基因新闻 第18页

2019年12月6日 讯 /生物谷BIOON/ –关于疾病和机体对疾病的反应方式还有很多我们不清楚，部分原因是人类基因组是使得每个人独一无二的完整DNA组合；近日，一项刊登在国际杂志Nature Protocols上的研究报告中，来自弗吉尼亚理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新技术，其能帮助理解人类机体如何有效对抗疾病。

图片来源：Virginia Tech

文章中，研究人员描述了一种微流体技术，其能被用来研究多种人类疾病的发生，包括乳腺癌、脑癌、精神分裂症和成瘾症等。研究者Chang Lu表示，由于缺乏先进和精确的技术，经过多年的研究，研究人员仍然并不清楚很多疾病发生背后的分子机制，为此，我们就想通过深入研究在该领域进行探索。

这种新开发的技术包括设备制造、设置和操作的详细说明，该技术基于微粒体振荡洗涤的染色质免疫共沉淀，紧接着就是一种名为MOWChIP-seq的测序方法，该方法是一种低输入的技术，其仅仅使用100个细胞就能够展现出表观基因组的特征。截止到目前为止，传统方法需要每次对数千万个细胞进行检测，而利用这种新型的测序方法，研究人员就能清楚地阐明组蛋白修饰的轮廓特征，其能使用最少100个细胞进行一次试验，而在一个运行中可以进行多达8次试验。

研究者表示，相比正常和疾病表观基因组学特征而言，他们利用这种新技术就能够发现有用的标志物和模式，并基于单一患者的标贯基因组特性来应用于精准医疗中去。本文研究基于研究人员此前开发的MOWChIP-seq技术，后期研究人员还将继续深入研究来解析这种高度敏感性的表观基因组技术如何帮助有效研究并抵御人类疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhu, B., Hsieh, Y., Murphy, T.W. et al. MOWChIP-seq for low-input and multiplexed profiling of genome-wide histone modifications. Nat Protoc 14, 3366–3394 (2019) doi:10.1038/s41596-019-0223-x

中国农业科学院蔬菜花卉研究所完成的黄瓜基因组和重要农艺性状基因研究8日获得2018年度国家自然科学奖二等奖。该研究发现了控制黄瓜苦味物质合成的基因，成功解决了华南黄瓜品种变苦而丧失商品价值的生产难题，累计推广约100万亩，创造约80亿元人民币的经济价值。

黄瓜基因组和重要农艺性状基因研究项目主要完成人、中国农业科学院蔬菜花卉研究所研究员黄三文在接受采访时表示，黄瓜基因组研究最有代表性的成果是发现了控制黄瓜苦味物质合成的9个基因，并发现有两个“开关”基因分别在叶片和果实中控制苦味物质的合成。把果实“开关”关上，可以不让黄瓜变苦；把叶片“开关”打开，能够让叶片苦来抗虫。基于上述发现，中国农业科学院蔬菜花卉研究所培育了“蔬研”系列新品种，取得了显着的社会效益。

近年来，老百姓抱怨“黄瓜没有黄瓜味啦！”“西红柿的味道越来越淡了”。如何培育品质优良的蔬菜品种是老百姓关心的大事，也是中国蔬菜科研工作者努力的方向。

中国农业科学院蔬菜花卉研究所联合多家单位以黄瓜为研究对象，通过破译黄瓜基因密码为突破口，开创了从“基因组到新品种”的新道路，成功培育了无苦味的美味黄瓜新品种，使中国蔬菜基因组学科实现了从跟跑到领跑的重大跨越。

黄三文表示，该研究进一步全面揭示了黄瓜的遗传变异，系统阐明了黄瓜的起源和演化过程，证实了黄瓜原产于印度，是当地传统的草药。因为在苦味基因上的改变，变成了大受欢迎的可口蔬菜。黄瓜后来传播到不同地域，形成了三个主要类型：欧亚黄瓜、东亚黄瓜、西双版纳黄瓜。该研究还发现东亚黄瓜与印度黄瓜的分离时间是2000多年，与张骞出使西域给中国带来黄瓜这个大众蔬菜的史实相吻合。

据介绍，黄瓜基因组是第一个蔬菜作物基因组，这个项目的成果带动了其它蔬菜（包括白菜和番茄等）的基因组研究。中国科学家在Nature、Science和Cell等国际顶尖期刊发表10多篇研究论文，推动中国蔬菜基因组学科进入国际领先行列。(生物谷Bioon.com）

可以说，每年的美国癌症研究协会（AACR）年会都备受瞩目，因为其涉及癌症研究的最新发现，并展示了世界各地机构和医院的优秀研究者的研究工作。今年的会议于3月29日至4月3日举行，吸引了来自60个国家的20，000多名与会者。

而中国发布的386张海报中，近四分之一来自上海。上海吉倍生物技术公司（Genbase）就是这89个上海生物技术创新企业之一，在2019AACR年会上展示了其研究成果——用于治疗胃癌/胰腺癌和实体瘤的创新药物研究。

正如Genbase首席执行官袁纪军博士所说：“癌症是造成死亡的主要因素之一，不论国籍、种族和宗教信仰。胃癌、胰腺癌以及其他实体肿瘤是致命的。我们的科学团队向前迈出了一大步，以充分了解各种抗体以及如何使用不同类型的免疫疗法显示出治疗这些全球杀手的希望。我们很高兴能够在2019AACR年会上展示我们的研究结果。”

以下是Genbase两个海报展示的简要说明：

1. 用于治疗胃/胰腺癌的高亲和力抗CLDN18.2抗体

研究人员开发了一种新的抗体，它具有比目前临床领先的抗体Zolbertuximab高得多的亲和力（30-50倍）和肿瘤杀伤活性。对于胃癌和胰腺癌一些最难治疗的癌症类型，新抗体可提供突破性的治疗方案，因为它在临床试验中更稳定、更具亲和力并且更适合于治疗这两种癌症。

2. 在癌症治疗中靶向HLA和NY-ESO-1复合物的TCR模拟抗体

细胞免疫疗法已被证明是肿瘤学中最具开创性的发展之一。但是，由于肿瘤的免疫抑制微环境和肿瘤异质性，使CAR-T在常见的实体肿瘤（乳腺癌、肺癌、结肠癌等）中起作用需要更多的工作。研究人员发现了一种天然抗体——7AI，可以有效地靶向实体瘤的HLA和肽复合物，从而使得在实体瘤中有效利用CAR-T成为可能。

“世界范围内，特别是在中国，癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势，已成为社会不稳定的因素之一。”袁纪军博士说，“我们致力于利用全基因组分析对恶性肿瘤进行深入研究，并开发新的靶向药物和肿瘤免疫药物以及抗药性解决方案。”(生物谷Bioon.com）

2018年2月3日 讯 /生物谷BIOON/ –最近，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自辛辛那提儿童医院的研究人员通过研究阐明了基因突变如何影响T细胞的功能从而促进机体出现免疫性障碍，同时研究人员还基于相关研究结果检测相关的疗法，结果表明，这种疗法能够成功修复淋巴细胞减少症的16岁患儿机体的免疫细胞。

图片来源：Cincinnati Children’s

文章中，研究人员对名为Gimap5基因的基因突变进行研究，Gimap5对于CD4+ T细胞的健康形成和功能至关重要，而CD4+ T细胞是机体抵御感染和疾病发生的重要免疫细胞。Gimap5蛋白能够调节促进GSK3酶类失活的蛋白质，如果GSK3处于活性状态，其就会诱发T细胞出现DNA损伤，进而促进细胞无法生存或功能异常，在小鼠和人类血细胞中，研究人员检测了抑制GSK3的药物，结果发现该药物能够改善小鼠的免疫系统功能并且恢复人类细胞中正常的T细胞功能。

GSK3抑制剂同样也能用来治疗诸如阿尔兹海默病等多种类型疾病。研究者Kasper Hoebe博士表示，我们的研究数据显示，GSK3抑制剂能够改善T细胞的功能，同时还能抑制或纠正Gimap5功能性突变患者机体的免疫相关障碍，而靶向作用该通路就能够有效治疗携带和自身免疫力相关的Gimap5突变的多种疾病患者，比如1型糖尿病患者、系统性红斑狼疮和哮喘症患者等。

免疫系统障碍会引发机体免疫活性的降低或过度活跃，而免疫缺乏疾病也会降低机体抵御感染的能力，同时自身免疫性也会促进机体对自身组织进行攻击，而这两者都是导致疾病的常见原因，而这常常与功能异常的T细胞直接相关。研究者表示，在相关研究进入临床之前还需要进行更多深入的研究，目前他们正在调查是否影响GSK3调节Gimap5基因突变会引发免疫障碍患者机体T细胞的功能异常，同时研究者还希望能够深入研究GSK3抑制剂在临床患病小鼠模型中的治疗潜力。

研究者Hoebe说道，我们认为，利用GSK3抑制剂来抑制或纠正多种类型的免疫障碍似乎具有极大的潜力；Gimap5基因能够控制相关的蛋白表达，而Gimap5蛋白与免疫系统功能、白细胞的生存以及T细胞的形成存在密切关联。Gimap5的突变往往与结肠炎和自身免疫性直接相关，但目前研究人员并不清楚其中所涉及的具体分子机制。

研究者表示，当T细胞处于激活状态时，Gimap5对于失活GSK3酶类非常必要，另外，GSK3的活性还能抑制其它分子过程，并且抑制T细胞完成正常的细胞周期来正常发挥功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Andrew R. Patterson, Mehari Endale, Kristin Lampe, et al. Gimap5-dependent inactivation of GSK3β is required for CD4+ T cell homeostasis and prevention of immune pathology. Nature Communications, 30 January 2018, doi:10.1038/s41467-018-02897-7

1999年，恶心和难以抑制的呕吐让Marlena Fejzo失去了第一个孩子，之后，她决定利用自己的专业知识弄清这一悲剧。于是，这位美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的遗传学家开始研究妊娠剧吐（HG）—— 一种极端形式的“早晨疾病”困扰了大多数孕妇。HG引发的脱水和营养不良危及母亲和胎儿的健康，这种很少被研究的疾病导致每年至少有6万名美国妇女住院。

现在，两项研究（其中一个由Fejzo领导）发现，HG与分化因子15（GDF15）有关。而且，这也可能导致了怀孕期间出现的其他恶心和呕吐的情况。相关论文发表在3月21日的《自然—通讯》杂志上。Fejzo表示：“人们一直认为怀孕激素是极端恶心和呕吐的罪魁祸首，但我们的研究发现没有证据支持这一点。”

一个孕吐患者利益团体的主席、英国护士Caitlin Dean表示，该研究最终给出了一些答案，验证了一些孕妇的经历。在过去，一些医生声称孕妇夸大了其呕吐症状，甚至现在，有剧吐症状的女性报告说，医务人员没有将这一症状的严重程度作为孕检常规部分。

目前在英国普利茅斯大学将HG作为博士研究一部分的Dean表示，GDF15的发现是令人激动的突破，证明HG是生理疾病而非心理作用。另一个研究的负责人、剑桥大学生物化学家Stephen O’Rahilly表示，这些发现也为开发潜在的治疗干预方法铺平了道路。

由于无法保存食物和液体，患有HG的女性在妊娠第4周就会失去超过正常体重5%的重量。她们还会出现电解质紊乱、维生素缺乏和其他饥饿的症状，并可能出现凝血功能障碍和脑萎缩。剧烈呕吐还可能产生食管破裂和视网膜脱落等症状。到9周左右到达高峰，但会持续到胎儿出生。而这种创伤性经验会导致女性终止妊娠或决定不再生育更多孩子。

一些研究表明HG与雌激素和怀孕激素有关。而最初研究重点是癌症遗传学的Fejzo发现一个基因在作用。2007年，她说服基因检测公司23andMe与其合作进行孕期疾病研究，以便使用该公司与剧吐有关的基因数据。

合作颇具成效。Fejzo团队与合作者调查了15756名孕妇的家族病史。结果表明，如果一名女性患有严重孕吐，她姐妹的风险也会增加，这表明基因起了关键作用。Fejzo将这些DNA与1306名患有HG需要静脉治疗的孕妇进行了比较，结果显示GDF15和IGFBP7与HG相关。之前的动物研究也显示，这两个分子能影响胎盘发育和食欲。

在第二个分析实验中，研究人员呕心呕吐程度不同的孕妇的基因，她们的呕吐程度从无到剧烈。结果发现相同的基因变异。最终，Fejzo确定这是导致数百名孕妇需要静脉输液或使用饲管的元凶。基因组扫描并没有暗示雌激素或其他激素产生了作用。

O’Rahilly 表示，Fejzo的研究清晰地显示GDF15基因变异是剧吐最有力的基因信号。

去年，O’Rahilly团队报告称，与那些没有孕吐或只是感觉恶心的孕妇相比，在妊娠中期存在孕吐的女性，在怀孕12至18周，血液中有更多GDF15。这些发现将GDF15与更多典型的孕期呕吐联系在了一起，其中或许也包括HG。

澳大利亚圣文森特医院免疫学家和内科医生Samuel Breit对该联系十分感兴趣。他的团队之前发现出现厌食和肌肉萎缩等恶病质的癌症患者，血液中的GDF15水平也很高。这类患者也经历了持续恶心和极端呕吐。去年，另一个团队发现，敲除小鼠大脑中GDF15感受器后，提高了其抵抗化疗诱发的恶心的能力。

O’Rahilly表示，这些线索激发人们探索通过阻碍GDF15活性治疗相关呕吐。但Fejzo和其他研究人员警告称，在待产妇女中试验相关方法为时尚早。因为，人们目前还不清楚该蛋白质在孕妇体内所起的作用。GDF15血清水平的降低与流产有关，因此该分子可能起着一些保护作用，或许防止准妈妈食用有害的食物。

但Dean是乐观的。“至少我们现在有了希望。”她说。 (生物谷Bioon.com）

以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术从发现到应用， 至今已经走过5年多的时间。毋庸置疑，它开辟了生命医学研究的一个新时代。首先是以基因编辑技术为代表的基因治疗, 使很多罕见遗传病有望被治愈，如血友病、杜氏肌营养不良（DMD）症、地中海贫血症、亨庭顿舞蹈症等；其次，基因编辑改造的T细胞在肿瘤免疫治疗上有望实现规模化制备。通用CAR-T有可能成为未来的白血病治疗的标准方案之一；第三，基因编辑技术与干细胞结合有望促进再生医学领域的应用，特别是中国科学家通过基因编辑技术，首次人工改造出遗传增强的“超级”干细胞。除CRISPR-Cas9外，基因编辑系统的分类与功能进一步完善。在原有CRISPR/Cas9系统基础上，又有一些新的或改进的基因编辑技术出现，以提高其编辑效率，降低脱靶效应，使用更安全。

目前还有很多问题值得我们探讨：
如何规范基因编辑技术的合理应用？
如何促进基因编辑技术的临床转化？
2017基因编辑技术新进展有哪些？未来方向在哪里？
基因治疗未来发展的潜在障碍是什么？如何突破这些障碍推动商业化进程？

为此，生物谷将举办2018基因编辑与基因治疗国际研讨会，邀请国内外一线专家, 临床医生深入研讨，推动交流与合作。为促进业内同仁特别是中青年科学家的交流与沟通，会议组委会特设摘要展示环节，经审稿后录取的论文摘要将加入会刊,欢迎大家积极投稿参与！另有更好的议题推荐也可至官网联系我们！

会议时间：2018-03-23到2018-03-24
会议地点：上海
会议形式：演讲+谈论+展台

异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stemcell transplantation，allo-HSCT)是血液肿瘤的重要治疗手段。然而，allo-HSCT后复发的血液疾病的治疗仍是一个很大挑战，长期生存率较低。嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric antigen receptor redirected T cells，CAR-T cells)是一种新型疗法，可以诱导复发/难治性血液肿瘤患者疾病缓解。但allo-HSCT后，CART的治疗窗以及治疗的有效性一直是争论的热点。

本文主要讨论allo-HSCT后CART治疗的应用，以及allo-HSCT后复发患者使用CART治疗产生的毒性以及移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)的发生情况。最后，介绍allo-HSCT后复发患者使用CART治疗的临床试验情况以及治疗窗的选择。

异基因CART疗法对allo-HSCT后复发且毒性和并发症少的B细胞肿瘤患者是有益治疗。然而，目前仍需要大样本的多中心临床试验选择合适的治疗窗以证实其有效性。

背景介绍

血液肿瘤allo-HSCT后复发很常见，复发后化疗的缓解率和长期生存率很低。供者淋巴细胞输注是用于allo-HSCT后防止复发的疗法之一，但其对于不同的血液疾病，效果相差甚远。移植后供者源T细胞和NK细胞可以控制白血病，主要机制是通过移植物抗白血病反应(graft-versus-leukemia，GVL)。然而，供者源淋巴细胞、T细胞、NK细胞在预防和治疗allo-HSCT后复发方面有效性有限，还可能导致威胁生命的GVHD。

接受供者淋巴细胞输注治疗的患者中，大概1/3会发生临床上严重的急性GVHD，占治疗相关死亡原因的6%-11%，因此，迫切需要新的治疗手段来提升移植后高风险患者的预后。

嵌合抗原受体CAR是由抗原识别区和T细胞激活域组成的融合蛋白。进行遗传修饰的T细胞可以表达CAR，并输注到患者体内。CART输注到患者体内后提供了一种新的、有前景的基于细胞的免疫治疗，促进并有效维持抗肿瘤的移植物抗白血病反应，且无主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)的限制。使用CART治疗的患者，其复发难治的血液肿瘤得到缓解，且缓解率高于单抗类药物和其他相关疗法。

CART治疗allo-HSCT后复发的B细胞恶性肿瘤

降低CART治疗后复发的关键在于T细胞的使用，T细胞可能来源于自体造血干细胞移植后患者本身，也可能来源于allo-HSCT后的供者。T细胞介导的肿瘤识别在白血病控制中起到重要作用，然而，供者淋巴细胞并不能完全清除白血病，导致allo-HSCT的失败。CART治疗后有双重问题：宿主抗移植物反应会清除移植的异体细胞，影响异体细胞的存续时间；同时也存在移植物抗宿主反应。然而，异基因CART能够耐受宿主的MHC，这说明在不影响CART细胞杀伤活性的前提下，异基因反应可能会减弱。

Kochenderfer发表的文献报道了供者源的CD19-28z-CAR-T细胞治疗了10例CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者，其经历过allo-HSCT以及至少一次供者淋巴细胞输注治疗，其中包括4例慢性淋巴细胞白血病CLL和6例淋巴瘤(包括2例弥漫大B淋巴瘤DLBCL和4例套细胞淋巴瘤)。这些患者都未出现GVHD，1级急性GVHD和轻度慢性GVHD，除CART治疗外，未接受任何其他抗肿瘤治疗。最后1例接受CART治疗的患者已经缓解超过4周，所接受的CD19-CART细胞数量为0.4×106/kg-7.8×106/kg。CART治疗1个月后，1例CLL患者获得完全缓解(CR)，6例患者(1例CLL，2例DLBCL，3例MCL)获得疾病稳定(SD)，1例MCL患者获得部分缓解(PR)，2例CLL患者疾病进展(PD)。

Cruz发表的文献报道了供者源的CD19-28z-CAR-T细胞治疗了allo-HSCT后的8例B细胞恶性肿瘤患者(4例CLL患者和4例ALL患者)，所有患者移植后复发或者处于疾病复发高风险。在6例患者中，移植后进行了多次挽救治疗仍未能控制复发，2例患者CART治疗时处于复发高风险，但仍处于缓解阶段。这些患者在输注前均未进行预处理，输注细胞数量为剂量递增：1.5×107/m2、4.5×107/m2、1.2×108/m2。6例复发患者中有2例显示出了客观抗肿瘤活性，2例复发高危患者仍保持缓解，其中1例CR持续8个月以上，另1例CR持续8周。

Brudno最近发表的文献中，I期剂量递增的临床试验使用CD19-28z-CART细胞治疗B细胞恶性肿瘤(CLL/DLBCL/MCL/ALL各5例患者)。除ALL和DLBCL患者外，其他患者均接受了至少一次供者淋巴细胞输注，所有患者均没有进行化疗和其他类型的治疗。试验排除了有I级急性GVHD的患者和轻度慢性GVHD的患者。allo-HSCT后复发进展的患者接受了1次CART治疗，剂量从106-107/kg。20例患者中有8例获得了缓解，其中6例CR(4例ALL，1例CLL，1例DLBCL)，2例获得PR(1例MCL，1例CLL)，4例患者疾病进展PD(2例CLL，1例ALL，1例DLBCL)，其他患者疾病稳定SD。20例患者的6个月无事件生存率(EFS)为39%，缓解率最高的是ALL，4/5微小残留病灶MRD阴性，1例CLL患者的最长CR持续时间超过了30个月。

另一项研究中，1例11岁ALL女孩allo-HSCT后复发，然后用化疗和淋巴细胞输注治疗仍无进展，随后进行CD19-28z-CART细胞治疗。在输注了1.0×106/kg CART细胞后，获得了MRD阴性。随后进行了3次CART输注(0.83×106-1.65×106/kg)，无病生存时间为10个月。

还有一项研究报道了异基因骨髓移植后复发的儿童，对包括blinatumomab在内的多种细胞毒性和生物疗法均无效。随后在进行依托泊苷和环磷酰胺预处理后，接受了CD19-28z-CART细胞治疗(1.4×106/kg)。该患者在CART治疗后获得了CR且MRD阴性，但只持续了1个月，在治疗后2个月疾病进展。

这些研究表明异基因CART治疗allo-HSCT后复发患者有一定的有效性。

CART治疗allo-HSCT后复发患者的毒性

CART治疗的毒性主要是细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome，CRS)，神经毒性，B细胞发育不良。CRS是最常见的毒性，与治疗反应有关，未发生CRS的患者从CART中获益也较少，发生CRS的患者也多获得了缓解。然而，研究也表明，治疗缓解与CRS的严重程度没有很强的相关性。CART细胞输注时肿瘤负荷与严重CRS发生的风险有关，CRS发生过程中sIL2Ra、IL-6、IL-10、IFN-γ的水平显着升高，这是T细胞增殖的结果。CRS的症状有轻度流感样症状，也有多器官衰竭，休克，表现出储铁蛋白水平升高(＞10000 ng/ml)，肝脾肿大，低纤维蛋白原血症(＜150 mg/dL)。

CRS的其他并发症包括神经毒性。最常见的毒性是脑病，可能是自限性的，不用干预在几天内就会得到缓解，也可能持续很长时间。

CART成功治疗的毒性包括B细胞发育不良，低丙型球蛋白血症，需要持续监测。其他毒性包括肺炎、低血压、缺氧、肿瘤溶解综合征、心动过速、疲劳和发热等。

上述allo-HSCT后复发患者接受CART治疗后表现出较好的耐受性，出现了轻度的并发症，包括轻度到中度的CRS，暂时的低血压，心动过速和发热。所有患者都完全恢复，症状和实验室检查结果均恢复正常。

GVHD

GVHD是allo-HSCT后出现的医学并发症，主要因供者T细胞移植到宿主后表现出于宿主组织相容性的差异。这种宿主和供者的差异导致供者T细胞激活，对MHC抗原进行抵抗，引起TNF-a和IFN-γ在内的细胞因子升高。GVHD分为急性和慢性两种类型。在儿童和成年患者中，急性GVHD是allo-HSCT后复发和死亡的主要原因，而表现为细胞因子水平急剧升高的CRS，是CART治疗的主要严重毒性。allo-HSCT后进行CART治疗也会出现急性GVHD，但目前尚无allo-HSCT后进行CART移植引起急性GVHD的报道，只有2例轻度慢性GVHD的报道，低剂量的CART或许可以解释这一点。另一种解释是CART在受者体内耐受，由于CART有较高的抗肿瘤能力，因此较低剂量CART细胞就能够消除肿瘤细胞，而不引发GVHD。

Allo-HSCT后复发患者进行异基因CART治疗的临床试验登记情况

虽然有零星数据证明异基因CART疗法对allo-HSCT后复发且毒性和并发症少的B细胞肿瘤患者安全、有效。然而，仍需要更多的临床试验数据进一步研究CART的作用。目前有3项相关的临床试验，见图4。

Allo-HSCT后复发患者使用CART治疗的治疗窗

异基因CART在体内会大量增殖，最后消除，这个过程与自体CART细胞类似。虽然，异基因CART在体内大量增殖，报道的GVHD是轻度的引起暂时体重降低，未出现GVHD相关的死亡。这些发现证明，异基因CART可以用于治疗或预防allo-HSCT后的复发。然而，CART输注时间并没有标准。目前的数据说明，所有接受CART治疗的患者都是allo-HSCT后复发或难治的，且接受过化疗或供者淋巴细胞输注。有一些案例是通过严密监测MRD在白血病复发早期来进行CART治疗的。我们的研究中是通过对B-ALL的分子复发的早期监测来进行CART治疗的。

确定allo-HSCT后复发的高危因素或时间对于淋巴恶性肿瘤患者进行CART治疗是一种重要的预后工具。根据对移植后复发高危因素患者的确定、HSCT前后MRD、GVHD的出现等，HSCT后进行早期免疫干预以预防复发的最佳时间窗是移植后55-200天。因此，在HSCT后早期进行CART治疗对淋巴肿瘤allo-HSCT后高危患者减少复发、提高长期生存十分重要。

结论

B细胞恶性肿瘤患者allo-HSCT后对复发疾病的预防和治疗仍然有未满足的临床需求。一些疾病被CART成功治愈且没有发生严重的并发症，然而还需要更多研究来证实。由于细胞治疗的有效性与低肿瘤负荷有关，因此应通过分子或免疫方法监测MRD以进行早期治疗。异基因CART治疗应作为allo-HSCT后的标准治疗。CART输注的最佳时间窗是allo-HSCT后的55-200天。CART治疗应在allo-HSCT后尽快使用或MRD阳性复发后使用。细胞治疗应该被考虑整合到标准治疗中。(生物谷Bioon.com）