基因新闻 第17页

医学史上有一些改变疾病治疗范式的大事件，比如外科手术的发明、抗生素的发现，而下一个大事件可能是正在成熟的基因治疗。

经过三十年的反复挫折，基因治疗终于迎来了曙光：在刚刚过去的2017年，美国FDA首次批准了两种针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法和一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna。

不久的将来，更多的基因治疗方法将从实验室走向临床，掀起一场新的医学革命，这两天在如火如荼的JP 摩根健康产业大会上，有诸多医疗公司在基因治疗领域跃跃欲试。

1月11日，美国《科学》杂志刊登了该领域6位知名科学家的联名文章“Gene therapy comes of age”，系统地回顾了基因疗法的发展史，并展望了基因疗法的未来。

早在45年前，基因治疗先驱西奥多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出单基因遗传病可通过给病人提供正确的基因来治疗。从原理上来说，基于蛋白的疗法需要反复给药（例如糖尿病人需要一直注射胰岛素），而如果可修复病人的错误基因或直接提供正确的基因，那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

随着基因领域基础研究的进展，从1990年代早期开始，基因治疗开始进入临床实验。然而，临床实验的结果不断重复着“乐观-失望”的循环，不是没有带来预期的疗效，就是带来严重的副作用。1996年，美国国立卫生研究院（NIH）的顾问委员会总结认为，人类对基因疗法背后的各种基础机制研究还不透彻，并号召研究人员将目光放回实验室和基础研究。

三种基因治疗简介

经过近三十年的努力，科学家在基础研究方面取得了长足的进步。特别是新的基因载体、新的基因编辑技术以及在细胞生物学和免疫学领域取得的进展，为基因治疗的安全性和有效性提供了理论和工具支持。这些进步使得近十年来基因治疗的临床实验取得了很多突破性的进展。

基因治疗目前有几种形式：第一种是将正确的基因导入细胞来替代错误的突变基因；第二种是直接修复错误的基因，也就是常说的基因编辑；第三种是在体外通过基因技术修改细胞，然后把修改的细胞放回人体发挥作用，比如激活人体的免疫系统。

对于第一种方式，首先需要一种载体把基因带到细胞中，最常见的方法就是利用经过改造后无法增殖的病毒。这是因为病毒天生有将基因序列整合到宿主基因组中的能力。目前有两大类病毒载体最为常用，一类是逆转录病毒载体（Retroviral vectors），一类是腺相关病毒载体（Adeno-associated viral vectors）。早期（1980年代至1990年代早期）的逆转录病毒载体多使用γ-逆转录病毒和C类逆转录病毒，后来科学家又开发出慢病毒（Lentivirus）和泡沫病毒（spumaviruses）载体。这些病毒不但能感染非分裂的细胞，而且能携带更大片段的基因。

通过遗传改造，比如去除增强子等方式，这些病毒被改造得更为温和，从而大大降低了遗传毒性。而腺相关病毒载体不易整合到宿主基因组，因而更加安全，特别是其对神经细胞的感染效率较高，所以成为了神经系统、眼科遗传病等首选的基因载体。

相对于外源导入基因，直接修复突变的基因无疑是更安全的选择。通过切割需要修改的基因片段，然后利用细胞自身的DNA修复机制，科学家可以按照需要改变细胞原有的DNA序列，这也就是基因编辑技术。早期科学家使用锌指核酸酶（ZFNs）来改造DNA，但这种技术针对不同的序列需要设计不同的酶，需要极强的专业技能和繁琐的遗传操作，因而很难普及使用。2009年科学家开发了转录激活子样效应因子核酸酶技术（TALENs），大大降低了基因编辑的门槛。随后该领域的发展超出了大家的预期，短短3年后，科学家又从微生物的免疫系统中受到启发，开发了CRISPR编辑系统，使得基因编辑技术真正得以普及。对于基因治疗来说，基因编辑技术还有安全性和效率等问题尚待解决，但这个领域的飞速发展让生物医学界对其充满了信心。

我们把经过基因改造的细胞导入人体发挥作用，是第三种形式的基因治疗，目前以嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）技术为代表。这种技术是把患者的T细胞从血液中分离出来，并用慢病毒把设计好的抗原受体基因整合到T细胞的基因序列，经过扩增后注射回患者体内从而激活机体免疫系统对这种抗原的反应。

刚刚过去的2017年，美国FDA正式批准了两种CAR-T疗法，分别是Novartis（诺华）的Kymriah和Kite 制药的Yescarta，分别用于治疗难治或复发性急性淋巴细胞白血病以及复发性或难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在临床实验中，这两种药物取得了让人惊异的效果，也让医学界对这种疗法充满了期待。

基因治疗未来的展望

2017年是基因治疗正式走向临床的开始，可以看做基因治疗的元年。从今年开始，基因治疗将迎来更多的商业开发和临床实验。基因治疗可能是迄今为止人类开发的最复杂的“药物”，也有希望解决一些至今让医学界束手无策的疾病。

从过去三十年的经验和教训中，我们不难发现，基础研究的深度很大程度上决定了临床应用的成败。在大规模开展临床实验的时候，我们也不能忘记把目光重新放回基础研究。

相对于历史上的其它治疗方式，基因治疗还涉及伦理问题，特别是基因编辑可能被用于非治疗领域，引发了学界的担忧。基因治疗技术在进步的同时，也需要政策的跟进，以保证这种革命性的技术不被滥用。(生物谷Bioon.com）

2018年6月14日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎研究所（Walter and Eliza Hall Institute）的科学家们通过研究发现，在人类机体正常DNA修复过程中正常发挥功能的一类特殊基因对于p53的功能或许非常重要，相关研究结果或能帮助研究人员更好地鉴别出特定类型癌症发病风险较高的患者，同时也有望帮助开发出治疗癌症更加安全、高效的疗法。

图片来源：The Walter and Eliza Hall Institute

这项研究中，研究人员首次检测了p53如何抑制癌症的生长；研究者Janic说道，这是一项令人兴奋、史无前例的发现，我们发现，DNA修复基因MLH1和额外的DNA修复基因对于p53抑制B细胞淋巴瘤的发生至关重要；MLH1是p53用来抵御癌症的强大武器，其能帮助临床医生对患者进行早期诊断，并且开发出更加安全和有针对性的疗法。比如，如果患者有携带突变的淋巴瘤（即DNA修复机制功能缺失），医生就能有效避免使用特定的DNA损伤疗法，比如化疗等，因为这些疗法或许会让癌症更加恶化。

研究者表示，目前我们阐明了MLH1和其它DNA修复因子的重要性，随后我们就能寻找方法来鉴别其弱点了，即阐明这些因子的缺失如何影响癌细胞的功能，从而开发出效应的治疗手段。这些研究发现揭示了进行详细功能性的重要性，研究人员对300多个p53下游靶点进行了筛选，目的就是鉴别出对p53肿瘤抑制功能非常重要的基因。

DNA修复基因MLH1的缺失能有效抑制p53的正常功能，从而促进淋巴瘤的发生，而且当MLH1的功能回归正常时，肿瘤的发生就会被明显抑制；因此研究人员就想深入研究其它DNA修复基因，从而阐明总体的DNA修复机制对p53抑制癌症发育能力的重要性。研究者Strasser教授表示，理解p53的工作机制是癌症研究人员的工作重点；全球近乎一半的癌症发生都是p53功能异常导致的结果，长期以来研究人员一直知晓p53的重要性，但尽管进行了大量研究，目前研究人员仍然并不能解释该蛋白质如何有效阻断癌症的发育。

下一步研究人员希望能够通过研究阐明被p53所调节的多个基因，从而深入理解其它可能影响p53功能的潜在过程。研究人员还想通过研究来观察是否除了淋巴瘤之外，DNA的修复过程对于其它癌症也有一定的阻断效应，比如胰腺癌和结肠癌等。最后研究者指出，p53的突变与70%的结肠癌和胰腺癌有关，因此本文研究发现对于理解这两种癌症的发病机制也至关重要，研究人员想通过后期研究来阐明是否参与DNA修复过程的基因同样也能帮助p53抑制相关癌症的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ana Janic, Liz J. Valente, Matthew J. Wakefield, et al. DNA repair processes are critical mediators of p53-dependent tumor suppression. Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0043-5

2018年12月5日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –最近发表在Nature Genetics上的最全面的全基因组关联研究（GWAS）结果发现了40种新的与结肠癌的风险增加有关的遗传变异。

由Fred Hutchinson癌症研究中心的一个研究小组领导的这项研究同时确定了第一种罕见的散发性结直肠癌保种。总之，这些发现对于创建个性化筛查策略和更好地为结直肠癌的药物开发提供了重要的信息。

这些研究结果也阐明了研究作者在药物开发中所谓的“错失机会”。作者认为，使用GWAS结果为癌症药物开发提供信息可以提高药物开发成功率，甚至可以为高风险人群提供化学预防药物。

（Wikipedia/CC BY-SA 3.0）

“使用GWAS结果为抗癌药物的靶点发现提供了很大的潜力。对于2型糖尿病和心脏病等疾病，GWAS方法推动了新生物学和潜在药物靶点的发现，”该研究的作者，Jeroen Huyghe博士解释说：“迄今为止，对癌症治疗新目标的研究主要集中在癌症细胞的分子特征上。我们认为使用GWAS方法为结直肠癌的药物开发提供了一个巨大的机会。”

Huyghe解释说：“大规模的全基因组测序研究已经发现了数百种尚未系统检查与疾病相关的遗传变异。我们的研究充分利用了Haplotype Reference Consortium面板的可用性，该面板是来自超过32,000个个体的序列数据的群体参考面板。通过将该策略与定制设计的基因分型芯片相结合，我们能够稳健地识别罕见的变异关联信号以及涉及低频变种的多个附加信号。“

之前针对结直肠癌风险的GWAS仅考察了常见的遗传变异。相比之下，这项研究涉及超过2,000个人的全基因组测序，旨在检查罕见遗传变异对结直肠癌风险的贡献。

“通过这项研究，我们已经将已知数量的结直肠癌风险变种带到了近100个，”该研究的共同第一作者，Fred Hutch的遗传流行病学家Tabitha Harrison说。 “接下来，我们将研究人群扩大到包括来自不同种族背景的人。这将使我们更全面地了解整个人口的风险。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Study discovers 40 new genetic variants associated with colorectal cancer risk

2018年6月24日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）、瑞士巴塞尔大学和法国普瓦捷-夏多落-尼奥尔工学院（IUT）的研究人员发现当接触咖啡因时，经过基因改造产生胰岛素的胚胎肾细胞能够降低糖尿病小鼠模型中的葡萄糖水平。相关研究结果于2018年6月19日在线发表Nature Communications期刊上，论文标题为“Caffeine-inducible gene switches controlling experimental diabetes”。

糖尿病患者血液中的葡萄糖含量高于正常水平，能够导致许多健康问题。目前的治疗方法包括让细胞对胰岛素更敏感的药物，或者注射胰岛素以便让需要它的细胞获得更多的胰岛素。在这项新的研究中，这些研究人员开发出一种新的方法来让身体在最需要胰岛素的时候获得更多的胰岛素。

这些研究人员并没有添加外源的胰岛素，而是对胚胎肾细胞进行基因改造来产生它—但是仅当它们接触咖啡因时才会产生它。他们选择咖啡因是因为它已经被广泛研究，并且大多数人摄入含咖啡因的饮料，如咖啡和软饮料。他们指出咖啡因也是一种很少出现在其他食物中的物质，从而使得对它的摄入易于调节。这些经过基因改造的胚胎肾细胞被一种材料覆盖着，这可保护它们免受免疫系统的破坏，然后将它们放入到一种设备中。这种设备被植入到经设计后患有糖尿病的小鼠腹部中。

他们指出，在人体（和小鼠）摄入糖或在体内可转化为蔗糖的食品之后，葡萄糖水平往往会上升。因此，让小鼠摄入咖啡因的最佳时间是在吃完糖或食品之后。

这些研究人员报道他们能够通过改变小鼠进食后摄入咖啡因的数量来让它们获得相对稳定的血糖水平。他们承认，将这样的设备植入到受试患者中仍然有很长的路要走，但是他们注意到他们的方法也可能适用于治疗其他的疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Daniel Bojar, Leo Scheller, Ghislaine Charpin-El Hamri et al. Caffeine-inducible gene switches controlling experimental diabetes. Nature Communications, Published online:eaaj1853, doi:10.1038/s41467-018-04744-1

我国对基因治疗等相关的基础研究、目标产品及管件技术的研发也非常重视。国务院曾出台《关于印发“十三五”国家战略性新兴产业发展规划的通知》，明确说明开发新型抗体和疫苗、基因治疗、细胞治疗等生物制品和制剂的重要性。

据不完全统计，国内布局基因治疗领域的相关企业持续增长，自2012年的70余家增长至目前的130余家。笔者分析认为，近年来国内布局基因治疗领域的企业稳步增长，可归因为3点：

1、近年，国内对于基因治疗的理论研究和临床试验研究热度上涨，产业化应用需求迫切；

2、受到国外在基因治疗领域的突出进展影响，研发产品相继落地；

3、国内政策在严格监管的基础上，大力推进基因治疗的研究。

目前，国内在基因治疗领域有相对优势的企业不在少数，本文将撷选部分企业做简要介绍。

北京五加和分子医学研究所

北京五加和分子医学研究所成立于2005年，是一家进行医学生物技术研发和服务的公司，致力于病毒载体的不断创新和产业化推进，是北京市高新技术企业。这家公司的使命是努力促进基因治疗从基础研究走向临床直至取得最后的成功，为人类攻克难治性疾病提供划时代的新药、好药。

公司拥有分子生物学实验室、病毒载体实验室、疫苗研究实验室以及哺乳动物细胞生物反应器无血清悬浮培养工艺中试生产车间。业务范围涉及基于无血清哺乳动物细胞培养的病毒载体、病毒疫苗、病毒样颗粒、重组蛋白以及细胞制品的早期开发、生产和技术服务。

和元生物技术（上海）股份有限公司

和元生物成立于2013年3月，是一家集基础研究服务、基因治疗药物研发和临床级重组病毒产业化制备三大发展方向于一体的高新技术企业。2015年12月，公司完成股改，次年12月正式挂牌“新三板”，旗下子公司包括纽恩（上海）生物科技有限公司。

这家公司发展近5年来，完成融资1亿元，通过“院校合作+科研服务+产业化支持”的商业模式，专注于向国内的科研院校、医疗机构、医药企业等提供基因治疗研究CRO服务的整体解决方案。据公司2017年上半年报告显示，2017年上半年营业收入为986.29万元，较上年同期增长34.13%。

北京奥源和力生物技术有限公司

成立于2005年的北京奥源和力生物技术有限公司由医学博士李秉珅创立，这是国内第一家致力于以单纯疱疹病毒为载体的基因治疗创新药物开发、生产和销售的生物技术公司。据了解，2017年4月初，奥源生物已经获得由云峰基金重磅投资的新一轮融资。

基因治疗是现代生物医药治疗史上一次崭新的革命，载体技术是基因治疗成功的关键。奥源生物已经建立了拥有自主知识产权的载体平台——HSV-1载体平台。基于该平台技术，公司在开发针对肿瘤、遗传病、免疫系统及神经系统疾病的有效基因治疗药物的同时，还能为药企及科研单位提供技术服务。

OrienX0 10是奥源生物独立开发并拥有自主知识产权的基因治疗新药，中文全称为重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液，是一种经重组减毒的复制型I型单纯疱疹病毒（Type I Herpes Simplex Virus， HSV-1）溶瘤性载体，用于恶性实体瘤的基因治疗，已经完成I期临床试验。

上海希元生物技术有限公司

希元生物由由刘新垣院士创办，主要从事癌症的靶向生物治疗药物的研发。目前公司已成功开展了抗癌药物“重组人肿瘤靶向基因-病毒（ZD55-IL-24）注射液”的临床前研究，同时正将对多个在研重要抗癌专利产品进行临床前期的研发。2016年9月，希元生物曾获得安科生物3000万元的投资。

肿瘤靶向基因-病毒治疗是将抗肿瘤基因插入载体即肿瘤特异性增殖病毒，载体在肿瘤细胞内复制时抗肿瘤基因也能够同样增殖，从而实现靶向杀死肿瘤细胞。肿瘤靶向基因-病毒治疗既能克服基因治疗转染效率低、靶向性差、抗肿瘤基因表达量低的缺点，同时还能克服病毒疗法对肿瘤杀伤力不足的缺点，因此具有比单纯基因治疗或病毒治疗更好的疗效。

深圳市赛百诺基因技术有限公司

赛百诺公司可谓是我国基因治疗产业领域内开拓先锋，其自主研发的重组Ap53腺病毒注射液（今又生/Gcndicine）早在2003年就获得CFDA批发的新药证书，成为世界上第一个获得官方批准上市的基因治疗新药。据了解，今又生的研发从政府和公共基金处获得了5000多万元的资金支持。

虽然之后该药在产业化过程中，由于资金问题曾遭受波折，但依然不能否认其在国内基因治疗领域的领先地位。赛百诺公司也在该药上市后从单纯研发型企业转变为市场导向性企业。

在新产品项目方面，赛百诺公司也继续对“静脉给药型重组人p53腺病毒注射液”(ivAd-p53）和“双基因重组溶瘤腺病毒注射液”(SBN-3)进行研制开发，并引进了2个外部新产品项目“蛋白A免疫吸附系统”和“腺病毒多聚阳离子包被技术”。其中，ivAd-p53是“今又生”的改进型，更适宜于静脉给药，也可局部给药。

结语：

事实上，我国生物技术企业在某些产品研发领域其实并不落后于美国，甚至可以与之竞争，但在市场推广时显露的弊端使得我国缺乏竞争力。在美国，一项医药研究自实验室基础研发开始就不断有投资者接棒，待产品上市后，往往由大型医药企业接盘。而我国资本市场的不完善，导致产品在上市后容易出现资金短缺问题，造成产业化过程缺憾，赛百诺的“今又生”就是典例。

此外，相较美国在基因治疗相关研究方面的立法较早、相应的政策法规较多、监管部门相对统一，我国对于基因治疗的立法则相对较少，涉及的内容也相对简单，对在基因治疗相关研究的过程中所涉及的法律法规问题没有详细的说明和规定。各种政策法规颁布的时间相对靠前，滞后于当前基因治疗的临床研究进展。同时管理机构较多，缺乏相对统一的部门，不利于在管理上的统筹协调。(生物谷Bioon.com）

2018年6月26日讯 /基因宝jiyinbao.com /——尽管数年前研究人员就开始采用基因治疗纠正囊性纤维化跨膜电导调节体（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）来治疗囊性纤维化，但是基因疗法治疗囊性纤维化的潜力并没有得到该有的关注。

图片来源：Jerry Nick, M.D./ Wikipedia

通过纳米颗粒输送mRNA是一种将遗传物质输送进入大量广泛分布细胞群体（例如呼吸道上皮细胞）的强有力技术。为了研究纳米颗粒输送mRNA治疗囊性纤维化的临床应用前景，来自俄勒冈州立大学药学院药学系等单位的科学家们近日开发出了一种基于临床相关脂质的脂质体纳米颗粒（lipid-based nanoparticle，LNP），并用它包装和输送化学修饰的CFTR mRNA（cmCFTR）进入病人来源的支气管上皮细胞，结果发现莫定位CFTR数量增加，恢复了其作为氯离子通道的主要功能，相关研究成果于近日发表在《Molecular Therapy》上，题为“Lipid Nanoparticle-Delivered Chemically Modified mRNA Restores Chloride Secretion in Cystic Fibrosis”。

此外，研究人员发现通过鼻腔吸入LNP-cmCFTR可以恢复CFTR敲除的小鼠呼吸道中CFTR介导的将氯离子分泌到呼吸道上皮的功能，维持时间长达14天。

研究人员发现转染3天后，CFTR的活性达到了最高峰，恢复了55%的氯离子净流通的功能。这种反应的强度与脂质体输送CFTR DNA的效果更强，同时与现有批准的药物伊伐卡托的临床效果相当。

因此，LNP-cmRNA系统代表着一种纠正治疗囊性纤维化以及其他单基因突变疾病的强有力的技术平台。（生物谷Bioon.com）

原文出处：

Ema Robinson et al, Lipid Nanoparticle-Delivered Chemically Modified mRNA Restores Chloride Secretion in Cystic Fibrosis, Molecular Therapy (2018). DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.05.014

综合报道，当地时间4月11日，美国宇航局(NASA)公布了一项研究结果，2015年至2016年间，在国际空间站度过340天的宇航员斯科特凯利(Scott Kelly)从体重到基因都发生了改变。

随着人类对太空的不断探索，太空对宇航员的健康有什么影响成为研究的热点。研究报告指出，斯科特在执行太空任务期间，颈动脉和视网膜增厚、体重减轻、肠道微生物有增减、认知能力降低、DNA损伤、基因表达出现变化，染色体末端的端粒拉长。

报道称，与在地球上的双胞胎兄弟马克？凯利(Mark Kelly)相比，斯科特身体发生的大部分变化在从空间站回来后都恢复了正常，但有部分例外。

据悉，斯科特免疫系统和DNA修复未能恢复正常的那一小部分，就遗传基因而言，代表潜在的长期损伤。

凯利说：“回程比上太空学习适应糟得多。最初几天，我觉得自己患了流感。有很长一段时间，我都觉得疲劳。”

研究人员还指出，该项研究存在着限制因素。该研究只会反应斯科特和马克两兄弟，并不会与其他宇航员互相验证。斯科特所在的空间站也位于地球磁场的保护层内，并没有受到深空辐射的袭击。

不过，NASA总部首席健康与医疗官波克依旧表示：“双胞胎研究是理解人类太空飞行中遗传学和基因表达的重要一步。”

他说：“在NASA计划前往月球和火星的过程中，这有助于了解个性化医疗的需求，以及其在深空探测中对保持宇航员健康的作用。”（(生物谷Bioon.com）