基因新闻 第19页

小麦是全球范围内种植的主要粮食作物，是全球大约30%人口的主要食物来源。全球人口的持续增长、人们生活水平的不断提高和生活质量的持续改善要求小麦产量和质量随之有显着提高。

目前，专家预计提高小麦产量和质量最有效的途径仍然依赖于杂交育种技术创制杂交小麦。小麦是严格雌雄同花、自花授粉作物，杂交小麦种子的研制严格依赖于小麦雄性不育系。目前中国杂交水稻的种植面积大约是水稻总种植面积的40%，而全球杂交小麦的种植面积大约只有小麦总种植面积的0.2%，主要的原因就是没有可用于规模制种的稳定雄性不育系。

小麦雄性不育突变体筛选始于60年前，目前已经筛选到至少5个核基因编码的雄性不育突变体，被命名为ms1-ms5。其中ms1和ms5是隐性突变体，ms2、ms3 和ms4是显性突变体。克隆控制小麦雄性不育基因是利用雄性不育系规模化制备杂交小麦种子的关键。今年以前还没有任何一个小麦雄性不育基因被克隆，但今年开始国内外科学家陆续克隆了小麦Ms2和Ms1基因。

2017年4月山东农业大学付道林团队(Ni et al.， Nature Communications， 8：15121)和中国农业科学院贾继增团队(Xia et al.， Nature Communications， 8：15407)分别发表了小麦Ms2基因克隆和鉴定工作。由于ms2突变体的显性属性决定了它可以用于小麦育种并成为一个重要育种工具，但它很难用于规模化小麦杂交制种。为此，小麦隐性雄性不育突变体基因的克隆对创制规模化小麦杂交制种体系极为关键。

2017年10月和11月30天内，中外科学家几乎同时报道了小麦Ms1基因的克隆和鉴定工作。首都师范大学马力耕团队和北京大学邓兴旺团队合作报道了克隆和详细鉴定Ms1基因的工作(Wang et al.， PNAS， http：//www.pnas.org/content/early/2017/10/31/1715570114.full.pdf)。他们首先根据小麦基因组巨大和复杂的特点建立了一种结合基因组学分析的MutMap和传统图位克隆克隆小麦基因的新方法(命名为MutMap-based cloning)，并利用该方法成功克隆了Ms1基因，进一步通过转基因互补和11个新的ms1等位突变体鉴定分析进行了验证。通过原位杂交实验发现 Ms1基因在小孢子母细胞特异表达，该基因的突变导致小孢子发生过程中有丝分裂障碍。Ms1基因定位在小麦4B染色体上，小麦4A和4D染色体各有一个Ms1同源基因，由于这两个Ms1同源基因启动子被甲基化修饰导致这两个基因在小麦中沉默，而在A和D祖先乌拉耳图小麦和一粒小麦以及AABB四倍体小麦中均有表达，表明在六倍体小麦形成过程中来自A和D基因组中的同源基因表达被沉默，只有Ms1基因特异性地在小孢子母细胞中表达。转化来自D基因组的 Ms1同源基因可以恢复ms1突变表型，表明小麦基因组中Ms1同源基因功能与Ms1基因相同。此外，他们还发现Ms1基因只存在于禾本科植物中，但其它被子植物基因组中存在分别对应于Ms13’和5’序列的基因，表明 Ms1基因是在禾本科植物进化过程中通过基因融合形成的一个新基因。该基因编码的蛋白具有推测的信号肽、跨膜域和脂结合结构域，通过进一步实验证据证明Ms1蛋白定位于质体和线粒体外膜，其中的信号肽负责Ms1蛋白由合成部位转移到内质网，跨膜域负责Ms1蛋白由内质网定位到质体和线粒体外膜；Ms1蛋白特异结合磷脂酸(Phosphatidic acid)和磷酸化的磷脂酰肌醇(Phosphatidyl inositol-phosphates)，表明磷脂酸和磷脂酰肌醇由合成部位内质网转移到质体和线粒体对小孢子发生有重要作用。

另一个克隆Ms1基因的工作来自于澳大利亚Adelaide大学、Sydney大学和美国杜邦先锋公司的合作(Tucker et al.， Nature Communications， DOI： 10.1038/s41467 -017-00945-2)。他们通过图位克隆方法克隆了小麦Ms1基因，并通过转基因互补和ms1等位突变体分析进行了验证。Ms1基因只存在于禾本科植物中，它在小麦中的两个同源基因不表达，通过promoter-GUS转基因实验发现Ms1基因在小孢子和花药中表达，该基因突变导致花药中长链脂肪酸积累和花粉外壁结构被破坏。

国内外科学家团队几乎同时报道了克隆小麦Ms1基因的工作，也相互印证了彼此工作的正确性，但比较这两个有关小麦Ms1基因的研究工作，马力耕团队和邓兴旺团队合作的研究工作远比国外科学家团队合作的工作系统和深入。国内团队的研究工作主要由国家转基因生物新品种培育科技重大专项资助，国外团队的研究工作主要由杜邦先锋公司资助。

小麦杂种优势现象已经被发现近百年，已有结果表明小麦杂种优势增产潜力可达30%。几十年来，人们利用细胞质雄性不育系或化学杀雄等手段做了多次创制小麦杂交制种体系的尝试，但由于细胞质雄性不育稳定性差以及化学杀雄剂毒性和选择性差等不可克服的问题，导致目前为止还不能创制可行的规模化小麦杂交制种体系。Ms1基因的克隆为进一步创制规模化杂交小麦制种新技术打下了坚实的基础，使通过分子设计创制新的规模化小麦杂交制种技术成为可能。(生物谷Bioon.com）

2018年4月5日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据发表在最近一期的《Circulation: Genomic and Precision Medicine》杂志上的一篇文章，作者发现利用CYP2C19基因型作为标准选择双重抗血小板疗法（DAPT）的受众在全球范围内都具有可靠性与有效性，尽管检测的频率难以维持。

该研究的作者，来自北卡罗琳娜大学教堂山分校的Craig R. Lee, Pharm博士以及同事们对1193名接受了经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了研究，检测了以CYP2C19基因型为标准的DAPT疗法的治疗可靠性以及有效性。

（图片来源：www.medicalxpress.com）

研究者们发现，在参与研究的患者中有72.8%存在上述基因型，之后，作者给其中70.7%的患者进行了DAPT治疗，另外一些患者则接受了clopidogrel药物治疗。结果显示，在携带上述基因型的患者群体中，相比clopidogrel药物治疗，接受DAPT治疗的患者患心血管疾病的风险更低，而对于没有携带上述基因型的患者来说，治疗效果则没有明显差异。

 “对于CYP2C19缺失突变的携带者来说，利用DAPT进行治疗后出现的心血管疾病以及脑血管疾病的风险明显低于clopidogrel药物。这说明DAPT进行选择性的治疗或许能够提高临床上的治疗效果”，作者们这样总结道。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Genotype-guided antiplatelet therapy feasible, effective

Orchard Therapeutics是英国的一家基因疗法新锐公司，致力于通过创新的基因疗法改变严重和危及生命的罕见病患者的生活。近日，该公司在美国血液学会（ASH2018）年会上公布了基因疗法OTL-102治疗X-连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）的临床概念验证证据。

这些临床概念验证数据来自接受单剂量OTL-102治疗的7例（年龄2-27岁）受X-CGD严重影响的患者，OTL-102是一种利用自我灭活病毒载体（G1XCGD）制备的自体体外慢病毒基因疗法。这7例可评估的患者中，有6例在治疗后12个月或更长时间内持续存在16%-46%（平均30.2%）的功能性中性粒细胞。先前公开的数据表明，这高于显示潜在临床益处以及同时恢复生化因子和免疫力所必需的10%水平最低阈值。另有2例患者接受了治疗，但在治疗3个月内死亡，研究人员认为这2例死亡事件与晚期病情进展相关的、预先存在的疾病并发症有关。这些结果首次证明，自体体外造血干细胞基因疗法在受X-CGD严重影响的患者中具有产生持续12个月或更长时间的已校正中性粒细胞功能的潜力。

报告的陈述者、美国加州大学儿科血液学/肿瘤学教授Kohn博士评论称，“X-CGD是一种严重威胁生命的疾病，可导致患者生活质量和寿命显着降低。目前的治疗方案，包括预防性抗生素、抗真菌药物和造血干细胞移植都具有显着的相关风险和局限性。通过首次证明自体造血干细胞基因疗法可以获得持续水平的功能性中性粒细胞从而获得长期的临床受益，我们希望OTL-102能够为X-CGD患者提供一种新的治疗选择，改善生命的质量和长度，避免与疾病相关的慢性感染和炎症。”

英国伦敦大学学院儿童健康研究所的Adrian Thrasher教授评论称，“这些临床概念验证数据首次证实，接受体外自体基因疗法治疗的X-CGD患者免疫功能恢复持续了12个月或更长时间。7例可评估患者中有6例观察到了持续的功能性中性粒细胞水平超过10%，而先前公开的数据表明这一水平足以显示出潜在的临床益处。这一重要的里程碑，连同改善的临床结果和没有基因毒性迹象的新安全概况，表明OTL-102可能为X-CGD患者带来一种革命性的疗法。”

Orchard公司计划在2019年与监管机构会面，讨论OTL-102治疗X-CGD项目的临床开发路径。

X-CGD是一种罕见的、危及生命的原发性免疫缺陷症，由CYBB基因突变引起，该基因编码gp91phox蛋白，这是NADPH氧化酶复合物中的一个重要组成部分，是产生超氧化物以及有效杀死摄入微生物的呼吸爆发（respiratory burst，指中性粒细胞被激活时，耗氧量显着增加，所摄取的氧大部分被细胞内NADPH、NADH氧化酶作用而产生大量自由基的过程）所必需。由于CYBB基因突变，导致包括中性粒细胞在内的特定白细胞不能有效地清除细菌和真菌。

X-CGD患者容易受到严重的慢性细菌和真菌感染。此外，X-CGD还可引起炎症，其特征是肉芽肿形成，可能危及生命器官包括胃肠道和肺。反复发生的感染和炎症可严重降低患者的预期寿命的生活质量。预防性抗生素和抗真菌药并不能阻止疾病进展，而目前唯一的治愈性方法——异基因造血干细胞移植，可能与移植物抗宿主病相关的毒性以及异基因细胞移植所需的化疗条件相关。

除了OTL-102之外，Orchard公司自体体外基因疗法组合中还包括一款已上市产品Strimvelis，该基因疗法于今年4月从葛兰素史克收购而来，是欧洲药品管理局（EMA）批准的首个治疗腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的自体体外基因疗法。此外，Orchard公司管线中还有多个临床项目，治疗原发性免疫缺陷症（OTL-101：治疗ADA-SCID；OTL-103：治疗威斯科特-奥尔德里奇综合征[WAS]）、神经代谢疾病（OTL-200：治疗异染性脑白质营养不良；OTL-201：治疗A型圣菲利波综合征[MPS-IIIA]；OTL-202：治疗B型圣菲利波综合征[MPS-IIIB]）、血红蛋白病（OTL-300：治疗输血依赖性β地中海贫血[TDBT]），以及多个研究的临床前项目在研。(生物谷Bioon.com）

2017年10月26日讯 /生物谷BIOON/ –英国制药公司Shire是罕见病领域的全球生物技术领导者。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予实验性凝血因子VIII（FVIII）基因疗法SHP654（又名BAX888）治疗A型血友病的孤儿药地位（ODD）。

SHP654利用了一种腺相关病毒血清型8（AAV8）载体，将一种经过密码子优化的、B结构域删除的FVIII（BDD-FVIII）专门递送至患者肝脏，之后在肝脏细胞中表达出FVIII并用于控制出血。该公司预计将在2017年底启动一项I/II期临床研究，评估SHP654的安全性以及用于提高因子VIII活性水平并影响血友病出血的最佳给药剂量。

在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型。开发罕见病药物的制药公司将获得相关激励措施，包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。

A型血液病是一种罕见的血液疾病，由基因突变引起，导致患者血液中凝血因子VIII活性不足，该因子是一种蛋白，在体内参与止血过程。A型血友病时最常见的血友病类型；据估计，在美国大约有1.4万A型血液病患者，而在全球范围内，A型血友病患者总数超过15万例。

Shire基因治疗高级医疗主任Paul Monahan表示，此次重要的孤儿药地位强调了该公司对罕见病患者群体的坚定承诺。就血友病患者而言，我们的目的是帮助患者实现零出血。我们知道，血友病的护理并不是一刀切的，每一个患者都是独一无二的，这就是为什么我们继续致力于通过开发创新来改变护理，提高血友病患者的个人预后。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Shire Receives Orphan Drug Designation for Gene Therapy Candidate SHP654 (BAX 888) for the Treatment of Hemophilia A

作为首个获得批准的罕见病基因疗法，定价多少才合理？

如何从成本价值来衡量一个新药的价格？

85万美元，550万元贵吗？

治疗儿童遗传性失明的基因疗法Luxturna，在去年年底获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，治疗REP65基因突变引起的遗传进行性视网膜疾病。

目前，定价已经公布。85万美元，约合550万元。

这个定价合理吗？

最新的一份有非盈利机构，临床和经济评论研究所（ICER）提出的研究报告表明，定价是这个基因疗法所提供的价值的四倍左右。

但是，这个最新的基因疗法对特定患者来说仍然是物有所值，这份报告指出。

当然，对于纠正人类基因突变的最新疗法，本身成本就很昂贵，临床和经济评论研究所（ICER）提出的报告指出。

这个研究所表示，Luxturna的成本价格为153，000美元到217，000之间。实际定价是成本价格的四倍左右。

即使考虑到这个治疗只需一次。但是考虑到缺乏视力永久性改善的数据，因此，85万的定价着实有些偏高。

“虽然证据显示，这种基因疗法在几年内改善了患者的视力，但这种疗效的长期疗效仍不得而知，”ICER的首席医学官David Rind博士在一份声明中表示。

“即使在考虑到更广泛的社会效益和改善效果，提高生产力和教育成本之后，假定在10-20年的收益期内，按照现在的标价，治疗仍不能达到标准的成本效益门槛。”

这个研究机构通过假设一名15岁的患者，这是参加临床试验的患者的平均年龄，在十年或二十年内获得视力改善，并考虑到医疗保健系统的受益时，和考虑到教育，护理人员负担和生产力等方面的收益时，药品的标价仍应该减半。

但是，在分析治疗一名3岁患者时，情况大相径庭。对于一名3岁的儿童，该药的标价符合“成本效益门槛”的标准。在这种情况下，标价考虑到了医疗和社会效益，并认为视力改善将持续到患者的整个生命，这个研究机构表示。

围绕基因疗法定价引起的争论已经沸沸扬扬。

诺华公司的首个获批治疗白血病的CAR-T（嵌合抗体受原T细胞）基因疗法Kymriah，定价475，000美元，约合300万元。

目前，CAR-T基因疗法的定价是逆天还是亲民，结论还为时尚早。

一些分析师曾经预测价格，Luxturna的价格可能会达到100万美元。

但是，药企也有自己的深思熟虑。Spark公司在定价方面十分老练，制定了一个成熟的付款计划，并明智地考虑了在其他药物范围内的价格。(生物谷Bioon.com）

7月13日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所姜海研究组的最新研究成果：UTX is an escape from X-inactivation tumor-suppressor in B cell lymphoma。该项研究工作通过实验证实了UTX是逃脱X染色体失活的抑癌基因（EXITS），这可能是男性癌症发生率和死亡率高于女性的原因之一。同时，该研究工作发现了UTX失活在肿瘤起始、发展和抗肿瘤药物应答中的重要影响，为恶性淋巴瘤的早期诊断和肿瘤耐药的分子基础与疗效评价提供了重要的理论基础。

大量临床研究表明，很多肿瘤的发生率具有明显的性别差异，男性患癌和死亡率均明显高于女性。为了解释这一现象，多位学者根据人类癌症基因组数据中X染色体关联的抑癌基因的变异特征，提出了逃脱X染色体失活的抑癌基因(EXITS)理论。该理论认为，X染色体上有一些潜在的抑癌基因，由于它们通过特殊途径逃脱了X染色体失活机制，使得女性的两个拷贝的X染色体抑癌基因都能表达，并具有抑癌功能。因此在女性中，两个拷贝的抑癌基因同时失活才能允许癌症发生，而男性只有一条X染色体，单一拷贝的X染色体抑癌基因的失活就可以允许癌症发生。这可能是癌症发病率的两性差异的重要原因之一。X染色体上的UTX等基因在癌症中发生较高频率的突变和删失，被推测是决定上述现象的重要候选EXITS基因（Escape from X-Inactivation Tumor suppressor）。

在该项研究中，姜海课题组报道了UTX作为逃脱X染色体失活的抑癌基因(EXITS)的直接实验证据，借助小鼠自发淋巴瘤模型，研究发现在肿瘤发生过程中，UTX拷贝数呈现显着的剂量效应，这强有力地支持了EXITS理论。更重要的是，UTX敲除不仅会加速淋巴瘤的发生，同时也会明显促进淋巴瘤的发展。敲除的淋巴瘤中高表达在小鼠模型中，UTX敲除的小鼠的淋巴瘤的恶性程度更高，出现了脑侵犯和更明显的血管形成。进一步的研究发现，在人类淋巴瘤和小鼠淋巴瘤中，UTX失活的肿瘤都会过表达影响细胞粘附和迁移的因子Efnb1。在淋巴瘤细胞系中过表达Efnb1会导致脑侵犯和血管生成等恶性表型。这一发现为理解UTX的失活如何促进肿瘤的恶性程度，以及淋巴瘤脑转移的分子机制提供了新的解释。最后，针对UTX缺陷的肿瘤，首次对已经在临床中使用的化疗药物进行联合致死分析，发现UTX失活的淋巴瘤细胞对于化疗药物阿糖胞苷Ara-C（Cytarabine）高度敏感，这为淋巴瘤的精准治疗提供了新的探索方向。

博士后李晓曦（现就职于江苏大学医学院）为论文的第一作者，研究员姜海为通讯作者，课题组成员张艳丽在小鼠繁育方面做了大量工作。该项研究得到了生化与细胞所研究员陈德桂和博士郑丽婷在UTX敲除小鼠等方面的大力帮助，同时感谢博士赵静尧和魏庄等的协助。该项目得到国家重点研发计划、中科院先导专项、国家自然科学基金等经费资助，同时获生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学技术平台的技术支持。(生物谷Bioon.com）

2017年10月12日 讯 /生物谷BIOON/ –在癌症发展的过程中有两种重要的基因类型：癌基因和肿瘤抑制基因，当癌基因获得功能（比如通过突变），其就会促进癌症发生，而关闭其功能的特殊药物常常能够用于多种类型癌症的治疗，从另一方面来讲，肿瘤抑制基因能够有效抵御肿瘤，但当其失去功能时，癌症就会继续发展。

图片来源：University of Colorado Cancer Center

最重要的肿瘤抑制子就是p53蛋白，编码p53的蛋白质会在40%的癌症类型中发生突变，而剩下的癌症类型则会频繁寻找其它方式来促进p53功能失活；来自科罗拉多大学癌症研究中心的科学家Matthew Galbraith博士表示，p53基因的失活或关闭p53蛋白的功能都是肿瘤发生的关键，人们通常会采用药物不断关闭p53的表达，但到目前为止效果并不明显。

相关研究结果刊登于国际杂志Genome Research上。研究人员在文中提出了一个重要问题，即是否有另外一种基因或p53所依赖的“二把手”能够发挥肿瘤抑制的功能呢？如果是这样的话，那么尽管突变诱发p53功能的丧失，我们仍然能够通过激活“二把手”来恢复对肿瘤的抑制功能。

问题在于，p53并不能独立工作，其是一种特殊的转录因子，类似于总开关一样激活其它基因的表达，研究者Zdenek Andrysik将其描述为有点像联邦紧急事务管理署(Federal Emergency Management Agency， FEMA)一样，其会协调多方的努力，p53能对多种类型的细胞事件产生反应，比如DNA损伤、营养缺乏和病毒感染等。p53在修复损伤的同时还能激活终止细胞增殖的基因的表达，如果这种损伤超过修复能力时，p53就会发起细胞死亡过程，这项研究中研究人员试图通过研究阐明哪个基因能在p53的命令下成为关键的肿瘤抑制子。

在寻找可靠“二把手”的过程中，研究人员首先鉴别出了p53能够激活的所有基因，如果其它基因对于p53功能非常必要的话，其就会在研究者的列表中找到，通过在三种不同的肿瘤类型中结合四种全基因组技术，研究者深入研究了p53所调节的多层次基因网络，那么清单上的哪个或哪些基因能够促进p53所引发的抗细胞增殖功能呢？研究者Anna Guarnieri表示，随着p53功能被开启，如果有一种基因能够产生抗癌效应的话，这种基因发生关闭的细胞或许就会保持增殖状态。

尽管研究者对多种癌症类型中p53调节的300多个基因进行了功能沉默操作，但他们并没有发现必要的“二把手”基因，随后通过对4000多份患者机体中的肿瘤样本进行分析后研究者证实了他们的研究发现。如果存在一种基因对于p53的肿瘤抑制功能非常重要的话，那么研究者就能在这些样本中发现某个基因的频繁突变，比如p53，研究者最初发现，p53基因网络中并没有基因能够像p53一样频繁突变。

相比能够拯救整个城市的“救援工人”而言，p53能够激活一个功能强大的、促进肿瘤抑制的基因团队的表达；然而负面结果并不总是负面效应，这或许会促进很多研究人员将目光重新聚焦于p53的研究上，如今p53依然是癌症疗法的潜在靶点，本文研究表明，我们需要激活p53本身，而不是其下游基因的表达。

人们总是在关注抵御癌症的特效疗法，却很少关注与癌症相关的p53，目前研究者面对的问题就是如何使用最好的方法“驾驭”p53，后期研究人员还将对其进行更为深入的研究和探索。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zdenek Andrysik, Matthew D. Galbraith, Anna L. Guarnieri, et al. Identification of a core TP53 transcriptional program with highly distributed tumor suppressive activity. Genome Research (2017). DOI: 10.1101/gr.220533.117