基因新闻 第190页

据外媒消息，科学家已经开发出一种新的方法来修复遗传性免疫缺陷病症——X 连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）患者造血干细胞中的缺陷基因。科学家将修复的干细胞移植到小鼠体内，这些干细胞会发育成具有正常功能的白细胞，这也证明可以使用这一方法治疗患有 X-CGD 疾病的患者。

X-CGD 是一种治疗选择有限的遗传性疾病，由 CYBB 基因突变引起，会造成 NOX2 蛋白缺陷，损害白细胞的抗感染能力。X-CGD 患者体内的白细胞无法正常杀死病菌，因此容易受到病菌感染，威胁到生命安全。在最新的这项研究中，来自美国国家卫生院下属的过敏与感染性疾病研究院（NIAID）的科学家将重点放在 CYBB 基因突变上，其中遗传密码的单一变化就会导致 NOX2 蛋白失去活性。

研究人员从两个患者体内分离出造血干细胞，并使用基因编辑技术 CRISPR-Cas9 对这种突变基因进行靶向和修复。这种靶向基因修复方法能够将有缺陷的 CYBB 基因序列恢复到正常人的序列，难以分辨校正基因与正常基因。在此过程中，研究人员并未检测到 CRISPR-Cas9 基因编辑技术产生任何意料之外的影响。相比较之下，恢复突变基因功能的其他方法通常会导致另外的一些变化，包括遗传物质添加或丢失等。

研究人员又将 X-CGD 患者修复后的干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，发现这些干细胞并未产生不良反应，并能分化成白细胞，生成功能性 NOX2 长达五个月之久。这一研究发表在《Science Translational Medicine》，作者指出虽然他们还需要进一步的研究，但目前已经能够提供一种理论论证，证明这种基因编辑方法可以修复由一些小病引起的造血干细胞基因突变。

科学家计划进行下一步的研究，最终目标是希望将这一方法用于 X-CGD 患者的临床治疗之中。与此同时，他们还表示这种基因编辑方法也适用于由单基因突变引起的其他血液疾病，例如镰刀形红细胞贫血症。(生物谷Bioon.com)

一个多世纪以来，科学家希望弄清为何大部分细胞会基本相同地表达遗传自父母染色体的基因。但生物体如此微妙，科学家难以测量来自父母基因的活性。近日，研究人员在《神经元》期刊上报告称，在啮齿类动物、猴子和人类的大脑中，某些神经元能让父母一方的基因”归于寂静”。

令人惊讶的是，研究结果显示，父母基因活性的不同在发育中的大脑里更常见，涉及约85%的基因。随着大脑渐渐成熟，神经元开始逐渐让父母基因表达趋于平衡。不过，在成人大脑中，仍有10%的父母基因被区别表达，这表明某些基因表达的不平衡可能贯穿生物体生命的始终。

“我们的发现表明，健康基因副本被’关闭’的时期是细胞易出现突变的关键时间点。”该研究高级作者、美国犹他大学神经生物学家Christopher Gregg说。该研究揭示了由于年龄、细胞类型、大脑区域和组织等的不同，大脑中父母基因表达活性的区别带来的广阔影响。

导致精神疾病的突变通常是杂合的，这意味着它们仅受一种基因副本影响。Gregg实验室正在探索是否有未知影响能够解释为何相同基因与各种精神病相关，以及为何不同的人其症状严重度和发病风险不同。而该研究揭示，大脑中的一些细胞在表达基因突变副本时占主导地位。

此外，该研究还提出，细胞如何决定关闭父母哪些基因的机理仍有待发掘。众所周知，孩子能从遗传自父母的基因上继承表观印记，这传达了一个基因是否被表达。而研究人员表示，找到导致这些不同结果的机理，有助于研发激活大脑中健康基因副本的新疗法。

下一步，研究人员计划弄清父母基因表达的不同是如何塑造大脑机能和带来疾病风险的。(生物谷Bioon.com）

2017年3月7日讯 /生物谷BIOON/ –最近，来自奥地利格拉茨医科大学的研究人员发现孤儿受体NR4A家族中的NR4A3在淋巴瘤形成过程中扮演肿瘤抑制因子的角色，该发现为淋巴瘤治疗提供了一个新的潜在药物靶点。

孤儿受体NR4A家族共包含三个成员——NR4A1，NR4A2和NR4A3。这三个基因广泛表达在不同的组织中。之前研究曾经发现在慢性B淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中，NR4A1和NR4A3都存在显著的下降，而生存分析表明NR4A1的低表达与病人的不良生存率存在相关性，而过表达NR4A1会引起几种淋巴瘤细胞系的凋亡，因此NR4A1在侵袭性淋巴瘤中表现出重要的肿瘤抑制因子功能。

在这项研究中，研究人员研究了NR4A家族另外一个相关成员NR4A3对淋巴瘤形成的贡献。对于患有侵袭性淋巴瘤的病人来说，NR4A3的低表达也与不良生存率有关。在淋巴瘤细胞系中过表达或通过药物激活NR4A3能够导致发生凋亡的细胞显著增加。

研究人员还在一个淋巴瘤异种移植小鼠模型中发现NR4A3的表达能够抑制肿瘤生长。通过对过表达了NR4A3或NR4A1的四种不同的侵袭性淋巴瘤细胞系进行转录分析，研究人员发现对BAK，Puma，BIK，BIM，BID和Trail这几个基因的诱导表达促进了细胞凋亡的发生。

总得来说，这些结果表明NR4A3在侵袭性淋巴瘤中具有类似NR4A1的肿瘤抑制因子功能，这为侵袭性淋巴瘤的治疗提供了一个新的潜在靶点。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Alexander JA Deutsch, NR4A3 suppresses lymphomagenesis through induction of pro-apoptotic genes. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2320

近期，美国国家科学院院刊刊登文章指出，结合超声能量和超声微泡在细胞上打孔可能成为与心血管疾病和癌症作斗争的新工具。匹兹堡大学的研究人员称这种基因治疗方法为声孔效应疗法。小编对相关信息进行了整理编译。

简单的来，我们将超声触发细胞膜破裂的生物物理机制称为声孔效应。关于声控效应的研究主要与超声微泡振动物理刺激和由此产生的细胞膜渗透性相关。通过研究已经证明，存在一个微气泡振荡引起的剪切应力阈值，大约1千帕，当压力超过这个值，内皮细胞膜通透性增加。剪切应力阈值显示出与振荡周期数目和从0.5Hz到2Hz的超声频率的一个逆平方根关系。此外，通过实时三维共焦显微镜的测量证明：一个声孔效应过程是通过顶端和基底细胞膜层沿其外侧封装（密封时间＜2分钟）直接导致细胞即刻生成膜孔。声孔效应在细胞融合方面也有很大的潜力，它可以使两个相邻细胞在30-60分钟内融合。

UPMC的超声分子成像与治疗中心研究员Brandon Helfield博士说：“研究人员利用超声波能量和小气泡，选择性的在细胞上开一个小孔，进行药物的传输。利用聚焦超声束，我们可以在保留健康组织的同时，准确的将药物发送到病变部位。我们专注研究生物物理学在这方面的作用，通过提高技术，完善这种诊断方法。”

在当前基因治疗的方法中，研究人员通常使用病毒将基因带入细胞内进行培育，这种方法会产生强烈的副作用，例如症免疫系统反应等。为了解决这个问题，研究人员已经开发出携带基因的血管内微气泡，这些微气泡可以通过聚焦超声能量有针对性的释放自身携带的基因。

匹兹堡大学的研究人员开发了一种每秒2500万帧的超速成像摄像机，北美仅此一台。在这种相机的帮助下，研究人员可以更好的研究声孔的生物物理学现象。他们确定了气泡穿过细胞膜后，进行有针对性的靶向治疗所需要的最小局部剪切力。

匹兹堡大学医学副教授徐彩晨，他和匹兹堡大学的心脏、肺部、血管等研究所一起开发了相机系统。他说：“通过超速成像摄像机，我们看到气泡可以每秒振动数百万次，使我们确定了微气泡引起的剪切应力是声孔效应的关键因素。这个信息也有利于治疗方案的智能化设计和微泡的制备，这样就可以事先得知打开细胞后预期的效果。这也给了我们一个起点：研究细胞在应对这种治疗时会做出什么样的反应。”

研究人员认为，这些发现将帮助他们理解声孔效应的原理。帮助专家设定合适的参数，包括超声振幅水平和微泡的设计，以达到最终的临床应用。

“了解声孔效应的生物物理机制对我们来说是很重要的，这可以帮助我们将这种方法转化为一种有效的基因或药物传递工具。在PNAS的研究基础上，我们继续研究声孔效应如何影响处理后细胞的功能。并研究发展策略，以最大限度地发挥其治疗作用。”超声分子成像和治疗学中心主任Flordeliza Villanueva教授说。（生物谷Bioon.com)

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2017年1月12日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、意大利Telethon遗传学与医学研究所和其他机构的研究人员发现基因TFEB是锻炼期间肌肉功能的一种主要调节因子。锻炼触发TFEB蛋白进入肌肉细胞的细胞核中，在那里，它调节着给肌肉提供能量的过程。这些过程涉及葡萄糖使用、胰岛素敏感性和线粒体功能等。这项研究有可能导致人们在未来为糖尿病、肥胖和代谢综合征等疾病设计出治疗方法。相关研究结果发表在2017年1月10日那期Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Transcription Factor EB Controls Metabolic Flexibility during Exercise”。

在之前的一项研究中，研究人员就已发现TFEB能够调节细胞对食物缺乏作出的反应。

论文共同通信作者、贝勒医学院分子与人类遗传学教授、Telethon遗传学与医学研究所主任Andrea Ballabio博士说，“在这项研究中，我们发现TFEB控制身体对体力锻炼作出的反应。TFEB通过调节允许肌肉细胞使用能量的基因表达而发挥着一种至关重要的作用。”TFEB是一种转录因子，即细胞内的一种控制基因表达和功能的主要调节分子。

揭示TFEB在锻炼中的作用

研究人员在实验室小鼠中研究了TFEB的作用。当他们敲除了小鼠TFEB基因时，它们很难维持锻炼。对它们的肌肉细胞内部进行更加深入的研究表明线粒体看起来是异常的，并且存在功能障碍。对这些基因敲除小鼠而言，经过锻炼的肌肉中的细胞不能够产生足够的能量来维持体力活动。相比之下，当研究人员在小鼠体内过量表达TFEB基因时，线粒体看起来是健康的，而且它们产生的能量比正常时产生的还要多。

研究人员对这些结果感到吃惊。Ballabio说，“在此之前，TFEB并未发现与细胞使用能量的方式存在关联。”

Ballabio说，“这项研究是来自意大利、英国、中国和美国实验室的研究人员之间非常富有成果的国际合作的结果。我们发现一种至关重要的调节肌肉代谢、葡萄糖使用和线粒体功能的通路可能在研究肥胖、糖尿病和许多肌肉功能受到破坏的疾病中产生重要的影响。”

未来的研究旨在鉴定出调节这种通路的药物，而且可能有助人们开发出治疗这些疾病的新策略。（生物谷 Bioon.com）

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Transcription Factor EB Controls Metabolic Flexibility during Exercise

Gelsomina Mansueto, Andrea Armani, Carlo Viscomi, Luca D’Orsi, Rossella De Cegli, Elena V. Polishchuk, Costanza Lamperti, Ivano Di Meo, Vanina Romanello, Silvia Marchet, Pradip K. Saha, Haihong Zong, Bert Blaauw, Francesca Solagna, Caterina Tezze, Paolo Grumati, Paolo Bonaldo, Jeffrey E. Pessin, Massimo Zeviani, Marco Sandri, Andrea Ballabio

doi:10.1016/j.cmet.2016.11.003

（图片摘自www.sciencealert.com）

2017年3月6日 生物谷BIOON/ –在4000多年前，地球上仅存的最后一群猛犸象在西伯利亚背部的小岛上备受寒冷的折磨，这也许就是这一物种在地球上的最后一段时光了。看上去似乎大自然对这一曾经辉煌的物种十分的残忍。

最近一项研究发现，随着猛犸象种群数量的减少，它们的基因组也发生了螺旋式的“溶解”，越来越多的关键基因的突变加速了这一物种的灭绝。

为了探索这些猛犸象在灭绝之前所经历的健康威胁，来自北卡大学的遗传学家Rebekah Rogers与来自加州伯克利分校的生物学家Monty Slatkin比较了两具生存于40000年前的猛犸象的现存基因组。

当时猛犸象从俄罗斯境内分道扬镳，分别向北欧与北美大陆迁徙。大陆上的猛犸象在10000年前灭绝，而孤立在小岛上的猛犸象则存活至3700年前左右。

研究者们所掌握的其中一只猛犸象的基因组，是属于4300年前居住在一个叫做弗兰格尔的小岛上的为数300只的小群体中的一只猛犸象。此前研究发布了该猛犸象的基因组序列，而另外的基因组序列则是来自于居住在西伯利亚大陆上的45000年前的猛犸象。

相比之下，大陆上的猛犸象的群体数量是岛上的43倍之多。

通过比较两个基因组的序列，研究者们发现岛上的猛犸象存在很多有害的突变现象。例如，前者的基因组中缺失了很多嗅觉受体的基因，因此可能会影响其求偶与交配过程。

另外，岛上的猛犸象还存在一种叫做FOXQ1基因的突变，该突变会影响猛犸象的毛发的结构，使得它们对寒冷的抵御能力下降。

研究者们猜测，也许是种群数量的减少导致近亲繁殖概率的升高，这进一步会导致恶性突变的发生。

相关结果发表在《PLOS Genetics》杂志上。（生物谷Bioon.com）

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新闻出处：Woolly Mammoths Suffered a “Genomic Meltdown” on the Path to Extinction

原始出处： Rogers, R.L. and M. Slatkin, Excess of genomic defects in a woolly mammoth on Wrangel island. PLOS Genetics, 2017. 13(3): p. e1006601.

2017年3月6日讯 /生物谷BIOON /——来自印度和日本的科学家们开发了一种使用石墨烯基晶体管检测致病基因的新方法。

石墨烯场效应晶体管（GFETs）能够通过DNA杂交检测出致病基因：当DNA探针与与之互补的靶DNA结合时，晶体管的导电性改变。

来自日本国家材料科学研究所的Nobutaka Hanagata及其同事对石墨烯传感器进行了改进，他们通过干燥过程将DNA探针结合在晶体管上，这样就不需要此前常用的昂贵而费时的偶联剂核苷酸序列。

研究团队设计的GFETs由沉积在硅基底上的含钛-金电极的石墨烯组成，然后将DNA探针盐溶液滴加在上面，并使之干燥。他们发现这种干燥过程可以直接将DNA探针固定在石墨烯表面，无需任何偶联剂。随后，他们将含有靶标DNA的盐溶液滴加至其表面，孵育4小时使DNA杂交。

通过这些过程，GFETs成功工作，研究人员发现当探针与靶标结合时，传感器导电能力发生了改变，这意味着存在致病靶标基因，而使用其他非互补基因时，传感器导电能力无变化。

DNA杂交可以通过给靶标DNA结合上荧光分子进行检测，这种情况下一旦发生杂交，传感器就会发光。但是这种方法涉及的标记过程复杂，同时还需要昂贵的检测器检测荧光。而GFERs则是一个检测致病基因更便宜、更容易操作且更敏感的选择。

“接下来我们将进一步优化GFETs的功能以用于未来的生物传感器领域，尤其是在检测遗传疾病等方面的应用。”研究人员在他们发表于Science and Technology of Advanced Materials上的文章中总结道。（基因宝jiyinbao.com）

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原文出处：

Arun Kumar Manoharan ,et al. Simplified detection of the hybridized DNA using a graphene field effect transistor. Science and Technology of Advanced Materials