene therapy”,文章发表在最近一期的《PNAS》杂志上。(生物谷 Bioon.com)

资讯出处:Gene therapy shows promise for reversing blindness

原始出处:Samantha R. De Silva el al., “Long-term restoration of visual function in end-stage retinal degeneration using subretinal human melanopsin gene therapy,” PNAS (2017). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1701589114 

艾伯维旗下维建乐®(奥比帕利片)联合易奇瑞®(达塞布韦钠片)治疗方案在华获批用于治疗基因1型慢性丙肝

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–   维建乐®联合易奇瑞®是一种全口服、无干扰素的治疗方案,用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝,疗程可短至12周。
–   针对基因1b型的亚洲慢性丙肝患者的3期临床研究数据表明,无论患者是否伴代偿期肝硬化、既往是否接受过治疗,在接受为期12周的维建乐®联合易奇瑞®方案治疗后,持续病毒学应答率(SVR12)为99.5%-100%,实现临床治愈。
–   中国是世界上丙肝患者最多的国家i,其中56.8%的丙肝患者属于基因1b型ii。维建乐®联合易奇瑞®方案的获批彰显了艾伯维致力于为尽可能多的中国丙肝患者提供治疗的决心。

 

(2017年9月22日,上海)全球领先的生物制药公司艾伯维今天宣布,维建乐®(奥比帕利片)联合易奇瑞®(达塞布韦钠片)治疗方案已于2017年9月20日获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准,用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎,包括无肝硬化或伴代偿期肝硬化的患者。该治疗方案是全口服的、无干扰素、可联合或不联合利巴韦林。维建乐®联合易奇瑞®方案包含3种直接抗病毒药物,即NS5A抑制剂、NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂,可针对丙肝病毒生命周期的3个主要靶点,抑制丙肝病毒的复制。

 “维建乐®和易奇瑞®在中国获批,我们感到非常自豪。这对于中国基因1型丙肝患者而言,也有非常重大的意义。这是一款高效的治疗方案,最快能在12周实现临床治愈。”艾伯维中国总经理欧思朗表示,“艾伯维一直致力于为尽可能多的中国丙肝患者提供创新有效的治疗方案,从而为实现在全球范围内消除丙肝这一严峻的健康难题尽一份力。凭借我们在丙肝领域的专业实力,我们期待能继续作为可信赖的合作伙伴,积极推进多方合作,共同推进我国尽早迈入‘无丙肝社会’。”
丙型肝炎是全球公共卫生的重大挑战之一。全球丙型肝炎感染者估计有7100万名。中国是世界上感染丙肝人数最多的国家,约1000万人。从基因分型来看,基因1b型在中国最为常见,感染者比例为56.8%。

维建乐®和易奇瑞®的获批是基于ONYX-I和ONYX-II两项3期临床研究数据的支持。这两项研究共纳入了来自中国大陆、中国台湾地区和韩国的754名慢性丙肝患者,目的是评估患有基因1b型慢性丙肝的亚洲成人使用奥比帕利+达塞布韦钠治疗方案的安全性和疗效。其中,ONYX-I纳入了650名基因1b型无肝硬化丙肝患者,包括410名中国大陆患者。数据显示,无论患者既往是否接受过干扰素抗病毒治疗,在接受为期12周的奥比帕利+达塞布韦钠方案治疗后,持续病毒学应答率为99.5%。而另一项针对伴代偿期肝硬化丙肝患者的ONYX-II研究结果表明,在接受奥比帕利+达塞布韦钠联合利巴韦林方案治疗12周后,患者的持续应答率为100%。研究过程中,患者耐受性好,无人因不良反应停药。在疗效与安全性上,这两项临床研究结果与全球的3期临床研究结果基本一致。此外,研究表明,该治疗方案的疗效不受NS5A基线耐药影响,使用前无需检测基线耐药iii

“多项临床研究显示:奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗中国基因1b型慢性丙肝患者,12周可获得近100%的SVR。”北京大学人民医院肝病研究所所长魏来教授介绍说。

“近来多个丙肝直接抗病毒(DAA)药物获批上市,标志着中国丙肝治疗进入一个新的时代。” 中国工程院院士、中华医学会肝病学分会名誉主任委员庄辉教授说,“艾伯维公司的维建乐和易奇瑞不仅可用于无肝硬化丙肝患者,也可用于伴代偿期肝硬化丙肝患者,丙肝肾功能不全患者也可用,有利于更多的丙肝患者接受DAA治疗。从已有的全球数据来看,DAA真实世界疗效数据和临床研究数据基本相符,持续病毒学应答率都很高,说明DAA治疗丙肝的效果很好。希望这类创新药物能够尽快纳入国家医保目录,使更多丙肝患者能够接受DAA治疗,尽早实现 “消除丙肝”的伟大目标。”

维建乐®联合易奇瑞®方案目前已在全球70多个国家和地区获批用于临床治疗基因1型慢性丙肝患者,包括美国以及所有28个欧盟成员国。该方案已先后得到包括欧洲肝病研究学会(EASL)、美国肝病研究学会(AASLD)及感染性疾病学会(IDSA)等机构发布的多个丙肝治疗指南推荐,作为基因1型丙肝患者有效的治疗选择。在美国,该方案曾获得美国食品药品监督管理局(FDA)的优先审评资格和突破性疗法认定。在中国,该方案也被中国食品药品监督管理总局(CFDA)药品评审中心(CDE)授予优先审评资格。

 

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关于维建乐和易奇瑞

  
维建乐®(奥比帕利片)联合易奇瑞®(达塞布韦钠片)治疗方案已获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准,用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎,包括无肝硬化或伴代偿期肝硬化的患者。该治疗方案是全口服的、无干扰素、可联合或不联合利巴韦林。该方案包含3种直接抗病毒药物,即NS5A抑制剂、NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂,可针对丙肝病毒生命周期的3个主要靶点,抑制丙肝病毒的复制。

维建乐®(奥比帕利片)是复方制剂,其组分为奥比他韦12.5mg,帕立瑞韦75mg和利托那韦50mg。易奇瑞®(达塞布韦钠片)含达塞布韦钠250mg。

该治疗方案被中国食品药品监督管理总局(CFDA)药品评审中心(CDE)授予优先审评资格。

关于ONYX-I研究

ONYX-I是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期研究,针对无肝硬化的基因1b型丙肝患者,包括初治患者和曾经接受干扰素治疗失败的经治患者。患者接受12周的奥比帕利+达塞布韦钠方案治疗。

该临床研究共纳入中国大陆、中国台湾地区和韩国的共650名患者。患者随机分为2组。A组患者在双盲期接受奥比帕利+达塞布韦钠方案治疗12周。B组患者先在双盲期接受安慰剂治疗,然后在开放标签治疗期接受12周的奥比帕利+达塞布韦钠方案治疗。

关于ONYX-II研究


ONYX-II是一项多中心3期研究,针对104名伴代偿期肝硬化基因1b型的丙肝患者,接受奥比帕利+达塞布韦钠联合利巴韦林方案治疗12周。这些患者为初治患者或曾经接受干扰素治疗失败的经治患者。

关于艾伯维

  
艾伯维是一家研究型的全球生物制药企业,致力于研发并推广业内领先的创新疗法,解决一些复杂且棘手的全球性疾病难题。凭借专业的技术、敬业的员工及独特的创新方式,艾伯维专注于有效改善免疫、肿瘤、抗病毒及神经科学等四大主要领域的治疗方案。遍布全球超过75个国家的艾伯维员工正齐心协力,为提升全人类的健康水平而不懈努力。

  
艾伯维中国总部位于上海,专注于四大疾病领域,涵盖免疫学领域、抗病毒学领域、肾脏病学领域以及麻醉学领域。(生物谷 bioon.com)

i   China’s HBV and HCV Prevention Guideline, P906
中国慢乙肝和丙肝防治指南,906页

ii  On the WHO website: A Race Against Time to Cure and Eliminate Hepatitis C in China
世界卫生组织:与时间赛跑——在中国消灭丙型肝炎
http://www.wpro.who.int/hepatitis/hepatitis_day/2016/Dr_Lai_Wei/en/

iii Effect of Baseline Resistance-Associated Cariants on SVR with the 3D Regimen Plus RBV,
Sarrazin C, et al. 2016EASL LBP503.

Nature:在发现20多年后,终于破解乳腺癌风险基因之谜

基因君

Nature:在发现20多年后,终于破解乳腺癌风险基因之谜

2017年10月6日/基因宝jiyinbao.com/—在科学家们发现BRCA1基因突变让女性容易患上乳腺癌20多年之后,在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学、哥伦比亚大学和科罗拉多州立大学的研究人员找到允许这些突变造成破坏的分子机制。相关研究结果于2017年10月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“BRCA1–BARD1 promotes RAD51-mediated homologous DNA pairing”。论文通信作者为来自耶鲁大学医学院的Patrick Sung教授、Weixing Zhao博士和哥伦比亚生物化学与分子生物物理学系的Eric C. Greene教授。

这些研究人员说,这些发现不仅有助于人们设计抵抗乳腺癌和卵巢癌的药物,而且也有助于鉴定出有较高风险患上这些癌症的女性。

Sung说,“大约有14000篇关于BRCA1的论文,你可能认为我们已知道关于这个基因的所有信息,但是我们并没有。”

发现BRCA1在DNA修复和肿瘤抑制中发挥的作用是证实癌症风险是能够遗传的首个证据。Sung说,最初人们认为BRCA1和相关的BRCA2基因发生的突变可能导致7%~8%的乳腺癌和卵巢癌。他补充道,然而,这种癌症风险可能要高得多,这是因为在很多癌症病例中,即便没有突变发生,BRCA基因的表达也会被沉默。

Sung和同事们证实BRCA1与它的搭档BARD1之间的相互作用是招募修复应内源性应激(endogenous stress)和辐射照射等环境损害(environmental insults)导致的DNA断裂所必需的。他们证实BRCA1和BARD1结合到DNA上,与RAD51相互作用,这会增强RAD51的重组酶活性。从机制上而言,BRCA1–BARD1促进突触复合体(synaptic complex)组装,这种突触复合体是RAD51介导的DNA接头形成(DNA joint formation)过程中的一种关键的中间物。他们提供证据证实BRCA1和BARD1是RAD51活化所必不可少的。显著的是,BRCA1–BARD1突变体会削弱与RAD51之间的相互作用,从而破坏DNA接头形成和损害在细胞中它们介导的同源重组和DNA修复。这些结果揭示出BRCA1–BARD1在同源重组较晚期发挥着作用。

Sung说,“确定BRCA依赖性的DNA修复通路的作用机制将有助科学家们开发更加高效地杀死癌细胞的药物。”

“理解这种机制将为医生们提供预测能力,使得它们能够确定病人患上癌症的风险。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Weixing Zhao, Justin B. Steinfeld, Fengshan Liang et al. BRCA1–BARD1 promotes RAD51-mediated homologous DNA pairing. Nature, Published online 04 October 2017, doi:10.1038/nature24060

Nature:利用CRISPR/Cas9揭示OCT4基因在人胚胎早期发育中发挥着关键作用

基因君

Nature:利用CRISPR/Cas9揭示OCT4基因在人胚胎早期发育中发挥着关键作用
图片来自Nature, doi:10.1038/nature24033。

2017年9月23日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中,来自英国和韩国的研究人员利用基因组编辑技术CRISPR/Cas9揭示出一种关键的基因在人胚胎的最初几天发育中发挥的作用。这是基因组编辑技术首次被用来研究人胚胎中的基因功能,这可能有助人们更好地理解我们的早期发育的生物学特征。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis”。

这些研究人员利用CRISPR/Cas9阻止一种关键的基因表达蛋白OCT4。在正常情形下,该基因在人胚胎的最初几天发育中是有活性的。在卵子受精后,它一直进行分裂,大约7天后,它形成一种有大约200个细胞组成的球体,即囊胚(blastocyst)。这项研究发现人胚胎需要OCT4来正确地形成囊胚。

论文第一作者、英国弗朗西斯-克里克研究所的Norah Fogarty博士说,“我们吃惊地观察到这个基因在人胚胎发育中发挥着如此至关重要的作用,但是我们需要继续开展研究来证实它的作用。其他的研究方法,包括利用小鼠开展的研究,已提示着OCT4在胚胎发育更晚的时候发挥着一种更加专注的作用,因此我们的研究结果强调了开展人胚胎研究的必要性。”

论文通信作者、弗朗西斯-克里克研究所的Kathy Niakan博士补充道,“发现一种基因在发育中的胚胎内发挥什么作用的方法之一是观察当它不发挥功能时会发生什么。如今,我们展示了一种高效地做到这一点的方法,我们希望其他的科学家们将利用它发现其他基因的作用。如果我们了解到胚胎成功地发育所需的关键基因,那么我们就可能改进体外受精治疗和理解妊娠失败的一些原因。要实现这样的理解可能需要多年的时间,我们的研究只是第一步。”

这些研究人员在开始研究人胚胎之前,以小鼠胚胎和人胚胎干细胞为研究对象,花了一年多的时间来优化他们的技术。为了让OCT4失活,他们利用CRISPR/Cas9改变41个人胚胎中的DNA。7天之后,这些胚胎的发育停止了,他们随后分析了它们。

除了在人胚胎中之外,OCT4被认为在干细胞生物学中也发挥着重要的作用。多能性干细胞能够变成任何一种其他类型的细胞,而且它们能够从胚胎中获得(如胚胎干细胞),或者让皮肤细胞等成体细胞经过重编程而被诱导出来(如诱导性多能干细胞)。人胚胎干细胞是从发育中的人胚胎内的具有较高的OCT水平的那一部分获得的。

论文共同作者、弗朗西斯-克里克研究所的James Turner博士解释道,“我们有产生和使用多能性干细胞的技术,这毫无疑问是一项巨大的成就,但是我们仍然并未充分理解这些细胞如何发挥作用。更多地了解不同的基因如何导致细胞产生和保持多能性,将有助我们更加可靠地产生和使用干细胞。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Norah M. E. Fogarty, Afshan McCarthy, Kirsten E. Snijders et al. Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24033

Nat Genetics:科学家们发现基因表达的新奥秘

基因君

2017年10月6日/基因宝jiyinbao.com/—最近,来自西北大学医学院的研究者们你发现了果蝇体内一种叫做Trr的酶以及哺乳动物体内一类叫做MLL3/MLL4的酶的催化活性。上述酶类是COMPASS家族成员,此前研究发现其对于基因的表达具有重要的作用。然而,作者发现这些酶的活性对于果蝇的存活或者哺乳动物细胞中基因的表达并非必需。
这一发现发表在最近一期的《Nature Genetics》杂志上,文章结果表明蛋白的没促反应活性相对蛋白本身的结果或其与其它蛋白相互作用来说并没有那么重要,这一观点对于理解癌症的发生具有重要的意义。
Nat Genetics:科学家们发现基因表达的新奥秘
(图片来源:CC0 Public Domain)
Trr是果蝇体内COMPASS蛋白家族的三个酶之一,从该家族蛋白首次被鉴定出距今已经有16年。大量研究表明其具有的H3K4组蛋白甲基化活性对于基因的表达具有重要的影响。由于人体内与Trr同源的蛋白MLL3/MLL4的突变是引发多种类型癌症的原因,因此对该蛋白的理解有助于进一步理解癌症的发生机制。
在这项研究中,作者等人研究了Trr蛋白单独催化活性的缺失是否会对基因的表达产生影响。通过在SET结构域中进行单氨基酸突变,作者构建出了无催化活性的Trr突变体果蝇。虽然此前研究表明该蛋白的甲基化活性对于其功能的实现十分关键,但这项研究则否定了上述观点。
这些发现开启了一个新的研究方向,即研究者们希望了解其它Trr同源蛋白或许具有相同的性质。(生物谷 Bioon.com)

资讯出处:Unexpected findings uncover new understanding of gene expression

原始链接:

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