基因新闻 第189页

2016年9月6日/生物谷BIOON/–很可能是有史以来首次，利用“基因剪刀”CRISPR-Cas9进行基因修饰过的植物被种植、收集和烹饪。瑞典于默奥大学植物细胞与分子生物学教授Stefan Jansson利用CRISPR-Cas9进行基因修饰过的蔬菜炒意大利面食，然后给一名电台记者吃。尽管这顿膳食仅够两个人吃，但是它仍然是科学能够给全世界的农民和消费者提供健康的、漂亮的和耐寒的植物所迈出的第一步。

CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。目前已在细菌中发现三类CRISPR/Cas系统，I型和III型系统需要众多蛋白的参与，因而不适宜操作和改造。然而，II型系统就简单得多了，一个Cas9核酸酶利用向导RNA（gRNA）就可以完成识别和切割靶双链DNA，因此II型系统也被称作CRISPR/Cas9系统。

CRISPR/Cas9技术是一种简单地但靶向地改变有机体中基因的方法。这种重大的发现是由来自于默奥大学的研究人员在2012年发现的。这种被称作“基因工程中的瑞士军刀”的方法有望改变整个世界。利用CRISPR-Cas9，研究人员能够替换存在于有机体基因组中的几十亿个碱基中的一个，或者移除较短的DNA片段，就好比于你在文字处理软件中编辑书面文本。这种技术被称作“基因编辑”或者“基因组编辑”。

在农业上，问题不是研究人员是否能够制造植物以便进行更加可持续的土地管理，而是它们何时被允许用于种植。利用CRISPR-Cas9编辑过的植物基因组是否符合转基因生物（GMO）的法律定义？如果它们确实符合的话，那么这让它们在世界上很多地方的种植是非法的。如果它们不符合的话，那么它们将—就像其他植物一样—被允许由农民随意种植。

欧盟避免回答这个问题，但是在2015年11月，瑞典农业委员会（Swedish Board of Agriculture）将这条法律理解为如果仅有一段DNA序列被移除，而且没有外源性DNA插入的话，它就不被认为是转基因生物。这也意味着这种植物能够不用事先得到批准就可进行种植。在2016年春天，美国当局声称它们也同意这一点，其中在那里正在讨论的一种有机体是蘑菇：它丢失了让它变成褐色的部分DNA片段。这就为在未来利用这种CRISPR-Cas9技术开发植物打开大门。

今年夏天是第一次利用CRISPR-Cas9进行基因编辑过的植物—以一种不被分类为转基因生物的方式—被允许在实验室外进行种植。这确定是欧洲的第一次，而且即便之前在世界其他地方种植过，那也是秘密进行的。这次，这种植物是卷心菜，而且瑞典广播电台园艺电视节目“Odla med P1”参与这种卷心菜收集。这些收集的卷心菜经烹饪后，产生很可能是有史以来第一次利用CRISPR-Cas9进行过基因组编辑的植物烹饪出的膳食。这首次被享用的CRISPR膳食是“CRISPR蔬菜炒意大利干面条”。

Stefan Jansson说，“正在讨论中的这些CRISPR植物种植在位于瑞典北部的于默奥大学外面的一座花园的一个平板架（pallet collar）中，而且它们并不与众不同，而且看起来也并不更好看。”但是，它们代表着农业的一个新阶段：科学进步将应用于新的植物物种中，而且在一个较小的或很大的程度上将让全世界的农民获得。（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：Vegetables modified with CRISPR-Cas9 have been cultivated, harvested and cooked for the first time

2017年3月8日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，美国加州大学洛杉矶分校的研究人员报道，头部损伤能够损害大脑中的上百种基因，从而增加人们患上很多种神经系统疾病和精神疾病的风险。相关研究结果发表在2017年2月的EBioMedicine期刊上，论文标题为“Traumatic Brain Injury Induces Genome-Wide Transcriptomic, Methylomic, and Network Perturbations in Brain and Blood Predicting Neurological Disorders”。

这些研究人员首次鉴定出他们认为控制着上百种其他的基因的主导基因（master gene），这上百种基因与阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍、中风、注意力缺乏多动症、自闭症、精神分裂症和其他脑部疾病相关联。

了解哪些是主导基因可能给科学家们提供用于治疗脑部疾病的新药物的靶标。最终，科学家们可能甚至能够了解如何重新修饰受损的基因从而降低脑部疾病风险，而且这一发现可能有助人们鉴定出通过修复这些基因来抵抗脑部疾病的化学物和食物。

论文通信作者之一、加州大学洛杉矶分校整合生物学与生理学副教授Xia Yang说，“我们认为这些主导基因导致创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI），从而负面地触发很多其他的基因发生变化。”

基因有潜力产生几种蛋白异形体（protein isoform）中的任何一种，而且创伤性脑损伤能够损害这些主导基因，从而能够导致其他基因受到损害。

Yang说，这一过程能够以两种方式发生。一种方式是这种损伤最终能够导致这些基因产生不常见的蛋白异形体。另一种方式是改变每个细胞中的基因表达拷贝数量。不论哪种变化发生都能够阻止基因发挥正常的功能。如果基因产生一种错误的蛋白异形体，那么它可能导致阿尔茨海默病等疾病。

论文通信作者之一、加州大学洛杉矶分校神经外科教授、整合生物学与生理学教授Fernando Gomez-Pinilla说，“人们对遭受脑创伤的人（比如足球运动员和士兵）在生命后期患上神经系统疾病知之甚少。我们希望更多地了解这种情形是如何发生的。”

这些研究人员训练20只大鼠逃离迷宫。他们随后让其中的10只大鼠（作为测试组）接受液压冲击产生类似脑震荡的脑部损伤，另外10只大鼠（作为对照组）没有遭受脑部损伤。当将这些大鼠再次放入迷宫中时，那些遭受脑部损伤的大鼠要比那些没有遭受脑部损伤的大鼠多花费大约25%的时间走出迷宫。

为了了解在遭受脑部损伤后，这些大鼠的基因如何发生变化，这些研究人员分析了每组大鼠中的5只大鼠的基因。特别地，他们提取了来自大鼠海马体和白细胞的RNA。

这些研究人员发现在这些患有脑部损伤的大鼠中，它们的的海马体有一组核心基因（由268种基因组成）发生变化，而且它们的白细胞也有一组核心基因（由1,215种基因组成）发生变化。

Yang说，“令人吃惊的是，这些白细胞中的基因发生如此多的重大变化。大脑中的基因变化并不那么令人吃惊。它是如此至关重要的一个区域，因此很自然得出当它遭受损伤时，它会给身体发送信号表明它遭受攻击。”

在这些发生变化的基因当中，将近有24种基因同时存在于海马体和血液（更具体的说，血液中的白细胞）中，因此，科学家们可能能够开发出一种基于基因的血液测试来确定脑部损伤是否发生，而且测量其中的一些基因可能有助医生预测一个人是否有可能患上阿尔茨海默病或其他的脑部疾病。这项研究也可能导致人们开发出更好的方法来诊断轻度创伤性脑损伤。

这些研究人员报道，在大鼠脑部损伤出现后发生变化的基因当中，有100多种基因在人体中具有与神经系统疾病和精神疾病相关联的同源基因。比如，这项研究报道，在大鼠中受到影响的基因当中，有16种基因在人体中具有与阿尔茨海默病易患性相关联的同源基因。他们也发现在大鼠海马体中受到影响的4种基因和在大鼠白细胞中受到影响的1种基因与人体中创伤后应激障碍（PTSD）相关联的基因存在同源性。

Yang说，这项研究不仅表明哪些基因受到创伤性脑损伤的影响，与严重疾病相关联，而且也可能指出调控代谢、细胞通信和炎症的基因，这可能让它们成为开发治疗脑部疾病的新疗法的最好靶标。

如今，这些研究人员正在研究一些主导基因以便确定对它们进行修饰是否也导致大量其他的基因发生变化。如果确实如此的话，那么这些主导基因更有希望作为开发新疗法的靶标。他们也计划在遭受创伤性脑损伤的人体中研究这种情形。

在2016年的一项研究中，Yang、Gomez-Pinilla和同事们报道果糖能够损害上百种基因，而且一种被称作二十二碳六烯酸（DHA）的Ω-3脂肪酸似乎会逆转果糖导致的这些有害变化（EBioMedicine, May 2016, 7:157–166, doi:10.1016/j.ebiom.2016.04.008）。在那项研究中，他们鉴定出的多种基因之一是Fmod。在这项新的研究中，他们鉴定出Fmod也是一种主导基因。

Gomez-Pinilla说，不是每个遭受创伤性脑损伤的人都会患上相同的疾病，但是更加严重的脑部损伤会损害更多的基因。（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Qingying Meng, Yumei Zhuang, Zhe Ying et al. Traumatic Brain Injury Induces Genome-Wide Transcriptomic, Methylomic, and Network Perturbations in Brain and Blood Predicting Neurological Disorders. EBioMedicine, February 2017, 16:184-194, doi:10.1016/j.ebiom.2017.01.046.

中国研究人员9月5日在英国《自然·方法学》期刊网络版上发表论文说，他们开发的一项新技术可高效控制CRISPR－Cas9基因编辑系统，从而实现对癌细胞的定向干预。

近年迅猛发展的CRISPR－Cas9系统具有很强的基因编辑和调控能力，通过sgRNA的精确“制导”和cas9核酸酶实施靶向基因功能操作，两者协同实现编辑和调控能力。这一系统已在生命科学和医学等多领域得到广泛应用，然而其在应用过程中仍有许多方面尚待完善，如避免“使用失控”和“过度编辑”等问题。

深圳市第二人民医院的研究人员通过互补结合核酸适配体RNA茎部序列与CRISPR－Cas9系统中sgRNA负责识别靶基因的序列，实现了对CRISPR－Cas9系统的控制，形成一套可精确调控基因激活、抑制和切割等多重功能的新技术。

传统方法主要借助外部“力量”来消灭癌细胞，但往往会伤及无辜正常细胞，引起极大副作用。对于基因突变导致细胞信号转导异常的癌症，研究人员利用新技术能够控制癌细胞内信号流动方向，有效干预癌细胞的多种“恶性”行为，启动这些细胞自身的死亡程序。

研究人员已利用包括膀胱癌在内的多种类型癌细胞验证了这套新工具的有效性。论文第一作者、深圳市第二人民医院的刘宇辰对新华社记者说：“这是过去传统研究方法所不容易或无法实现的，而由于正常细胞不存在癌细胞特有分子，因此它们基本不受影响。”

论文通讯作者、深圳市第二人民医院的黄卫人说：“课题组正测试一些体内基因输送系统的有效性和生物安全性，如工程化大肠杆菌、溶瘤病毒、免疫细胞、纳米颗粒等等。未来如果成功，将能够进一步提升这种工具的抗癌效应，并且也能拓展到多个领域，包括癌症、糖尿病等多种疾病的精准治疗方案也有望得到改变。”（生物谷Bioon.com)

近日，上海市经信委发布《关于开展2017年度上海市信息化发展专项资金（大数据发展）项目申报工作的通知》，基因测序、精准医疗、大数据疾病预防可获上海市500万补贴。经市政府批准的重大项目，支持比例和金额可不受上述支持标准限制。

此前对于基因检测、精准医疗，国家出台了一系列的鼓励支持政策。在此背景及未来的需求增长下，资本亦开始热捧，和君医药医疗研究中心高级咨询师薛源生举例称，2005年至2013年，中国基因测序行业累计获得20笔投融资，2014年至2016年3月，行业投融资数则激增至28笔。

不过，在薛源生看来，截至目前，国内已有超过150家企业和机构从事基因测序相关业务，竞争趋于白热化。与此同时，一直在一线从事基因检测工作的中山大学肿瘤医院分子诊断科主任邵建永教授亦向21世纪经济报道记者指出，当下被热捧的精准医疗在局部有点过热，而且因为缺乏核心知识产权的技术产品，导致目前基因检测成本太高；中华医学会病理学分会主任委员、四川大学华西医院步宏教授则指出，随着精准医学的发展，病理科也出现了新问题：空前缺人。

资本青睐基因检测

2015年1月，美国提出“精准医疗计划”。

随后的2015年3月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，提出了中国精准医疗计划。根据该计划，到2030年前，我国将在精准医疗领域投入600亿元。

而基因检测作为精准医疗的基础，也将获得政策层面的大力支持。2015年6月8日，发改委发布《国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知》，其中提到要重点发展基因检测等新型医疗技术，并将在3年时间内建设30个基因检测技术应用示范中心，快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化。

实际上，基因测序不但成为生命科学研究的常用技术，也正逐步应用到人类健康领域，深刻地改变着现有的临床诊断、药物研发和医疗健康模式，甚至是人们的社会生活方式。

在阿斯利康中国肿瘤业务部副总裁梁怡看来，基因检测让肿瘤病人有了明确的靶点，将降低整个药物研发的投入，并大大提升药物研发效率。“根据事先知道的靶点进行化合物的选择和配置可以节省很多时间和金钱的成本，否则盲目进行一个研发会带来很大的浪费。”

根据艾瑞发布《全球基因检测行业投研报告》显示，全球基因检测市场规模呈逐年增长的趋势，2007年全球基因检测市场规模为7.9亿美元，到2014年市场规模为54.5亿美元，预计2018年全球基因检测市场规模将超过110亿美元，年复合增长率为21.1%。

近两年来越来越多的企业获得资本青睐，2016年就有海普洛斯、爱基因、天昊基因、和壹基因、鹍远基因等相继获得大额融资。

不过，在薛源生看来，截至目前国内已有超过150家企业和机构从事基因测序相关业务，竞争趋于白热化。其中，有约10%的公司开展检测仪器业务，30%的企业提供样本处理试剂和耗材等业务，提供第三方基因检测服务的企业更是这个行业的主力军占有约70%。

而邵建永教授分析称，缺乏核心的知识产权的技术产品，导致了目前基因检测的成本太高，无法让足够的患者受益。此外，目前的基因检测市场局部过热，体现在太过超前，把科研工作临床化。“在临床应用的规范化上，需要在商业公司和临床应用单位之间发现一个平衡点。”

不仅人才奇缺

基因检测产品的成熟度取决于基因组数据，而基因组数据的构建需要足够的样本量。因此，如何获取大样本基因数据，从而在未来竞争中占据有利地位，是每一个基因检测服务企业面临的最大问题。

由于普通消费者或患者（C端）对于基因测序等新技术的普及度和接受度普遍较低，直接患者的模式暂不可行。现阶段的基因检测服务需要通过与医院/体检机构/医生合作，由专业机构或医生推荐消费者进行相应的检测。

薛源生分析指出，基因检测产品应用的成熟度取决于对基因组数据挖掘解读的精准性，而数据挖掘解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据Ebiotrade调查，69%的被调查人员认为数据的分析解读是影响基因检测产业发展最大的瓶颈。

而这些解读的另一个基础则是病理学的发展。从事乳腺病理及分子病理学诊断和研究的步宏教授也指出，很多病理方面的工作，将对（肿瘤）精准诊断、治疗产生直接影响。

同时，步宏教授指出，近年来病理学这种快速的发展，也反过来进一步加重了病理医生的不足，面临着巨大的人才缺口，据介绍，全国每百张病床只配备有0.52个病理医师，12个省份低于全国最低要求的一半。在我国，病理执业医师数只有1.025万，与全国总人数之比为1：13.6万；而在美国，这一数据是1比1.1万。

后果是病理医师工作量长期超负荷。以三级甲等医院为例，每个三甲医院的年平均标本量为20000至25000，这意味着平均每个病理医师的工作量是3500个标本以上，精准性几乎无法保证。（基因宝jiyinbao.com）

图片摘自：www.bbc.com

2017年3月7日 讯 /生物谷BIOON/ –抗生素多粘菌素往往会作为最后一道防线的药物来治疗多重耐药性的细菌感染，近日，来自中国疾病预防控制中心传染病预防与控制研究所的研究人员通过研究发现了一种已知基因的新型突变或许会诱发细菌对多黏菌素及其它抗生素产生耐药性，相关研究刊登于国际杂志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

更为麻烦的是，在常规的医学检查中，研究人员往往能够在检查个体中发现包含这种机制的基因，这也就表明其它健康的携带者或许也能够不知不觉地扩散这种耐药性。并不像该类基因的其它成员一样，研究者所发现的该基因来源于食源性致病菌—沙门氏菌；这种新型基因是臭名昭著且具有高度耐药性的mcr-1基因所出现的一种新型突变，研究者将这种新型突变命名为mcr-1.6。

研究者Biao Kan博士表示，这是我们首次在健康携带者机体的沙门氏菌中发现的mcr-1基因，健康携带者在社区耐药性基因的传播过程中扮演着关键角色，这是因为其能够悄悄地传播疾病，这就好像是伤寒玛莉传播疾病的方式一样（玛莉-马龙是美国第一位被发现的伤寒健康带原者），其引发的伤寒多种爆发持续了几十年。

对于研究人员发现的沙门氏菌而言，研究者Kan说道，沙门氏菌感染是引发食源性疾病的主要原因，同时携带mcr-1基因的沙门氏菌也是引发食品安全的重大问题。由于对抗生素多粘菌素和粘菌素具有一定的耐药性，因此基因mcr-1及其突变体mcr-1.6需要被严密监测，目前研究人员特别关注的就是这些mcr-1基因的新型突变会导致细菌对粘菌素的耐药性增加，在一些病例中，高剂量的抗生素进行治疗显得尤为必要，尤其是在此前多种疗法失败后粘菌素作为抗菌治疗的最后一道防线的时候。

同许多耐药性基因一样，该耐药基因也会携带并且传递一种特殊质粒，该质粒能够通过一种细菌跳跃到另外一种细菌中去，而且携带一种名为IncP的基因的特殊质粒往往具有更广泛的宿主范围，同时其还会在不同物种之间频繁发生跳跃，因此后期研究人员还需要进行更为深入的研究来对此进行监测。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Xin Lu, Yongfei Hu, Ming Luo，et al. MCR-1.3: a new MCR variant carried by an IncP plasmid in a colistin-resistant Salmonella enterica serovar Typhimurium isolated from a healthy individual. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 6 March 2017, doi: 10.1128/AAC.02632-16

图片来源：www.phys.org

2017年3月8日 讯 /生物谷BIOON/ –日前，一项刊登在国际杂志Nature Methods上的研究报告中，来自美国卡内基梅隆大学等机构的研究人员通过研究开发了一种新型的计算方法，该方法能够有效改善对基因表达分析的准确性，研究人员或有望利用该方法来诊断并且监测癌症，同时或许也能够促进基础生物学的研究进展。

文章中，研究者将这种新型的计算方法命名为“Salmon”，其能够校正RNA测序（RNA-seq）过程中出现的技术偏差，而RNA测序是一种用于评估基因表达状况的方法；此外，这种新型计算方法的运算速度类似于其它快速的运算方法。研究者Carl Kingsford表示，Salmon的源代码可以在网上免费获取，同时也可供成千上万个用户进行下载。

Salmon能够为RNA测序实验提供丰富的模型，同时在测序过程中也能够纠正一些可能性的偏差，这非常重要，因为如今RNA测序技术已经被越来越多的研究人员用于对疾病和其亚型进行分类，同时还能够帮助理解机体发育期间的基因表达改变状况，并且追踪癌症的进展状况。

虽然生物体的遗传组成是固定不变的，而且单个基因的活性会随着时间不断改变，这就使得基因表达成为重要的因子来帮助研究人员理解有机体工作的机制以及疾病发生的过程；然而基因活性并不能够被直接有效地测定，但通过监测RNA的表达情况却可以间接获取基因的表达情况。RNA测序技术就是一种能够对基因活性进行测定的技术，但依赖于被分析的组织以及每个样本准备的方式不同，目前不同实验间都会存在偏差，而且还会使得RNA测序结果出现误读情况（过高或过低）。

尽管当前研究人员知道存在多种偏差，而且对这种偏差进行模拟似乎也建立在取样的基础上，因此如果研究人员能够利用传统方法建立一种复杂的偏差模型或许就能够解决上述问题；文章中研究人员利用特殊算法开发出了这种新型的计算方法，该方法能够有效评估偏差产生的效应，以及实验中基因的表达水平；研究者希望后期能够通过更为深入的研究来开发出更为精细化的偏差模型，更快速地对基因表达进行精准化评估。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Rob Patro,Geet Duggal,Michael I Love, et al. Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression. Nature Methods (2017) doi:10.1038/nmeth.4197

2017年3月8日/生物谷BIOON/—IgA肾病（IgA nephropathy），也被称作伯杰氏病（Berger’s disease），是一种自身免疫肾病，而且也是肾功能衰竭的一种常见的原因。在一项新的研究中，来自美国、中国、日本、德国、法国和意大利的研究人员揭示出新的遗传线索而有助了解IgA肾病。这些发现对理解和治疗IgA肾病和具有类似的分子缺陷的其他疾病（如炎症性肠病、某些血液疾病和癌症）非常有意义。相关研究结果近期发表在PLoS Genetics期刊上，论文标题为“GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway”。

论文通信作者、美国哥伦比亚医学中心医学助理教授Krzysztof Kiryluk博士说，“人们对IgA肾病的病因（不论是遗传上的还是其他方面的）知之甚少，因此我们的发现代表着在更好地治疗这种疾病的目标上迈出重要一步。”

一种被称作免疫球蛋白A（IgA）的抗体在肾脏中聚集，从而导致肾小球（即肾脏的过滤结构）出现炎症。当这发生时，IgA肾病就会产生。在一段时间之后，这种炎症能够阻止肾脏过滤血液废弃物的能力。大约一半的IgA肾病病人发生疾病进展，最终发展为肾功能衰竭。当前没有治愈IgA肾病的方法，但是药物与血压控制一起能够延缓疾病进展。

在IgA肾病病人中，一种关键的分子缺陷是异常的IgA分子O-糖基化。O-糖基化指的是糖分子附着到蛋白的氨基酸残基的氧原子上。O-糖基化在多种生理过程中发挥着作用。家庭研究已证实IgA的O-糖基化问题在IgA肾病病人中是比较常见的，而且很大程度上是遗传因素造成的，不过哪些基因参与其中是未知的。

为了鉴定出与IgA肾病中的O-糖基化问题相关联的基因，Kiryluk博士和同事们对2,633名欧洲血统和东亚血统的人进行全基因组关联研究（GWAS）。论文共同作者、美国阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学副教授Jan Novak博士开发出一种新的高通量血液测试方法，并利用这种方法测试了所有参与者血液中的半乳糖缺乏性IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）水平。Gd-IgA1是IgA肾病的一种生物标志物。这种类型的GWAS研究之前从未开展过，这是因为没有一种方法能够在这么多的病人中高效地测试这种生物标志物。

这些研究人员发现两种基因（C1GALT1和C1GALT1C1）发生的变异在具有高水平的Gd-IgA1的人体中更加常见。Kiryluk博士说，“这两种基因在不同的染色体中发现，但是它们制造出的蛋白相互作用而形成一种在IgA的正确糖基化中起着至关重要作用的酶。”

为了证实C1GALT1和C1GALT1C1是否参与O-糖基化，这些研究人员在来自IgA肾病病人和健康对照者的细胞中抑制这两种基因。抑制这两种基因会增加来自这两组人的细胞中的Gd-IgA1产生。

在这些参与者的Gd-IgA1血液水平的总变异性中，这两种基因发生的变异共计导致其中的大约7%。Kiryluk博士说，“鉴于大约50%的变异性是由遗传因素导致的，这意味着大约43%的遗传变异性仍然是未知的。我们从一个相对较小的研究人群开始研究，因此解释个体之间7%的变异性是一个好的开始。随着我们分析更多的病人，我们期待我们将发现更多的基因变异，并且能够开始揭示这些基因变异如何与环境因素相互作用，从而导致疾病产生。”如今，针对大约1万名病人的一项GWAS研究正在进行中。（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Krzysztof Kiryluk , Yifu Li, Zina Moldoveanu et al. GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway. PLoS Genetics, Published: February 10, 2017, doi:10.1371/journal.pgen.1006609.

2016年9月6日/生物谷BIOON/–在来自澳大利亚墨尔本大学和维多利亚癌症协会的研究人员的领导下，一项全球大规模的研究证实一些相对罕见的基因突变导致的乳腺癌风险类似于更加常见的BRCA1和BRCA2基因突变导致的乳腺癌风险。相关研究结果于2016年9月5日在线发表在Journal of Medical Genetics期刊上，论文标题为“PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS”。

墨尔本大学维多利亚综合癌症中心Melissa Southey教授和墨尔本大学流行病学与生物统计学中心Roger Milne副教授领导的这项国际合作研究分析了在四大洲开展的乳腺癌研究、卵巢癌研究和前列腺癌研究中的将近20万名参与者体内的基因突变。具体而言，这项合作研究将在欧洲、澳大利亚、亚洲和非洲开展的120项研究汇总在一起。

研究人员能够证实PALB2和ATM基因发生的突变会增加乳腺癌风险。

在之前的研究中，人们已知这两个基因参与乳腺癌产生，但是在此之前遗传学家还不清楚如何理解这种风险。在第三个基因CHEK2中发现的突变也导致中度的乳腺癌风险。

这是世界上首个大规模研究来研究罕见的基因突变。这些发现将导致人们开展新的基因筛选、咨询和制定新的临床指南。

Southey教授说，癌症研究的一个重大挑战是确定哪些基因突变与癌症风险相关联。

她说，“我们之前的研究着重关注感兴趣的基因，这已导致女性去筛选这些基因发生的变化，但是我们还没有足够多的信息来给出建议。”

“仅当在不同的国家对成千上万人的DNA进行筛选后，我们才能对它们在导致癌症中的重要性获得更加清楚的认识。”

Southey教授说，如今，新的基因技术允许在单次检测中测试多个基因中发生的突变。

她说，“如今，我们能够确信地将PALB2和ATM基因包括在检测中。”

Milne说，罕见的基因突变在所导致的癌症中占绝大多数，即所谓的癌症的长尾理论（long tail of cancer），换言之，相对知名的和众所周知的基因突变只在所导致的癌症中占相对较少的比例。

在一项常规的研究中，每种罕见的基因突变可能仅影响一到两个人，但是在全球水平上，可能影响上千名癌症病人。

他说，“相同的基因突变可能导致一个人患上乳腺癌，导致另一个人患上一种不同的癌症，或者可能导致同一个人患上多种癌症，而且所有的这些癌症可能对同一种药物作出反应。”

“最终，我们对不同的基因突变了解得越多，我们将离个人化疗法越来越接近。”

大型研究也是至关重要的，因为它们能够尽可能地准确地评估癌症风险。

Southey和Milne已开始针对另外的2000多种罕见的基因变异开展更多的研究，期待在2017年发布新的发现。（生物谷 Bioon.com）

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PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS

Melissa C Southey, David E Goldgar2, Robert Winqvist3, Katri Pylkäs3, Fergus Couch4, Marc Tischkowitz5, William D Foulkes6, Joe Dennis7, Kyriaki Michailidou7, et al.

doi:10.1136/jmedgenet-2016-103839
PMC:
PMID:

Background The rarity of mutations in PALB2, CHEK2 and ATM make it difficult to estimate precisely associated cancer risks. Population-based family studies have provided evidence that at least some of these mutations are associated with breast cancer risk as high as those associated with rare BRCA2 mutations. We aimed to estimate the relative risks associated with specific rare variants in PALB2, CHEK2 and ATM via a multicentre case-control study.

Methods We genotyped 10 rare mutations using the custom iCOGS array: PALB2 c.1592delT, c.2816T>G and c.3113G>A, CHEK2 c.349A>G, c.538C>T, c.715G>A, c.1036C>T, c.1312G>T, and c.1343T>G and ATM c.7271T>G. We assessed associations with breast cancer risk (42 671 cases and 42 164 controls), as well as prostate (22 301 cases and 22 320 controls) and ovarian (14 542 cases and 23 491 controls) cancer risk, for each variant.

Results For European women, strong evidence of association with breast cancer risk was observed for PALB2 c.1592delT OR 3.44 (95% CI 1.39 to 8.52, p=7.1×10−5), PALB2 c.3113G>A OR 4.21 (95% CI 1.84 to 9.60, p=6.9×10−8) and ATM c.7271T>G OR 11.0 (95% CI 1.42 to 85.7, p=0.0012). We also found evidence of association with breast cancer risk for three variants in CHEK2, c.349A>G OR 2.26 (95% CI 1.29 to 3.95), c.1036C>T OR 5.06 (95% CI 1.09 to 23.5) and c.538C>T OR 1.33 (95% CI 1.05 to 1.67) (p≤0.017). Evidence for prostate cancer risk was observed for CHEK2 c.1343T>G OR 3.03 (95% CI 1.53 to 6.03, p=0.0006) for African men and CHEK2 c.1312G>T OR 2.21 (95% CI 1.06 to 4.63, p=0.030) for European men. No evidence of association with ovarian cancer was found for any of these variants.

Conclusions This report adds to accumulating evidence that at least some variants in these genes are associated with an increased risk of breast cancer that is clinically important.