基因新闻 第179页

2016年9月17日/生物谷BIOON/–在哺乳动物基因组中，大约三分之一的基因是生命所必需的。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等多个机构的研究人员描述了这些基因的大规模发现，以及它将如何影响对哺乳动物发育和人类疾病的理解。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“High-throughput discovery of novel developmental phenotypes”。

这项研究是由国际小鼠表型分析联盟（International Mouse Phenotyping Consortium, IMPC）开展的。参与的研究人员来自代表着全世界30多个研究机构的8个表型分析中心。IMPC对小鼠基因组中的所有蛋白编码基因进行敲除突变，并且对这些基因敲除突变进行表型分析—评估它们的形态性和生理学特征—以便构建一种小鼠基因目录，该目录记载着每个基因发挥什么功能。IMPC旨在发现与人类存在同源关系的大约2万个基因的新功能，以及构建所有可获得的小鼠品系以便提供一种平台对人类疾病机制进行分析。

这项研究报道了IMPC描述的首批1751个基因的结果，包括发现它们当中将近三分之一的基因是生命所必需的。这包括410种是完全致死性的小鼠品系，和另外的198种鉴定出小于预期突变体数量一半的小鼠品系。

利用一种新的标准化表型分析管线和具有单个C57BL/6N遗传背景的小鼠品系，研究人员建立起这些小鼠品系的胚胎致死时间和致死特征的性质，并且发现很多新的特征，这些特征有助对这些基因的功能产生新的认识。将高分辨率三维成像与利用所获得的图片进行自动化计算分析整合在一起允许研究人员快速地收集详细数据，从而能够以史无前例的规模发现新的特征。

研究人员也证实对小鼠体内必需基因的鉴定为研究人类疾病—包括发现许多新的病例，在这些病例中，人疾病基因与必需基因存在重叠—打开一个窗口。此外，通过与外显子整合联盟（Exome Aggregation Consortium, ExAC）合作，他们证实小鼠必需基因的人类直系同源基因—与小鼠必需基因存在共同祖先的人类基因—在人类的功能缺失突变中被显著剔除，因而这些基因是未被确诊的人类遗传疾病的强有力的候选物。

论文通信作者、美国杰克逊实验室高级研究员Steve Murray博士注意到“当观察每个基因敲除小鼠品系产生的7或8个胚胎时，我们以一种令人吃惊的频率发现特征上的变化。当我们观察不同的遗传背景时，我们期待发现多样性，但是这是首次对一种明确的遗传背景中普遍存在的可变的表现度（variable expressivity）进行大规模的详细记载。”

论文共同第一作者、贝勒医学院分子生理学与生物物理学系主任Mary E. Dickinson教授说，“这篇论文真正地着重确定与对胚胎发育和出生后发育所必需的基因相关联的表型。这些基因是特别令人兴奋的，这是因为在这些对小鼠而言是必需的基因当中，有很多基因也与人类疾病相关联，而且这篇论文报道了为学术界构建这些发现的目录，包括观察到的这些缺陷的三维图片。”

论文共同作者、加拿大多伦多小鼠成像中心主任Mark Henkelman博士说，“让这项研究与众不同之处在于使用高通量三维成像和自动化分析来鉴定出在大体观察中很容易会丢失的新特征。这些使用三维成像获得的结果是显著的，而且肯定将会为这个领域设置新的标准。”

论文共同第一作者、加拿大多伦多表型基因组学中心临床表型分析核心（Clinical Phenotyping Core The Centre for Phenogenomics）经理Ann Flenniken博士说，“这种免费提供的和访问的数据集提供大量新的基因-特征关联，从而使得科学家们能够对在他们的临床前和发现研究中鉴定出的候选基因划分优先次序。”

论文共同作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学教授Maja Bucan博士注意到“在这篇论文中报道的巨大数量的新数据令人印象深刻。我们对这篇论文中分析的基因与已知的人类疾病基因清单进行比较，这使得首次在小鼠体内为52个人类疾病基因鉴定出突变体表型成为可能。”

论文共同第一作者、佩雷尔曼医学院基因组学与计算生物学项目研究生小组博士研究生Xiao Ji说，“IMPC的这项研究为功能性基因组学研究提供史无前例的模式生物资源。”

论文共同第一作者、英国医学委员会哈韦尔研究所分子与细胞生物学主任Lydia Teboul博士说，“IMPC的这项研究将显著促进我们对脊柱裂和心血管缺陷等人类疾病的遗传基础的理解。”

研究人员在这篇论文中注意到，正如当前的估计表明仅一小部分基因被人们研究过，对表型进行系统性分析和无限制地访问IMPC提供的数据和小鼠模型有望填充我们理解哺乳动物基因功能上的大缺口。

Dickinson说，“这篇论文所涉及的只是冰山之一角。我们想要科学界更多地了解IMPC所作的研究和可以利用这些小鼠模型和表型数据。这项研究给科学家们提供巨大的信息。”

这项研究所产生的数据和图片可供研究界访问，并且通过一种开源的网页端口（www.mousephenotype.org）实时地进行传播。所产生的这些小鼠模型对可能正在研究特定通路或疾病表型的其他科学家们而言也是可利用的。（生物谷 Bioon.com）

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High-throughput discovery of novel developmental phenotypes

Mary E. Dickinson, Ann M. Flenniken, Xiao Ji, Lydia Teboul, Michael D. Wong, Jacqueline K. White, Terrence F. Meehan, Wolfgang J. Weninger, Henrik Westerberg, Hibret Adissu, Candice N. Baker, Lynette Bower, James M. Brown, L. Brianna Caddle, Francesco Chiani, Dave Clary, James Cleak, Mark J. Daly, James M. Denegre, Brendan Doe, Mary E. Dolan, Sarah M. Edie, Helmut Fuchs, Valerie Gailus-Durner, Antonella Galli, Alessia Gambadoro, Juan Gallegos, Shiying Guo, Neil R. Horner, Chih-Wei Hsu, Sara J. Johnson, Sowmya Kalaga, Lance C. Keith, Louise Lanoue, Thomas N. Lawson, Monkol Lek, Manuel Mark, Susan Marschall, Jeremy Mason, Melissa L. McElwee, Susan Newbigging, Lauryl M. J. Nutter, Kevin A. Peterson, Ramiro Ramirez-Solis, Douglas J. Rowland, Edward Ryder, Kaitlin E. Samocha, John R. Seavitt, Mohammed Selloum, Zsombor Szoke-Kovacs, Masaru Tamura, Amanda G. Trainor, Ilinca Tudose, Shigeharu Wakana, Jonathan Warren, Olivia Wendling, David B. West, Leeyean Wong, Atsushi Yoshiki, The International Mouse Phenotyping Consortium, Daniel G. MacArthur, Glauco P. Tocchini-Valentini, Xiang Gao, Paul Flicek, Allan Bradley, William C. Skarnes, Monica J. Justice, Helen E. Parkinson, Mark Moore, Sara Wells, Robert E. Braun, Karen L. Svenson, Martin Hrabe de Angelis, Yann Herault, Tim Mohun, Ann-Marie Mallon, R. Mark Henkelman, Steve D. M. Brown, David J. Adams, K. C. Kent Lloyd, Colin McKerlie, Arthur L. Beaudet, Maja Bućan & Stephen A. Murray

doi:10.1038/nature19356

2017年3月24日/生物谷BIOON/—针对成年急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者的一项新的大型研究将80种癌症相关基因突变与5种AML亚型相关联，这5种AML亚型可通过特异性的染色体异常加以确定。在未来，这些发现可能有助指导基因突变测试和治疗决策。

在来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心阿瑟-詹姆斯癌症医院和理查德-斯洛夫研究所的研究人员的领导下，这项研究包括1603名新确诊的成年AML患者，这些患者在美国多个中心开展的癌症与白血病B组/肿瘤学临床试验联盟（Cancer and Leukemia Group B/Alliance for Clinical Trials in Oncology）临床试验中接受治疗。

这些研究人员将确定着34种AML亚群的细胞遗传学异常与80种癌症相关基因的突变状态相结合在一起，产生一种“肿瘤印记（oncoprint）”，即针对与每种AML亚群相关的基因突变进行简明的表格总结。

正如在Leukemia期刊上报道的那样，这项研究鉴定出：
（1）这34种AML亚群之间的潜在重要的遗传差异；
（2）这些AML亚群与特异性的基因突变和功能基因组之间存在的意想不到的关联；
（3）小于60岁、60岁及以上的AML患者在细胞遗传学特征和突变特征方面存在的显著差异。

论文共同第一作者、俄亥俄州立大学/医师-科学家培训计划成员Ann-Kathrin Eisfeld博士说，“我们的研究在一张图片中总结了1603名AML成年患者的细胞遗传学信息和突变信息。鉴定出每种AML亚群的关键突变特征可能有助我们更好地理解不同的AML亚型的发病机理，并且为正在进行的和未来的研究提供大量信息。”

论文共同通信作者、俄亥俄州立大学知名教授Clara D. Bloomfield博士补充道，“如果我们的发现得到证实，那么这可能意味着我们的突变肿瘤印记可能有助指导突变测试和潜在地在未来为AML患者作出治疗决策。”

就这项研究而言，Eisfeld、Bloomfield和他们的同事们获得来自每名AML成年患者的预处理骨髓或外周血样品。在这些患者当中，1080人在60岁以下，523人在60岁或以上。所有的这些患者在癌症与白血病B组（Cancer and Leukemia Group B）临床试验中接受相类似的治疗。

根据每名患者的白血病细胞是否存在特异性的染色体异常，他或她经确诊后可归为5种AML亚型中的一种和34种AML亚群中的一种。没有染色体异常的AML患者被分类为患有细胞遗传学正常的AML（cytogenetically normal AML, CN-AML）。

这些患者的白血病细胞接受测序以便了解80种癌症/白血病相关基因的突变状态。基于这些基因的生物学功能，这些突变被分配给9种类型（比如，甲基化相关的，黏连蛋白复合体，染色质重塑，肿瘤抑制基因）。

这些研究人员在这些患者中鉴定出4390种基因突变，平均每名患者发生3种突变。总体而言，在这些患者当中，导致AML产生的最常见突变基因属于甲基化类型。

这种突变肿瘤印记的关键遗传差异包括：
（1）CN-AML患者、复杂核型AML患者或非平衡染色体异常的AML患者的甲基化相关基因存在较高的突变发生率；
（2）相比之下，甲基化相关基因的突变在CBF-AML患者体内几乎是缺乏的，或者在非CBF-AML相关平衡易位或倒置的患者体内是更加罕见的；
（3）剪接体基因突变在非平衡染色体异常的患者体内是比较常见的，特别是在那些染色体4三体综合征患者、染色体8三体综合征患者、染色体11三体综合征患者、染色体13三体综合征患者或染色体21三体综合征患者患者。（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

A-K Eisfeld, K Mrózek, J Kohlschmidt et al. The mutational oncoprint of recurrent cytogenetic abnormalities in adult patients with de novo acute myeloid leukemia. Leukemia, Accepted article preview online 21 March 2017, doi:10.1038/leu.2017.86

2017年1月25日/生物谷BIOON/—为了理解microRNAs如何调节基因和它们在分子水平上如何影响人类疾病，科学家们面临着一个难题：这些微小的RNA分子如何在拥挤的细胞舞池中发现它们的被称作为mRNA的舞伴？

microRNAs与mRNAs结合，降低蛋白表达。但是在拥挤的细胞舞池中，存在多得多的靶mRNAs，这就让科学家们考虑这些microRNAs如何能够高效地调节过量的靶mRNAs。

在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center, UTSW）的研究人员通过联合采用最新的基因编辑技术和让一种microRNA靶标产生一种绿色荧光蛋白的传统方法而能够发现一种为这种复杂的分子舞蹈编舞的新机制。这种成功的“舞步”—称作Argonaute磷酸化—能够让一种microRNA更加高效地切换mRNA舞伴。相关研究结果于2017年1月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An Argonaute phosphorylation cycle promotes microRNA-mediated silencing”。

论文通信作者、UTSW分子生物学教授Joshua Mendell博士说，“我们的研究解决了关于一种microRNA如何能够调节大量的靶mRNA的一个根本问题，即便靶mRNA在数量上极大地超过这种microRNA。”

Mendell博士说，这种microRNA通路在健康和疾病中起着至关重要的作用，作为一种基因表达量调节机制，降低特定的蛋白表达。比如，UTSW研究人员之前已发现这种microRNA通路存在的缺陷会导致某些儿童癌症，而且特定的microRNAs能够通过调节肿瘤抑制基因或肿瘤促进基因来加快或抑制癌症产生。microRNAs在心脏病等很多其他的疾病中发挥着重要的作用。

CRISPR基因编辑技术允许研究人员关闭上百万个细胞中每个细胞内的一个不同的基因。当关闭参与这种microRNA通路的基因时，细胞产生更多的绿色荧光，这导致他们发现这种新的参与控制miRNA-mRNA相互作用的磷酸化机制。

论文第一作者、Mendell实验室成员、UTSW医学科学家教育项目学生Ryan Golden说，“这项研究发现这种microRNA通路的一个新的基础方面：磷酸分子从这种通路的关键蛋白中快速地加入和移除。我们认为这个机制允许microRNAs结合到靶mRNAs上，沉默它们，然后高效地迁移到下一个靶标。”

除了对这种microRNA通路产生新的认识之外，研究人员说，被用来阐明这种通路的独特技术组合应当会广泛地用于解决其他的生物学问题，从而允许实验室快速地鉴定出重要的基因通路中的关键组分。

Mendell博士说，“这项研究首次代表着这种实验性策略在全基因组水平上被用来研究这种microRNA通路。这项研究制定出一种可能被用来研究很多不同的生物医学问题的方法。”（生物谷 Bioon.com）

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An Argonaute phosphorylation cycle promotes microRNA-mediated silencing

Ryan J. Golden, Beibei Chen, Tuo Li, Juliane Braun, Hema Manjunath, Xiang Chen, Jiaxi Wu, Vanessa Schmid, Tsung-Cheng Chang, Florian Kopp, Andres Ramirez-Martinez, Vincent S. Tagliabracci, Zhijian J. Chen, Yang Xie & Joshua T. Mendell

doi:10.1038/nature21025

2017年3月24日讯 /生物谷BIOON /——来自桑格研究员的研究人员及其合作者已经发现了人体最早的基因突变。通过分析成年细胞基因组，科学家们能够追溯每个胚胎发育的方式。这项研究发表在Nature上，表明人体胚胎在两个细胞的时期，其中一个细胞变得更强大，并形成了更大部分成年人体机体。

对研究人员而言一个长期存在的问题就是胚胎发育最早期发生了什么，因为科学家几乎不可能直接研究这个过程。现在研究人员分析了来自279名乳腺癌患者的血液样品中的全基因组测序结果，发现了163个发生在这些人胚胎发育早期的基因突变。

鉴定出这些基因突变之后，研究人员使用第一代、二代和三代胚胎细胞的基因突变去计算胚胎的两个细胞形成了机体的哪些部分，结果发现最初的两个细胞对机体的贡献不同：一个细胞组成了机体的70%，另一个细胞的贡献只有30%。这种对机体组成贡献上的差异在第二、三代细胞中也存在。

研究人员随后在病人肿瘤组织样品中寻找了这些最初在癌症病人正常血细胞发现的突变，因为癌细胞是由一个突变的细胞发育而来，因此一个胚胎时期的突变要么在肿瘤组织中存在，要么不存在。事实上确实如此，研究人员也因此能够确定肿瘤组织中来源于胚胎早期的基因突变。

论文第一作者、来自桑格研究员的Young Seok Ju说道：“这是研究人员首次能够确定基因突变来自早期胚胎的位置。这就如同大海捞针一样。和数百万遗传基因突变相比，这些基因突变仅占其中很少一部分，因此我们可以通过寻找它们以追踪胚胎发育过程中发生的事件。”

在这项研究中，研究人员还能够检测早期胚胎发育过程中基因突变的速度，这也是史上首次。此前研究人员估计每次细胞分裂会产生一个突变，但是研究人员发现每次细胞分裂会产生3个基因突变。胚胎发育过程中发生基因突变有两种方式：也就是所谓的突变信号1和5。这些突变随机分布在基因组中，其中的大部分不会影响胚胎发育。但是重要基因上发生的突变会导致发育紊乱等疾病。

论文领导作者、桑格研究所主任Sir Mike Stratton教授说道：“这是利用基因组测序和突变拓宽我们对生物学了解的很重要的一步。事实上这些基因突变是留在我们成年组织中的考古学信息，我们能够通过这些信息更好地了解人类胚胎学。当然这仅仅是我们对人类发育的早期认识，未来我们有希望了解更多。”（基因宝jiyinbao.com）

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原文出处：

Young Seok Ju, Inigo Martincorena, Moritz Gerstung et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature21703

香港大学22日宣布，该校研究团队发现H7N9禽流感病毒基因突变，引致病毒容易感染人类，导致禽流感疫情持续。这项发现有利于监察禽流感病毒的跨物种传播和药物研发。

这项研究由港大新发传染性疾病国家重点实验室和李嘉诚医学院微生物学系的研究团队进行，揭示了H7N9禽流感病毒在禽类有效传播以及可跨种感染人类的原因。

研究团队分析了2013年以来的H7N9病毒基因，发现所有H7N9病毒都在NS基因组带有一个名为NS-G540A的独特突变。研究人员证明这一突变能增强H7N9病毒在哺乳类细胞的感染和繁殖能力，以及在能感染人类的H10N8和H5N6禽流感病毒中出现。

进一步分析发现，此突变从2000年开始在H9N2病毒出现，此后这类变异病毒在禽类逐年增加，到了2012年演变成为在禽类流行的主要病毒群体。

港大指出，一般来说，能有效感染人类的病毒在禽类的繁殖和传播会受到限制，但H7N9病毒带有的这个独特突变，能增强病毒在哺乳类（包括人类）的细胞繁殖能力，同时保持病毒在禽类有效传播的特性，使H7N9病毒获得其它禽流感病毒没有的跨种感染人类的关键能力。

因为这种适应性繁殖预置突变可以让病毒在接触人类细胞时进行一定程度的繁殖，并同时继续在繁殖过程中获得其它重要的跨种感染适应性突变，结果使H7N9病毒能够比别的禽流感病毒更有效地跨种感染人类，引发疾病。

港大李嘉诚医学院微生物学系教授陈鸿霖表示，此新发现解释了H7N9禽流感病毒在禽类流行同时又较容易感染人类的分子机制，为今后监测各种流行性禽流感病毒跨种感染人类的能力，及防止未来禽流感病毒演变成有效在人与人之间传播的病毒提供了重要的分子标记，有助于研发新型抗流感药物。

这项研究于3月22日在国际期刊《自然通讯》中发表。(生物谷Bioon.com）