基因新闻 第182页

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2016年9月14日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，发表于国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家通过研究鉴别出了44个和高血压发病风险相关的新型基因位点，相关研究或为开发新型疗法来治疗高血压提供新的希望。

目前大约三分之一的美国成年人都患有高血压，研究者Christopher Newton-Cheh说道，世界范围内，高血压是引发心脏病和中风的主要原因，但其发病机制目前研究者却知之甚少，当前治疗高血压的疗法是通过靶向作用很少一部分和高血压相关的信号通路，因此鉴别出影响高血压的其它风险基因对于后期科学家们制定更加精准的治疗手段或将提供一定帮助。

我们都知道，高血压有家族聚集性发病的倾向，大约一半的高血压发病风险都归咎于遗传，此前研究中鉴别出的大约60个高血压基因中仅有2%的基因有引发个体高血压的风险。为了鉴别出额外的风险突变体，研究人员利用新型的基因分型实验对超过20万个基因突变体进行了一项荟萃分析，同时结合了已经发表的研究成果中提出的一些数据。研究者利用外显子组芯片对超过32.7万名个体的基因型的数据进行了分析，结果他们发现了31个新型的基因位点同高血压发病风险直接相关，同时还发现了钠尿肽受体1的罕见基因突变，钠尿肽受体1是两种名为钠尿肽蛋白的受体，而钠尿肽蛋白能够舒张血管并且控制钠外排，此前研究中研究者还发现钠尿肽和高血压风险直接相关。

此外，研究人员还利用了一种名为Cardio-Metabochip的实验技术对73项研究中超过34.5万名个体的数据进行分析，该技术能够测定和心血管和代谢特性相关的基因突变，结果研究者发现了66个相关的基因位点，其中有17个新型的基因位点。上述研究中研究人员共鉴别出了4个风险相关的位点，最终得到了44个新型的高血压风险相关的基因位点，总的来讲这些研究中，研究者利用的大型荟萃分析深入阐明了高血压的遗传特性，同时也发现了一些新型信号通路；而利用Cardio-Metabochip实验技术，研究者则深入解析了血管内皮细胞所扮演的角色，以及如何控制血管的收缩。当然除了此前鉴别出的钠尿肽蛋白意外，研究者还发现了其它潜在的靶点，比如包括参与去甲肾上腺素合成的酶类等，去甲肾上腺素被认为能够影响机体的心率和血压。

最后研究者Newton-Cheh表示，迄今为止我们发现了许多高血压患者以及超过100个高血压的风险基因，我们推测，仍然有很多个风险基因需要我们去探索；因此未来的研究中我们应当继续深入研究来寻找更多风险基因，并未开发治疗高血压的有效途径提供帮助和线索。（基因宝jiyinbao.com）

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像一只不断向前踢的”僵尸”一样，围绕阿尔茨海默氏症研究的变异小鼠的法律战争又一次发生了，此次法律事件距离上一轮相关法律诉讼刚过去4年。在最新的案件中，美国坦帕市南佛罗里达大学（USF）起诉美国国立卫生研究院（NIH）授权销售该领域使用的一种特殊小鼠。首次审前听证会已定于3月21日在联邦法院开审。

USF拥有这种小鼠专利的所有权，但NIH已经与缅因州巴尔港一家非盈利机构杰克逊实验室签订了协议，向研究人员提供这种动物。USF现在宣称该校应该获得支付给协议者的部分资金。

如果这场于2015年12月发起的官司能够胜利，它可以为其他高校设定一个先例，亚利桑那州立大学华盛顿特区中心知识产权学者Robert Cook-Deegan说。这将会威胁到更广泛地用于研究阿尔茨海默氏症的支付能力与实验动物的可获得性。

“我觉得这过于贪婪。”Cook-Deegan说，”如果其他高校也开始这样做，那么最终只能是提高研究工具的成本。”

这种小鼠是USF在1997年申请的专利，它表达了两个变异基因。这些基因修饰有助科学家研究淡粉样蛋白如何在大脑中发展，帮助他们研究那些斑块出现之前会出现哪些行为变化。

目前的形式已经再次翻出此前类似案件中关于阿尔茨海默氏症研究所用变异小鼠的不愉快经历。2010年，密苏里州圣路易斯美国阿尔茨海默氏症研究所（AIA）直接起诉了杰克孙实验室。但NIH最终插手此事，因为它与杰克逊实验室签订合同销售小鼠。这一举动将诉讼转到联邦政府，使法庭诉讼成本更高、辩护更难。

AIA最终在2011年放弃案件，它针对其他生物医学公司的诉讼最终也废弃了。

但这些案件付出了极大的代价：6个行政辖区的案件加起来在法庭上徘徊了18.7年，至少涉及到98名律师并形成了1143项法律文件。这项法律诉讼还产生了一些顾虑：AIA会起诉使用存在问题的小鼠的研究人员。杰克逊实验室争论称，这种担忧会阻碍研究人员将小鼠品系送往诸如他们的实验室进行维护和销售。(生物谷Bioon.com）

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2016年9月13日讯/生物谷BIOON/–Sangamo BioSciences在基因治疗领域近年来发展十分迅速，近日美国FDA宣布，授予其锌指磷酸酶（ZFN）介导的基因编辑技术SB-FIX—血友病B疗法孤儿药资格。Sangamo计划在今年内开展1/2期临床试验，名为SB-FIX-1501。

Sangamo研发部门的首席执行官Geoff Nichol表示，对于此次FDA的决定，公司表示非常欣慰。SB-FIX作为锌指磷酸酶（ZFN）介导的基因编辑技术，能够给将凝血因子IX基因整合入患者基因组，为血友病B患者提供新型的基因治疗。目前公司将首先在成人患者中开展临床试验，然后推进到儿童，相较于成人，儿童能从治疗中取得更好的效果。值得一提的是，这是基因治疗在体内应用的另一大突破。

FDA授予的孤儿药资格认定是为了鼓励那些患者少于20万人的罕见病的药物研发，获得孤儿药资格的项目，企业将会获得一些优惠政策，例如在临床试验设计、药物研发方面获得帮助，临床试验税款减低，上市申请费用减免以及获批后长达七年的市场独占权益等等。

Sangamo的体内基因编辑方法

SB-FIX是治疗血友病B的单一疗法，能够通过基因编辑的方法，使患者稳定持续表达凝血因子IX。Sangamo公司研发的锌指磷酸酶（ZFN）介导的基因编辑技术能够利用白蛋白基因位，白蛋白是肝脏特定的“安全位点”，且能够高效表达，被锌指磷酸酶（ZFN）编辑后，能够有效地接受治疗所用的目的基因并将其表达成蛋白质。采用这一方法，患者的肝脏就能够持续地表达凝血因子IX，达到治疗水平。传统的AAV cDNA基因疗法是非整合式的，有可能随着肝脏细胞的分裂而逐渐被“洗掉”，而Sangamo的基因编辑方法能够将治疗的目的基因稳定整合进入肝脏，持续稳定地表达。(基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：Sangamo BioSciences Receives Orphan Drug Designation From The FDA For SB-FIX， The First Application Of Therapeutic In Vivo Genome Editing

2017年1月23日讯 /生物谷BIOON/ –最近一项新研究揭示了为何有些血液癌症病人会抵抗癌症治疗中所使用的类固醇药物，比如地塞米松。来自英国格拉斯哥大学的科学家们发现RUNX1基因的异常活性会干扰信号分子的作用从而引起癌细胞抵抗类固醇。该研究表明关闭该基因的药物或可逆转这类病人对药物的抵抗。

相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Cellular Biochemistry上。

RUNX家族基因能够通过调节其他基因的活性帮助维持健康的血细胞生成过程。RUNX1发生功能异常在多种类型的白血病和淋巴瘤中都会出现。在该研究中研究人员借助人类淋巴瘤细胞和淋巴瘤小鼠模型确定了RUNX1在癌症发育中的作用。

他们发现RUNX1的开启和关闭能够决定对癌细胞生长的促进或抑制。该基因的表达产物能够改变鞘脂分子的平衡，这种脂质分子存在于细胞膜能够调节细胞的程序性死亡。

该研究发现当RUNX1出现表达异常，刺激细胞生长和存活的1-磷酸鞘氨醇合成会大大增加，而促进细胞死亡的神经酰胺合成会下降。这一发现帮助解释了为何病人会抵抗地塞米松，这种类固醇药物能够通过诱导淋巴瘤细胞中鞘脂分子的合成促进细胞死亡达到治疗癌症的效果。

James Neil教授表示：“RUNX1的异常表达会让淋巴瘤细胞抵抗地塞米松，表明关闭该基因的药物或许可以逆转病人对地塞米松产生的抵抗。因此RUNX1抑制药物与类固醇药物联合使用或可解决治疗抵抗问题，不过这还有待于进一步验证。”（基因宝jiyinbao.com）

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DOI: 10.1002/jcb.25802 

Runx1 Orchestrates Sphingolipid Metabolism and Glucocorticoid Resistance in Lymphomagenesis

A. Kilbey et al.

多年来，医学研究人员希望，一种新兴的胆固醇药物靶向一种称为 PCSK9 的蛋白质可以是下一代的大爆炸治疗。现在，一项大型临床试验已经证明这种方法可以降低心脏病的风险。但仍不清楚这些药物 — 它们试图模仿有益的基因突变。

研究结果发表在“新英格兰医学”杂志上，并于 3 月 17 日在美国华盛顿特区的美国心脏病学会议上发表，显示一种名为 evolocumab（Repatha）的药物将心血管死亡，心脏病发作和中风的风险降低约 20 %。这种风险的降低与患者单独服用他汀类药物所看到的大致相同。在另一项措施中，还包括住院治疗导致心脏血流减少的情况，evolocumab 将风险降低 15%。

美国食品和药物管理局（FDA）在 2015 年批准了 evolocumab 用于一些高胆固醇的患者，基于数据显示该药物可以降低血液中“坏”低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的循环水平 60%。但研究人员没有证据表明，该药物也可以防止心脏病发作或中风。

康涅狄格州纽黑文耶鲁大学心脏病学家 Harlan Krumholz 说：“这是一个非常重要的研究”。

新的结果来自超过 27，500 名参与者的试验证实了抑制 PCSK9 可以控制胆固醇和心脏病风险的概念。现在的问题是，医生和医疗保健支付者是否会认为这种好处足以保证大约 14，000 美元的年度价格标签。

坎坷之路

PCSK9 蛋白通过调节细胞表面上的 LDL 受体蛋白的数量来帮助控制血液中坏胆固醇的量，其使 LDL 流出循环。在 PCSK9 基因中具有天然存在的突变的人具有异常低水平的坏胆固醇，并且发展为心脏病的风险降低了 88%。

然而，将这些信息转化为成功的治疗是一个挑战。一些靶向 PCSK9 的药物正在开发或已批准，但是 evolocumab 是第一个报告这种大型试验的结果的药物。

总部位于纽约市的辉瑞公司在患者试验中遇到问题后，于去年放弃了一种叫做 bococizumab 的 PCSK9 阻断药物。Bococizumab，如 evolocumab，是结合 PCSK9 蛋白的抗体。但是接受博卡霉单抗的受试者倾向于形成针对该药物的免疫应答，其干扰治疗过程。

并且 FDA 批准了由 Amgen 在 Thousand Oaks，California 制造的 evolocumab，仅用于某些患者，例如具有引起极高水平 LDL 的遗传病症的那些患者。

价格问题？

现在，关于 evolocumab 的数据已经进入，一些保健支付者，如保险公司和政府计划可能更愿意承担治疗的陡峭成本。但任何新的胆固醇药物面临来自廉价他汀类药物的激烈竞争，已被用于控制 LDL 水平几十年。

一些分析师说：“证明统计上显着的心脏健康益处不足以确保 PCSK9 药物作为下一个大事情的地位”。纽约市投资银行 Leerink Partners 的分析师在 3 月 15 日发布的一份报告中写道：“更重要的障碍是支付者限制获得这些药物的障碍”。

为了超过这个阈值，Leerink 的分析师估计，evolocumab 需要将心血管风险降低 25%或更多。

Krumholz 说：“总的来说，根据多少 evolocumab 减少体内低密度脂蛋白胆固醇的量，降低的风险小于预期的风险”。他补充说：“但是，有益的证据足够强大，他将与患者讨论将该药物作为一种不错的选择”。（生物谷 Bioon.com）

文章出处：

1.Marc S. Sabatine et al.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease，N. Engl. J. Med(2017).DOI： http：//dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664.

2.Blom DJ et al.A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia.N Engl J Med(2014).DOI： 10.1056/NEJMoa1316222.

本文为奇点原创文章（公众号：geekheal_com）

一听到「hualiao」（不管是「化疗」，还是「话疗」），普通民众脑海中都会浮现对化疗刻板、陈旧的认识，比如头发掉光、呕吐、乏力，甚至死亡等等副作用。当然，化疗的这些负面效果不仅仅是体现在患者的临床表现上，临床医生也越来越关注化疗对患者的伤害。越来越多的研究表明，全身化疗存在较大风险，甚至会威胁到患者的生命，现在是时候想办法解决这一历史问题了。

上个月末，一群英国科学家利用英格兰公共卫生部门掌握的全国乳腺癌和肺癌化疗数据，全面的分析了患者在接受化疗后的30天死亡率。这是有史以来，第一次利用全国数据分析癌症化疗后的生存状况。通过这些数据，研究人员分析了年龄、健康状况等因素，对化疗结果的影响。为英国患者的化疗提供了一条可靠的化疗「基线」。他们的这一研究成果最终刊登在《柳叶刀肿瘤》(1)上。

在提倡「精准医疗」的今天，仅仅依赖粗线条的「基线」，医生往往也很难做临床治疗决策。医生显然还需要更多的数据，才能做出准确的判断和决策。近年来，基因测序成本的不断降低，越来越多的癌症患者开始尝试接受基因检测作为癌症诊断的辅助手段。随着基因检测数据的不断积累，基因检测结果在癌症治疗决策中的作用逐渐显现。

化疗，还是不化疗？

有一些早期乳腺癌患者，即使完成了手术治疗，但是传统的临床检测仍旧会提示患者处于复发高风险状态。对于这些患者而言，医生一般会安排进一步的化疗。虽然医生知道这对于部分患者而言是多余的，但是出于谨慎起见，医生还是会给患者安排化疗，因为医生没办法区分这些「高风险」患者，哪些是真高，哪些是假高。8月25日刊登在《新英格兰杂志》(2)上的一篇研究论文， 给医生提供了一种判断「做，还是不做」的可靠方法。这个方法有可能在一定的程度上解决患者过度治疗的问题。

Fatima Cardoso博士等对近7000位早期乳腺癌患者的70个乳腺癌相关基因进行了检测。他们发现有1550名表现出临床恶化风险高的患者，基因检测结果却显示恶化风险低。他们随机将这些患者分成两组，一组接受辅助性化疗，另一组不化疗。

葡萄牙里斯本Champalimaud临床中心乳腺外科主任、晚期乳腺癌国际共识会议主席Fatima Cardoso博士

经过5年的随访，Cardoso博士等发现，在不接受化疗患者小组中，有94.7%患者病情没有出现恶化；而接受化疗的小组中，病情没有恶化的患者也只有96.2%，仅仅比不接受化疗小组高了1.5%；显然，二者之间并没有显着差异。在病情没有出现恶化的所有患者里，接受化疗和不接受化疗的患者，5年存活率也没有差别。因此，研究人员认为，通过基因检测可以鉴别不需要接受化疗的高临床风险早期乳腺癌患者，可以在很多情况下帮助患者避免不必要的化疗。

在本研究中，Cardoso博士使用的MammaPrint基因检测是由Agendia生产的。这个早期乳腺癌基因检测试剂盒在2007年就获得了FDA的批准，虽然检测价格高达4200美元，但是它的确可以有效的帮助一些患者避免不必要的化疗伤害，并且这部分费用已经被医保覆盖。

MammaPrint基因检测试剂盒MammaPrint基因检测试剂盒

Cardoso博士证明MammaPrint基因检测可以用于判断临床恶化风险高的早期乳腺癌患者是不是需要化疗。那么如果患者需要化疗，究竟该如何化疗呢，会响应哪种治疗方案呢？

早期基因检测可以指导放化疗方案选择

随着治疗癌症的新药物和技术不断涌现，医生的选择越来越多，究竟哪一种治疗方案才是最适合当下患者的？成为医生面临的最大问题之一。来自加州大学伯克利分校的Gary H. Karpen团队，正尝试给医生提供一个解决问题的方法。Karpen团队开发出一个CES打分系统，通过基因检测结果，可以评判癌症的恶劣程度，以及患者对哪种药物更敏感。Karpen团队的这一重要研究成果，8月31日刊登在《自然通讯》(3)上。

Gary H. Karpen博士Gary H. Karpen博士

在不同类型的癌症组织中，基因的表达状况也是不一样的。Karpen团队通过分析总结出14个在多种类型癌症高表达的基因。然后通过基因的高表达情况，计算出每个患者的得分，得分越高，患者的预后越差。同时他们在药物研究中发现，癌细胞CES得分与药物的敏感性有关。例如，癌细胞的CES得分越高，它们对伊立替康和拓扑替康这两种拓扑异构酶I抑制剂更敏感。这对医生来说，是一个非常关键的信息。因此，Karpen团队认为，这一发现不仅可以用于预测患者癌症的进展情况；更重要的是，它有可能准确的预测患者对一些特定药物的敏感性。当然，这对于Karpen团队而言，还仅仅是个开始，他们还在寻找更多基因与疾病和药物反应之间的相关性。

阿普伽新生儿评分表

通过基因标志物组合判断患者病情的发展趋势，和患者对药物的敏感性，让我想起了阿图·葛文德在《医生的精进》中介绍的「阿普伽新生儿评分表」。

「20世纪30年代的美国，每30个新生儿当中就有1个在出生时死亡。这个数字100多年来几乎没有啥变化，人们一直不知道如何改善这种情况。后来，一个名叫维珍尼亚·阿普伽（Virginia Apgar）的纽约医生想到了一个办法。她的办法虽然简单得令人难以置信，但是这种方法却彻底改革了医院接生和新生儿护理的工作状态。」

Virginia Apgar

阿普伽「采取了一种不那么直接但最终更有效的方法。她设计了一个评分表。护理人员根据0~10的等级标准对新生儿的状况进行评估。例如，婴儿浑身呈粉红色可以打2分，有啼哭可以得2分，进食良好可以得2分，呼吸有力得2分，四肢都能移动得2分，心率超过100得2分。10分表示新生儿出生时状况最佳，4分或以下代表婴儿不健全，体质虚弱。」

「这个评分表发表于1953年，带来了革命性的影响。原本在临床上，新生儿的状况是一种难以确定、全凭印象判断的抽象概念，这个评分表将其转化为人们可以收集和比较的数字。后来，在世界各地，几乎所有在医院出生的婴儿都要使用阿普伽评分表来评估，出生后1分钟和出生后5分钟分别记录一次。很快，人们就发现，就算婴儿出生后1分钟的评分很糟糕，通过输氧和保暖措施，他们往往都能被救活，5分钟后评分的结果也都很好。在今天的美国，500个足月出生的婴儿当中只有1个死亡，倘若按照20世纪30年代的死亡率，去年会有16万新生儿死亡（实际数字只有其1/8）。」

我认为，现在基因检测在癌症诊疗中的应用，就类似于「阿普伽新生儿评分表」在新生儿护理中的作用。通过不断的探索分析，在基因生物标志物组合与疾病之间建立相关性，然后通过这种相关性分析，预测疾病的走势，或者药物的效果。目前看来，这种相关性分析的可行性，正在逐渐得到确立。

随着基因数据的积累，我们可以在基因和疾病之间建立越来越多的相关性，这种相关性终将革新癌症的治疗流程和方式。现在仅仅是个开始，更多更好的应用在不远的将来必然会发生。（生物谷Bioon.com）

相关资料：

【1】Wallington M， Saxon EB， Bomb M， Smittenaar R， Wickenden M， et al. 2016. 30-day mortality after systemic anticancer treatment for breast and lung cancer in England： a population-based， observational study. The Lancet Oncology 17：1203-16

【2】Cardoso F， van’t Veer LJ， Bogaerts J， Slaets L， Viale G， et al. 2016. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. New England Journal of Medicine 375：717-29

【3】Zhang W， Mao J-H， Zhu W， Jain AK， Liu K， et al. 2016. Centromere and kinetochore gene misexpression predicts cancer patient survival and response to radiotherapy and chemotherapy. Nat Commun 7

CRISPR/Cas系统是大多数细菌与所有的古菌中的一种后天免疫系统，其全名为常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统，能够以消灭外来的质体或者噬菌体并在自身基因组中留下外来基因片段作为“记忆”。近年来以CRISPR/Cas9为基础的基因编辑技术在一系列基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，比如艾滋病、血液病、肿瘤等多种人类顽疾；那么近期CRISPR-Cas9基因编辑系统在治疗癌症和HIV上有哪些突破性进展呢？小编对此进行了盘点，与各位一起学习！

【1】利用CRISPR治疗癌症？

原文阅读：Treating Cancer with CRISPR？

根据美国国家卫生研究院（NIH）的说法，美国重组DNA顾问委员会（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC）下周将审查宾夕法尼亚大学申请首次利用革命性的基因编辑技术CRISPR治疗人类癌症的临床试验。利用CRISPR技术，科学家们能够准确地切割靶DNA。

这项临床研究将从癌症患者体内提取出免疫系统的T细胞。接着，研究人员将利用CRISPR对T细胞进行基因修饰，并将基因修饰后的T细胞灌注回病人体内，这样它们将靶向摧毁肿瘤细胞。

NIH科学政策副主任Carrie Wolinetz在一篇博客帖子中披露了这一审查信息。宾夕法尼亚大学正在开发的这种癌症免疫疗法旨在靶向攻击骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤。

CRISPR技术是在不到四年前开发出来的，但是已正在冲向临床应用。在此之前，一家位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Editas医药公司（Editas Medicine）说，它打算在2017年开展一项利用CRISPR治疗一种罕见的眼部疾病的临床试验。

【2】Cell：让CRISPR在癌症领域大放异彩

第一次CRISPR-Cas9基因编辑技术被用于整体生物模型中系统地靶向基因组中的每一个基因。来自Broad研究所和麻省理工学院David H. Koch综合癌症研究所的一个科学家小组，率先利用这一技术在一个癌症动物模型中系统地“敲除”（关闭）了整个基因组的所有基因，揭示出了与肿瘤进化和转移相关的一些基因，这为在其他细胞类型和疾病中从事类似的研究铺平了道路。这项研究工作在线发表在3月5日的《细胞》（Cell）杂志上。

共同资深作者、哈佛-麻省理工Broad研究所核心成员、麻省理工McGovern脑研究所研究员、麻省理工学院大脑、认知科学与生物工程学系助理教授张锋（Feng Zhang）说：“全基因组向导RNA(guide RNA， gRNA)库是一个强大的筛查系统，我们带着激动的心情开始将它应用于动物模型中来研究基因功能。这项研究是朝着利用Cas9在体内鉴别癌症和其他复杂疾病中的重要基因迈出的第一步。”

【3】JNCI：重磅！科学家利用CRISPR/Cas9技术使癌症突变失活

doi：10.1093/jnci/djw183

由于在许多生物医学和生物技术领域均有着广泛的应用，“基因魔剪”CRISPR/Cas9或将完全打开癌症研究领域的大门；日前一项刊登在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中，来自德国德累斯顿工业大学 （Dresden University of Technology）等机构的研究人员通过研究发现，扮演癌症驱动子的突变或许能够被靶向作用并且修复，而且这些相关的突变也可以被快速诊断，并被用来改善个体化疗法。

作为生物技术研究领域的革命性工具，CRISPR/Cas9在生物医学研究上有着其广泛的用途，其可以实现对细胞基因组中特定位点的DNA进行切割，如今研究人员就发现了一种方法，能够利用该技术诊断并且使得癌症突变失活，从而加速癌症领域的研究。研究者Frank Buchholz说道，通过新一代测序技术我们就能够快速鉴别出癌细胞中的突变，但很多时候我们并不知道到底是哪些突变能够驱动疾病的发生，而且哪些突变是相对良性的。

这项研究中，研究者首先对超过50万个报道的癌症突变进行分析，这些突变从理论上来讲能够被靶向作用，并且超过80%的突变都可以被CRISPR/Cas9系统进行切割修饰；随后研究者人员发现CRISPR/Cas9可以在不明显靶向作用健康野生型等位基因的同时，对一系列常见的癌症突变进行特异性靶向作用；此外，携带癌症特异性引导RNAs的Cas9酶类的表达还能够揭开引发癌细胞生长和变异的突变。

【4】Nature Biotechnology：利用CRISPR系统筛选癌症药物靶向目标

doi：10.1038/nbt.3235

近日，来自美国冷泉港实验室的研究人员在国际学术期刊nature biotechnology在线发表了一项最新研究进展，他们应用CRISPR-CAS9技术靶向编码蛋白功能性结构域的外显子对癌症药物作用靶点进行大规模筛选，克服了CRISPR-CAS9技术在该方面的技术障碍，对于癌症药物靶点筛选有重要意义。

CRISPR-CAS9基因组编辑技术在发现癌症及其他疾病靶向治疗目标方面具有重要应用前景。目前的筛选策略主要通过靶向CRISPR-CAS9诱导的候选基因5`外显子突变来进行，但这种方法常会产生保留部分功能的框内突变，即使具有很强的遗传相关性也有可能会被掩盖。

在该项研究中，研究人员利用CRISPR-CAS9技术靶向编码蛋白功能结构域的外显子对其进行突变，从而克服了上述问题的限制。这种方法会产生更多的无效突变，大幅度增加了阴性选择的效能。同时，大量的阴性选择可用于推断蛋白质不同结构域的功能重要性。研究人员利用这一方法对小鼠急性髓系白血病细胞的192个染色质调节性区域进行了筛选，发现了6个已知的药物靶点和19个潜在药物靶点。

【5】Nat Med：利用CRISPR-Cas9进行全基因组筛选找到胰腺肿瘤弱点

doi：10.1038/nm.4219

在科学家们建立了CRISPR-Cas9基因编辑技术之后，该技术得到了广泛利用。一些研究利用CRISPR-Cas9基因编辑工具进行基因筛选，在癌细胞内找到了一些可以用于开发潜在治疗方法的基因弱点。

最近，来自加拿大多伦多大学的研究人员在RNF43突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中进行了全基因组范围的CRISPR-Cas9筛选，并找到了可以用于治疗该类型癌症的潜在抗体药物。这种类型的PDAC依赖Wnt信号进行增殖。

在这项研究中，研究人员通过筛选发现一个有FZD5参与的Wnt信号通路对于携带RNF突变的PDAC细胞的增殖有重要作用，FZD5是人类基因组编码的10个Frizzled受体中的一个。研究结果表明该Wnt受体的表达水平存在背景依赖性特征。研究人员利用一组重组抗体检测FZD蛋白的表达，证实FZD5的功能特征无法通过蛋白表达情况来解释。

【6】Cell子刊：利用CRISPR/Cas9技术鉴定出AML白血病细胞的弱点

doi：10.1016/j.celrep.2016.09.079

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员和他们的合作者对一种CRISPR基因编辑技术进行改进，并利用它发现急性髓性白血病（AML）的新的治疗靶标。他们鉴定出大量基因可能作为抗AML疗法的潜在靶标，并且描述了抑制这些基因中的一种，即KAT2A，如何破坏AML细胞，同时不会伤害非白血病血细胞。相关研究结果发表在2016年10月18日那期Cell Reports期刊上，论文标题为“A CRISPR Dropout Screen Identifies Genetic Vulnerabilities and Therapeutic Targets in Acute Myeloid Leukemia”。

AML是一种侵袭性血癌。AML细胞（一种癌细胞）将骨髓中的健康细胞挤出去。它们快速地增殖和干扰骨髓制造正常血细胞的能力，从而导致威胁生命的感染和流血。主流AML疗法在几十年内并未发生变化，而且不到三分之一的AML患者在这种癌症中存活下来。

为了鉴定出治疗AML的新方法，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对AML细胞进行筛选以便寻找它们的弱点。这种技术能够被用来破坏和摧毁细胞基因组中的靶基因。为了实现这一目标，他们对CRISPR-Cas9技术进行优化，以便高效地逐个地破坏AML细胞基因组中的所有基因。这允许他们鉴定出那些遭受破坏后对AML细胞的生长和存活是有害的基因。

【7】Nature：大师级牛人用CRISPR构建癌症类器官

doi：10.1038/nature14415

肠道上皮是人体内细胞更新最快的组织，可以迅速更新和修复肠粘膜，但这种能力也带来了一定的风险。人们发现，肠道的隐窝干细胞（Crypt stem cell）可能起始肿瘤形成，在肿瘤细胞的分化、增殖及凋亡中发挥重要作用。

用含有干细胞巢蛋白（WNT、R-spondin、表皮生长因子EGF）的培养基，可以长期培养小鼠和人类的肠道干细胞，生成遗传学和表型稳定的上皮类器官。荷兰艺术与皇家科学院主席、美国国家科学院院士Hans Clevers教授领导研究团队，利用CRISPR/Cas9技术建立了结直肠癌（CRC）类器官。这一研究成果发表在本周的Nature杂志上。

结直肠癌通常是由腺瘤缓慢发展而成，这说明结直肠癌发展很可能是一个陆续获得基因突变的过程。研究人员将CRISPR/Cas9技术用于体外培养的人类肠道干细胞，陆续引入了四个最常见的结直肠癌基因突变（APC、P53、KRAS和SMAD4）。他们通过去除培养基中的生长因子，来筛选发生了突变的细胞。

【8】Nat Commu：大刀砍向HIV病毒——CRISPR系统初步成功应用

doi：10.1038/ncomms7413

想象一下，一个成分单一的药物，可以防止人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，也能治疗已经感染艾滋病毒的患者，甚至能清除比HIV更厉害的病毒的所有休眠副本。这听起来像科幻小说，但已经有科学家们开始一步步接近于这个目标。他们通过定义和利用细菌和基因剪刀手CRISPR/Cas9系统，为细胞创造了一个新的防御系统。这篇研究成果，发表在最新的Nature Communications。

当HIV病毒复制潜入人体细胞，它们就会导致混乱。它使用细胞本身的分子机制制成病毒遗传物质的副本，这些副本随后埋葬细胞自身的基因。从此之后，主体细胞变成一个HIV工厂，使得病毒大量复制，以遍布全身。现有的HIV药物主要瞄准这一生命周期中的各个步骤：比如说一些阻止病毒整合进入细胞的DNA，而另一些尝试包括停止受HIV影响的细胞生产更多的病毒。不过这些药物的问题在于它们不能真正删除那些隐藏在细胞的病毒DNA。这些病毒可以保持休眠状态数年之久，然后再次激活。所以病人通常需要每天或每周的使用药物来保障他们的生活，因为HIV可以潜伏。不过这样花费的金钱，时间和精力实在难以估量。

【9】Cell子刊：CRISPR直击HIV感染的预防和治愈

CRISPR是最近备受推崇的基因组编辑技术，它能够高效而精准地编辑基因组中几乎所有的序列，这将大大促进疾病研究和新疗法开发。著名科学期刊《Cell Reports》日前发布了一项新成果，科学家利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在人体免疫T细胞内对45个与HIV入侵宿主相关的基因进行特殊编辑分析，甄别出了其中某些基因经编辑改造发生突变后，可保护T细胞免受HIV病毒的侵入、整合、转染。这对于彻底清除HIV病毒、预防和治愈艾滋病有重要意义。

HIV病毒全称人类免疫缺陷病毒，它是导致艾滋病（AIDS）的罪魁祸首。HIV 感染人体后，侵入并破坏CD4阳性的T淋巴细胞，导致免疫系统功能不断下降，使患者越来越容易遭受大量其它感染和疾病的侵袭而最终死亡。艾滋病是一个遍布全世界的公共健康问题，根据WHO统计，2014年全球HIV感染人口接近4000万，其中新增感染人数200万。由于近年来抗病毒疗法的不断进步，特别是多种抗病毒药物组合的“鸡尾酒”疗法问世后，艾滋病可获得长期有效控制，已逐步变成了一种慢性、可控的疾病。但现有疗法始终无法彻底清除体内HIV病毒，容易死灰复燃。如何彻底消除体内潜伏残留HIV病毒，如何预防T 细胞不被HIV重新感染，是现今艾滋病治疗的重要难题。

【10】Nature子刊：利用CRISPR/Cas9清除人T细胞基因组中的HIV-1

doi：10.1038/srep22555

人免疫缺陷病毒（HIV）导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS），即艾滋病。在一项新的研究中，来自美国天普大学路易斯-卡茨医学院（Lewis Katz School of Medicine at Temple University）的研究人员开发出一种特定的基因编辑系统CRISPR/Cas9，从而为最终治愈HIV感染铺平道路。他们证实利用这种基因编辑系统能够有效地和安全地将这种病毒从在体外培养的人T细胞的DNA中清理掉。相关研究结果于2016年3月4日在线发表在自然出版集团旗下的Scientific Reports期刊上，论文标题为“Elimination of HIV-1 Genomes from Human T-lymphoid Cells by CRISPR/Cas9 Gene Editing”。

论文共同通信作者、天普大学路易斯-卡茨医学院综合NeuroAIDS中心主任、神经病毒学中心主任、神经科学系主任和教授Kamel Khalili博士说，“抗逆转录病毒药物非常善于控制HIV感染。但是接受抗逆转病毒药物治疗的病人一旦停止服用药物，就会遭遇到HIV复制快速反弹。”大量HIV拷贝的存在削弱免疫系统，最终导致AIDS。

治愈HIV/AIDS—自从上个世纪八十年代首次发现HIV以来，它已夺去了2500万多人的生命—是HIV研究的最终目标。但是一旦它整合进CD4+ T细胞—HIV感染的主要细胞—的基因组后，清除这种病毒已被证明非常困难。近期的努力有意专注于重新激活HIV以便触发强劲的免疫反应从而能够从被感染的细胞中根除这种病毒。然而，在此之前，这些“激活并杀死（shock and kill）”方法中没有一种获得成功。（生物谷Bioon.com）

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