基因新闻 第16页

将普通细胞诱导为干细胞的技术，至今已有了十多年的历史。问世之后，干细胞诱导技术无论在基础研究，还是在临床应用上，都取得了令人瞩目的进展。

今日，Gladstone研究所高级研究员，同时也是清华大学药学院首任院长的丁胜教授团队开发出了一种创新的干细胞诱导技术。利用目前火热的CRISPR技术，研究团队能“激活”细胞里的特定基因，让细胞摇身一变，成为干细胞。这项重量级研究也刊登在了《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

说到干细胞，大家都不会陌生。在人体内，多能干细胞（pluripotent stem cells）有分化成几乎任意类型细胞的潜力。因此，这些干细胞对新药研发的细胞模型有很重要的意义，也是治疗许多“无法治愈”的疾病的希望。快速方便地获得这些干细胞，自然是科学界的研究重点之一。

2006年，同样是来自Gladstone研究所的高级研究员山中伸弥教授发现了诱导干细胞的关键——通过引入四种转录因子，细胞的关键信号通路会被“开启”或“关闭”，让它们重回干细胞的状态。因为这个里程碑式的发现，山中伸弥教授在2012年与约翰·格登爵士同获诺贝尔生理学或医学奖。

在这个基础之上，丁胜教授与其他学者开始探索起不使用转录因子，就能诱导出干细胞的方法。之前他们发现，在没有转录因子的存在下，一些化学分子的组合同样可以诱导出干细胞来。而今日发表的研究，则是第三项诱导干细胞的方法。

在本研究中，科学家们首先将目光投向了Sox2和Oct4两个基因上。之前的研究表明，这两个基因只在干细胞里表达，而且对干细胞的多能性至关重要。类似于转录因子，这些基因的产物能“开启”诱导干细胞的相关基因，“关闭”分化成其他细胞类型的基因通路。

近年，CRISPR技术让科学家们找到了全新的基因调控手段。丁胜教授的团队发现，利用CRISPR基因调控技术，我们同样能对Sox2和Oct4两个基因进行激活。更令人惊喜的是，只要对基因组的一个位点（Sox2或Oct4基因）进行“刺激”，就可以触发一系列反应，最终让普通细胞变成干细胞。Gladstone研究所的新闻里提到，它对基因组的影响更精准。相比之下，转录因子会靶向基因组里数千个潜在的位点，影响到每一个位点的表达。

“这是诱导多能干细胞的一个全新方法，与之前的技术有着根本上的不同，”该研究的负责人丁胜教授说道：“在这个研究的最初，我们并没有想到它真的能起效。我们只是想尝试回答一个问题，看看能否仅激活基因组的一个位点，就对细胞进行重编程。现在我们知道，这是可行的！”

丁胜教授也认为，能有多种诱导多能干细胞的方法，对于科学研究非常重要。如果科学家们在一种方法上碰壁，至少还有其他几种方法可以尝试。“我们的技术能带来更简单的多能干细胞诱导技术，也有望用来直接将皮肤细胞诱导成心脏细胞或脑细胞，”丁胜教授说道：“事实上，仅需调控一个位点，就能诱导干细胞的发现让我们非常惊讶。我们希望了解背后的完整生物学机制。”(生物谷Bioon.com）

英国《自然》杂志12日在线发表的论文称，美国科学家团队开发出一种完全可编辑的CRISPR-Cas基因组编辑系统，其可以介导DNA精准插入基因组。该方法无需在靶DNA中产生双链断裂，避免了由此导致的遗传编码的非预期改变。

CRISPR-Cas系统又称“基因魔剪”，自问世以来迅速成为生物科学领域的游戏规则改变者。不过，传统的CRISPR-Cas基因组编辑系统，要利用一个向导RNA将细菌蛋白质靶向定位到需要改变的特定基因组位点。这种系统通过造成DNA的双链断裂来插入新的遗传信息。然而修复双链断裂所需的机制，有时候很容易出错，这几乎成为阻碍CRISPR-Cas技术发展的绊脚石。

此次，美国哥伦比亚大学科学家萨姆·斯登伯格及其同事证明，一种源自霍乱弧菌（Vibrio cholerae）的CRISPR-Cas系统，可以在不产生双链断裂的情况下实现DNA的插入。

研究人员发现，一种Tn7样转座子编码的蛋白质，能够利用向导RNA和CRISPR系统Cascade复合物，帮助介导转座子序列直接整合到大肠杆菌的基因组中。CRISPR系统参与了促进转座子在基因组内的扩散——这一过程也被称为“跳跃”，其促进了科学家对转座过程的全新认识。

此外，研究人员表示，该系统还为提高CRISPR基因组编辑特异性提供了一种全新替代方式，未来这一系统将可用于基因疗法以及作物工程等同类领域。这项研究同时有助于加深科学家对CRISPR机制的进一步理解，提高基因编辑的效率。(生物谷Bioon.com）

泛生子致力于从癌症基因开始寻根溯源，揭示肿瘤产生的根源及其赖以发展的关键机制，通过临床转化为癌症患者带来希望。

近日，由美国杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海教授领衔的泛生子团队，联同杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员完成的最新成果，在线发表于国际权威学术期刊《Nature Communications》。该项成果揭示了两种新的胶质母细胞瘤分子分型，从而完成了胶质母细胞瘤基因图谱绘制的重要突破。

胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。即便采取积极治疗，但中位生存期小于15个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展，为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平（如靶向治疗）、改善预后提供了重要的支撑，从而可令更多患者受益。

完成基因图谱的完整绘制

作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者，2008至2009年，阎海教授团队及合作者首次发现了IDH1/2基因突变在脑胶质瘤中的重要作用，成果分别刊登于《科学》和《新英格兰医学杂志》；2013年，他又发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素，可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据，成果刊登于PNAS。后续研究显示，IDH基因的突变和TERT启动子的突变可对大约80%的胶质瘤患者进行分子分型，有助于临床医生制定更加合理的个体化治疗方案。

美国杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海

基于此，2016年，阎海教授受世界卫生组织邀请，参与编写新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南，引入IDH1/2等脑肿瘤分子分型标准，这是人类历史上第一次将分子分型纳入脑肿瘤诊断金标准。随后，泛生子又于2018年推出国内唯一获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT 基因检测试剂盒，精确指导胶质瘤患者病理分型，从而完成了科研成果的临床转化。

然而，仍有20%左右的胶质瘤患者预后较差，并且没有客观的生物标记物作为其分型判定依据。基于此背景，在2018年发表的最新研究中，阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了该类患者肿瘤基因的完整图谱，并更新了胶质母细胞瘤的分子分型判断标准。

专注癌症基因组学临床转化

既是使命，也是必然。泛生子云集了以阎海教授为核心的、多学科互补的专家团队，自创立之初始终专注于癌症基因组学临床转化，目前在《Nature Genetics》等世界著名权威学术期刊发表研究成果10余篇，为接下来的转化应用带来新的方向及希望。

以洞察基因奥秘和发展技术创新为着眼点，泛生子致力于从癌症基因开始寻根溯源，从分子水平揭示肿瘤产生的根源及其赖以发展的关键机制，通过临床转化为癌症患者带来希望。

以癌症分子研究为桨，泛生子不断加速技术落地，在基因大航海中相继抛出临床转化的巨锚，尤其在市场中处于绝对优势地位的脑肿瘤领域，硕果丰富：如国际上首个专门针对神经系统肿瘤设计的、临床信息全面的分子诊断产品，国内首款脑肿瘤精准诊疗专用panel（68基因panel）和国内首个小儿髓母细胞瘤分子分型检测产品等，可有的放矢的指导脑肿瘤精准治疗。2017年12月，泛生子首台获批上市的、行业领先的生物芯片阅读仪GENETRON 3D（注册号：渝械注准20172400136），是对其在肿瘤液体活检领域开拓创新的重要认可。2018年，泛生子推出国内唯一获批适用于胶质瘤的泛生子IDH1/TERT基因检测试剂盒，为胶质瘤患者病理分型提供重要参考信息。

此外，泛生子针对不同癌种不同周期进行定制的产品研发，内容涉及脑癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌等泛癌种，尤其重点关注中国人群最多发的、特有的肿瘤类型，期望帮助中国最广大的患癌人群、高危人群等获得最优化的治疗方案。

定位清晰 创新驱动

定位于癌症精准医疗全周期，泛生子在创立以来的4年多里，已布局了多个癌种的分子检测服务和产品，并处于行业头部；公司已与300多家医院建立了合作关系，同时与上下游企业联动，加速科研探索和技术创新；贴合中国市场的需求和特点，注重科技成果的快速转化，并已使上万名肿瘤患者获益。

“如今肿瘤防治的战线正不断前移，早诊早治是根本之道。在癌症早筛领域，泛生子将重点发力，针对大众人群推出更有价值的检测产品，在更早阶段将癌症‘扼杀’。”泛生子联合创始人兼首席执行官王思振先生表示，“未来我们还将与下游药企强强联手，一方面在一些国际新药进入中国、应用于临床的过程中，进行相关伴随诊断，另一方面，依托不断累积的基因大数据增强与中国本土创新药企的合作，切实帮助更多患者获益。”

泛生子联合创始人兼首席执行官王思振

未来，泛生子将继续进行科研探索，并加强与临床的无缝衔接，实现肿瘤精准医疗的创新突破，为临床诊疗提供多样化的、符合患者独特需求的辅助手段和解决方案，引领癌症个体化医疗的发展方向。(生物谷Bioon.com）

重症联合免疫缺陷病(SCID)是最危重的一种原发性免疫缺陷病，这样的孩子大多活不过一岁。但是，核型定位PGD技术以及妇产科儿科交叉联动的医疗模式，让一名成功被阻断X-连锁重症联合免疫缺陷病的第三代试管婴儿成功降世。

据查，这在中国尚无先例。

复旦大学附属妇产科医院30日透露，这个幸运的男宝宝体重3700克，各项身体指标良好。经复旦大学儿科医院检查，孩子免疫功能正常。

据悉，四年前，孩子的母亲伍婷(化名)曾足月产下一名男婴，出生不久便出现一系列免疫力缺乏的症状，各种感染连续不断。经复旦大学附属儿科医院临床免疫科王晓川团队诊断，该男婴被诊断患有重症联合免疫缺陷(SCID)，并找到了致病基因，系IL2RG基因缺陷。最终，孩子因严重感染2月后不幸夭折。

王晓川教授介绍，原发性免疫缺陷病(PID)是一类严重影响儿童生命健康的疾病，主要是由于免疫器官、免疫细胞或免疫分子先天性分化异常，导致体液免疫和/或细胞免疫均发生缺陷，致死、致残率高。重症联合免疫缺陷病(SCID)则是最危重的一种原发性免疫缺陷病。患儿一般出生1～2个月即发病，对细菌、真菌、病毒、和分支杆菌等感染均缺乏抵抗力，而出现反复严重致命性感染，绝大部分孩子没有机会得到及时诊断和干细胞移植治疗，而在1岁内夭折。

目前的遗传学研究显示，上述疾病50%～60%为 X-连锁隐性遗传方式，也有常染色体隐性遗传方式及散发的病例。“X-连锁重症联合免疫缺陷病”是一种罕见病，在正常人群中发病率不到1/10万。经过基因检测发现，患儿的致病基因遗传自母亲，伍婷携带X染色体上IL2RG基因杂合突变，而男方基因正常。

据介绍，对此类疾病，欧美发达国家已有较为完善的管理方案，但中国由于起步较晚，在PID的诊断、治疗等方面尚存在许多不足。 据复旦大学附属儿科医院临床免疫科侯佳医生介绍， 在接诊伍婷之后，儿科医院临床免疫科立即启动了MDT团队的多学科诊治。该团队是由复旦大学附属儿科医院和妇产科医院于2015年成立的一个多学科合作平台，整合了临床免疫科、集爱遗传科及生殖科多位知名专家，建立了一系列完善的诊断、治疗和产前诊断管理方案，大大缩短了免疫缺陷家庭的寻医问药时间，为很多患者提供更为便捷高效的就医途径。

王晓川告诉记者，从理论上说，伍婷夫妇所生育的后代中，男孩1/2为正常，1/2为患者；女孩中1/2为正常，1/2为携带者。换言之，如不采取干预措施自然受孕，他们生育正常孩子的几率只有25%，其他均为患者或携带者。这位专家表示：“最有效的办法，就是接受辅助生殖技术治疗，从源头上把控胚胎的质量”。

复旦大学附属妇产科医院方面当日对记者表示，70%的先天性疾病都可以预防，利用胚胎植入前诊断(Preimplantation genetic diagnosis， PGD)，即第三代试管婴儿技术，可以提前阻断遗传性疾病，实现出生缺陷的“一级预防”，最终实现优生优育。其中，核型定位基因芯片技术是终结单基因罕见病的有效方式。

据知，集爱中心是上海市首家获得官方PGD资质的医院，截至今年6月，集爱中心已进行了30多种单基因罕见病的辅助生殖治疗，包括进行性肌营养不良(DMD)、β地中海贫血HLA配型、血友病、肯尼迪病等疾病。

2015年6月，伍婷夫妇来到复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心，他们向孙晓溪主任详细咨询后，决定应用核型定位技术，实现生育健康宝宝的愿望。2016年，她选择了一枚不携带致病基因的胚胎复苏移植。胚胎成功着床且一切发育正常，孕中期经羊水穿刺产前基因诊断验证，胎儿染色体以及该遗传病基因与之前的胚胎植入前诊断结果完全一致。(生物谷Bioon.com）

2017年12月3日/生物谷BIOON/—美国前国家癌症研究所主任Harold Varmus和密歇根大学法学院教授Rebecca Eisenberg在Science期刊上发表一篇政策论坛论文，主张让癌症患者更好地使用基因组测试。他们建议政府和私人支付者（保险公司）更好地利用数据库和登记处来确定基因组测试是否能够用于癌症患者的个人化治疗。他们提出这样做会改善治疗结果。

Varmus和Eisenberg在他们的论文中指出，一些研究公司和学术机构为癌症患者提供基因测序，但这主要是为了研究目的。他们声称，美国的保险公司将不会为此付钱。他们注意到这导致了各种各样的自相矛盾的问题。对于不同类型的癌症，还需获得更多的遗传数据才能开展导致患者个人化治疗的研究。保险公司也需要更多的数据来作出医保覆盖决定。但是如果没有大量患者的参与，这些数据是无法获得的，若要做到这一点，这就要求保险公司承担大部分的费用。Varmus和Eisenberg还指出美国食品药品管理员（FDA）正在加快审批抗癌药物，这已模糊了研究和治疗之间的界线，从而进一步让作出关于基因组数据使用的决定复杂化。

为了解决这个问题，这两位作者建议保险公司和研究人员更好地使用一种被称作“覆盖证据发展（coverage with evidence development, CED）”的机制，即一种多家私营保险公司覆盖实验性临床服务的模式。他们指出医疗保险与医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）已采用这种机制，有时甚至批准对新技术的支付作为它的一部分。他们还指出它已被美国联邦医疗保险作为一项针对肺减容术（lung volume reduction surgery）的治疗项目的一部分试用过。Varmus和Eisenberg进一步认为更好地使用CED机制将会促进患者在将他们的数据提交给登记处中发挥着更大的作用。

Varmus和Eisenberg还认为，保险公司需要仔细地研究与基因组测试相关的实际成本，他们声称这仅是癌症治疗费用的1%—对于这种相对较小的金额，他们可能想象得到这会改善很多癌症患者的治疗结果。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rebecca Eisenberg, Harold Varmus. Insurance for broad genomic tests in oncology. Science, 01 Dec 2017, 358(6367):1133-1134, doi:10.1126/science.aao6708

2019年6月6日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –尽管近几十年来我们对人体细胞和组织的了解逐步增加，但许多问题仍然没有得到揭示。例如，实验室中用于研究细胞类型的技术具有局限性，而且不能实现对细胞功能的精细细节。

为克服这一障碍，由Holger Heyn领导的西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的国家基因组分析中心（CNAG-CRG）的一组科学家开发了一种新的计算工具，基于数学理论，能够推断健康和病理器官的全球大规模调节网络。研究人员能够确定与器官功能和疾病潜在驱动因素相关的基因。

“我们以前开发的单细胞转录组学工具对于发现未知细胞类型非常有用，”作者说到： “这些工具使我们能够描述细胞的新类型和亚型，具有独特的生物学作用和等级关系”。

到目前为止，已经使用单细胞分析来了解细胞类型及其在组织内的功能。而最近研究开发的工具将使他们更进一步，观察基因如何相互作用，最终促进组织的形成。 “我们的工具试图准确地解决控制细胞形态和功能的调节过程，”作者强调说。

CNAG-CRG研究人员处理了来自成千上万个细胞的数据集，以推断驱动细胞表型形成及其各自功能的调节网络。他们运用这一新型工具研究II型糖尿病和阿尔茨海默病，并且能够找到与这些疾病相关的功能变化。这为寻找新的药物目标打开了大门。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：How genes interact to build tissues and organisms

2018年4月4日 讯 /生物谷BIOON/ –最近，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自斯坦福大学的科学家们通过研究发现了一种新方法能够修饰小鼠肺部中的一对癌症相关基因，随后还能精确追踪肿瘤中的每一个细胞，这种组合性技术或能明显加速癌症领域的研究以及药物的开发；相关研究最终能够帮助科学家们模仿并且在实验室外部研究肿瘤中细胞的遗传多样性。

图片来源： Courtesy Monte Winslow

人类的癌症并不仅仅只有一种肿瘤抑制突变，其存在多种突变组合，但问题是，不同的突变基因是如何相互作用呢？就在几年前，诸如图谱绘制的研究耗费了研究人员数年的努力，研究人员培育出了多种不同谱系的遗传修饰化小鼠，其中每一种都携带不同的失活肿瘤抑制基因，为了探索所有的可能性组合，研究人员就需要成百上千只小鼠。

相比之下，研究者Winslow及其同事就在几个月里对不到24只小鼠进行研究，他们分析了肺癌领域的基因型研究情况，这要比过去以往15年所进行的研究要多。这项研究中，研究人员将基因编辑技术CRISPR-Cas9和DNA条形码技术相结合开发出了组合性的技术，以此来追踪癌症的生长发展情况，这两项技术的完美结合就能帮助科学家们在实验室中复制出癌症患者机体中所观察到的遗传多样性，同时也克服了研究人员对癌症复杂性研究的恐惧心理。

研究者Winters说道，几十年来我们一直知道人类机体的肿瘤非常复杂，而且不同患者机体中相同的肿瘤也并不相同，但我们如何对其进行深入研究呢？如今在上述技术的帮助下我们能够同时模拟出30种不同的癌症遗传突变；这项研究中的一个惊人发现就是，许多肿瘤抑制基因是上下相互关联的，也就是说，当另外一个基因存在或缺失时其仅会影响癌症的生长，因此，研究人员就能够深入理解关键的癌症驱动基因之间是如何相互作用的，以及为何携带相同突变的肿瘤有时候会进展迅速，有时候则不然。

这种组合性的方法对于未来研究人员进行癌症药物检测也非常重要，目前很多制药公司都希望能同时对成千上万个肿瘤突变进行药物检测，癌观察哪些突变的肿瘤会对疗法产生反应；最后研究者Petrov表示，本文研究同时还能帮助理解为何有时候靶向疗法和免疫疗法在病人身上作用效果很好，为何有时候作用效果却非常差；我们假设，肿瘤的遗传均一性或许负部分责任，后期研究人员还希望能够进行更为深入的研究来改善这种新型组合性的疗法，以便其能更加有效地追踪肿瘤的生长。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zoë N. Rogers, Christopher D. McFarland, Ian P. Winters, et al. Mapping the in vivo fitness landscape of lung adenocarcinoma tumor suppression in mice. Nature Genetics (2018) doi:10.1038/s41588-018-0083-2