基因新闻 第193页

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2017年3月2日 讯 /生物谷BIOON/ –日前，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自澳大利亚等等多国的研究人员通过研究首次发现了引发2型黄斑毛细血管扩张（Macular Telangiectasia type 2，MacTel）的基因，MacTel是一种退化性的眼部疾病，其会导致个体失明，目前并无有效的疗法对该疾病进行治疗。

文章中，研究人员在基因组中发现了5个关键的区域（位点）很有可能会影响个体患MacTel疾病的风险，相关研究或为后期研究人员更好地理解该病的发病机制以及寻找新型治疗性策略提供新的思路和希望。MacTel是一种罕见复杂的疾病，其会影响40岁及以上的人群的健康，该病会诱发机体视网膜中部黄斑中血管的异常生长，而患者通常会在集中注意力完成某些事情时经历中心视觉丧失，比如驾驶或者阅读，目前并没有有效的疗法能够抑制该疾病的进展。

研究者Bahlo表示，这项研究中我们利用了全基因组关联性研究（GWAS），对超过600万遗传标记进行分析，最终在患者机体中发现了5个具有相似模式的基因组区域/位点，这5个遗传风险位点能够帮助研究人员继续深入探索来发现参与MacTel疾病发生的特殊基因；研究者同来自伦敦和纽约的研究人员进行联合研究对476名MacTel患者以及1733名健康对照个体进行遗传数据的分析，当研究结果被后期两项有效性研究证实时研究者表示非常震撼。

Bahlo说道，通过研究我们发现机体中甘氨酸和丝氨酸的水平或许和MacTel的发病存在直接关联，尽管研究人员有待于进一步确认其之间具体的关系，但这种关联性或许就能够帮助研究人员深入研究MacTel患者机体中代谢异常发生的分子机制，同时还能够帮助研究人员寻找一种新方法来抑制MacTel的进展。

研究者Scerri博士指出，我们还需要进一步对遗传数据进行分析来鉴别出参与MacTel疾病发生的特殊基因，以及引发疾病的精确遗传突变；本文研究对于理解MacTel疾病的发生以及发展提供了重要的研究基础，未来研究人员希望通过更为深入的研究来开发出有效的疗法来保护MacTel疾病患者的视力。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Thomas S Scerri,Anna Quaglieri,Carolyn Cai, et al. Genome-wide analyses identify common variants associated with macular telangiectasia type 2. Nature Genetics, 27 February 2017. doi:10.1038/ng.3799.

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2017年3月1日 讯 /生物谷BIOON/ –进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长，并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感，近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现，以常见的癌基因KRAS突变为例，患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者指出，从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策，而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中，当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时，他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”，也就是说，在疗法之前这种癌症势头非常凶猛，其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去，或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性，这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。

这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变，其会促进癌症不断恶化，同时还会对MEK抑制剂变得脆弱，当疗法进行后，白血病还会不断复发，而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因，这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示，对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制，但在人类癌症中，组织往往供不应求，而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。

研究人员表示，同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系，研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象，也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。

Shannon说道，如今我们已经知道有多种癌细胞系已经获得了多种KRAS突变，同时也失去了正常的KRAS拷贝，但却并没有人知道这种情况在原发性人类肿瘤中也高度流行。下一步在评估临床试验中患者对疗法的反应时，研究人员不仅要能够理解KRAS突变是否存在，而且还要理解突变KRAS基因的水平，以及是否患者癌症组织中正常的KRAS基因是否缺失了，这对于后期开发新型靶向性癌症疗法或许非常关键。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Michael R. Burgess, Eugene Hwang, Rana Mroue，et al. KRAS Allelic Imbalance Enhances Fitness and Modulates MAP Kinase Dependence in Cancer. Cell, 23 February 2017. doi:10.1016/j.cell.2017.01.020.

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2017年3月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，来自卡迪夫大学的研究人员通过研究发现了一种特殊的遗传突变，或能帮助解释为何某些免疫系统会对病毒反应过度，相关研究刊登于国际杂志Journal of Clinical Investigation上。

此前研究中，研究人员发现，名为Ifitm3的基因能够影响某些人群对流感病毒的易感性，而这种基因的突变形式会促进肌体细胞对病毒感染变得更加易感，本文研究中研究人员则通过研究发现，Ifitm3基因或许在控制病毒感染诱发的机体炎症反应的范围上也扮演着重要的角色。

研究者指出，Ifitm3基因缺失的个体在应对病毒感染时或许会出现过度的免疫反应，而且通过抗炎药物结合直接靶向病毒的药物或许能够改善这些个体的症状。尽管Ifitm3基因突变在特定种族中非常常见，但该基因的突变在全球人群中出现的概率约为1/400。

Ian Humphreys博士指出，如今我们知道机体的遗传组成会影响免疫系统应对感染的反应，其不仅会影响机体控制感染的机制，还会控制机体免疫系统所产生的免疫反应的强弱，因此未来研究人员或许就能够设计出新型的个体化疗法来治疗那些感染诱发重病的患者。文章中，研究人员对携带Ifitm3基因以及缺失Ifitm3基因的小鼠机体中的免疫细胞进行研究，同时他们还清楚观察到了小鼠机体免疫系统对巨细胞病毒的反应机制，本文研究结果或为后期研究人员研究其它病毒感染，比如流感病毒感染/流行提供了新的线索和希望。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Maria A. Stacey,Simon Clare,Mathew Clement，et al. The antiviral restriction factor IFN-induced transmembrane protein 3 prevents cytokine-driven CMV pathogenesis. Journal of Clinical Investigation (2017). DOI: 10.1172/JCI84889

2016年9月3日/生物谷BIOON/–在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所的研究人员在顶复门（Apicomplexa）—导致疟疾、巴贝西虫病、隐孢子虫病和弓形虫病的单细胞寄生虫门—中进行首次全基因组筛选。这一筛选有助认识大量的未被研究过的寄生虫基因组，并且揭示为所有顶复门寄生虫所共有的一种蛋白。相关研究结果于2016年9月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Genome-wide CRISPR Screen in Toxoplasma Identifies Essential Apicomplexan Genes”。

论文通信作者、怀特海德研究所研究员Sebastian Lourido说，“从没有一种真正好的方法来研究任何一种顶复门寄生虫中所有基因的功能。我们引入一种方法来评估整个基因组的功能。这种技术能够被用来研究各种各样的课题，如营养获取、对免疫压力作出的反应、上位性（epistasis）和遗传相互作用等等。这是在这些寄生虫中开展研究成为可能所取得的重要一步。”

美国疾病控制与预防中心（CDC）估计在美国有6000万多人感染上刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）。通过摄入来自被感染的猫粪便的弓形虫卵子或者吃含有弓形虫包囊的未煮熟的肉，它的传播就能够发生。在感染后，一些健康的人经历一个月或以上的流感状症状，但是这种疾病也能够导致免疫受损的病人—包括接受移植的病人、HIV/AIDS病人、癌症病人、老年人和年幼小孩—产生癫痫和潜在致命的脑炎。如果妈妈在怀孕期间被感染的话，她能够将这种寄生虫传播给她的胎儿，这能够导致流产、死产、她的小孩大脑或眼睛损伤或者听力丧失。

尽管弓形虫病是一种严重性疾病，但是根据世界卫生组织（WHO）的统计，另一种顶复门寄生虫，即导致疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），2015年杀死了40多万人。鉴于刚地弓形虫与恶性疟原虫的亲缘关系比较接近，刚地弓形虫能够作为研究它的致命性更强的表亲（即恶性疟原虫）的模式生物。然而，对刚地弓形虫的研究因科学们不能够快速地和高效地敲降基因（或者说抑制基因）而一直受到阻碍。作为一种评估很多有机体中基因功能的有效工具，RNA干扰（RNAi）很大程度上不能够在顶复门中发挥作用，与此同时，随机突变的结果很难理解，这是因为发生突变的基因很难鉴定出。遗传杂交也很难执行，这是因为这种寄生虫的有性繁殖阶段仅在猫体内发生。

再者，利用CRISPR/Cas9基因编辑系统改变刚地弓形虫的基因组也因Cas9酶的毒性而受到限制。为了克服这个障碍，Lourido团队构建出“诱饵”单向导RNA（gRNA）从而有效地降低Cas9在基因组上的过强活性。利用这种“削弱的”CRISPR/Cas9系统，他们能够破坏刚地弓形虫的8158个基因，并研究它们每个的功能。这种方法鉴定出大约200个基因存在于所有的顶复门寄生虫中，并且这些基因在这些寄生虫感染人类细胞期间促进它们保持适应性中起着重要的作用。

在这些基因中，有一个基因编码一种被称作紧密连接蛋白样顶复门微线蛋白（claudin-like apicomplexan microneme protein, CLAMP）的蛋白，它在这种寄生虫侵入宿主细胞中发挥强大的影响。为了进一步分析这种蛋白的作用，和证实它是另一种顶复门寄生虫所必需的，Lourido团队与来自美国麻省理工学院的Jacquin Niles团队合作在恶性疟原虫对这种蛋白的表达进行抑制。在没有功能性CLAMP的存在下，这些疟疾寄生虫不能够在红细胞中生长。

尽管这种全基因组CRISPR/Cas9系统在刚地弓形虫中很好地工作，但是一种等价的策略仍然在恶性疟原虫是不存在的。

论文共同第一作者、Lourido实验室博士后研究员Diego Huet说，“疟原虫真地很难以相同的方式进行操纵。这是因为它的基因组富含A和T，所以很难在你想要的地方进行切割。疟原虫也缺乏DNA修复的非同源末端连接途径，因而当利用CRISPR/Cas9进行切割时，需要一种修复模板。这些问题代表着在这种寄生虫中开展类似的全基因组测试时所面临的技术障碍，使得弓形虫成为一种疟原虫的一种更加重要的模式生物。我们能够研究的就这么多了。”

论文共同第一作者、Lourido实验室研究助理Saima Sidik对此表示赞同，并且补充道，“如今，我们能够开始改变这些寄生虫所在的环境，并且观察它们如何作出反应。我们能够通过加入药物、加入免疫压力，或者尝试使用这些寄生虫侵入的不同细胞类型，改变环境。我们能够在一周内敲降整个基因组，然而，在之前，我们一个月内可能仅仅敲降一个基因。利用CRISPR筛选，这些可能性是无穷无尽的。”（生物谷 Bioon.com）

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A Genome-wide CRISPR Screen in Toxoplasma Identifies Essential Apicomplexan Genes

Saima M. Sidik7, Diego Huet7, Suresh M. Ganesan, My-Hang Huynh, Tim Wang, Armiyaw S. Nasamu, Prathapan Thiru, Jeroen P.J. Saeij, Vern B. Carruthers, Jacquin C. Niles, Sebastian Lourido

doi:10.1016/j.cell.2016.08.019
PMC:
PMID:

Apicomplexan parasites are leading causes of human and livestock diseases such as malaria and toxoplasmosis, yet most of their genes remain uncharacterized. Here, we present the first genome-wide genetic screen of an apicomplexan. We adapted CRISPR/Cas9 to assess the contribution of each gene from the parasite Toxoplasma gondii during infection of human fibroblasts. Our analysis defines ～200 previously uncharacterized, fitness-conferring genes unique to the phylum, from which 16 were investigated, revealing essential functions during infection of human cells. Secondary screens identify as an invasion factor the claudin-like apicomplexan microneme protein (CLAMP), which resembles mammalian tight-junction proteins and localizes to secretory organelles, making it critical to the initiation of infection. CLAMP is present throughout sequenced apicomplexan genomes and is essential during the asexual stages of the malaria parasite Plasmodium falciparum. These results provide broad-based functional information on T. gondii genes and will facilitate future approaches to expand the horizon of antiparasitic interventions.

2017年1月10日/生物谷BIOON/—乳腺癌为何产生？某些乳腺癌病人如何对常规疗法产生抵抗性？在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员对乳腺组织中这些分子过程获得新的认识。他们鉴定出肿瘤抑制基因LATS在乳腺癌产生和治疗中发挥着关键性的作用。相关研究结果于2017年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα”。

所有的乳腺癌都不是同样产生的。在高达70%的乳腺癌中，它们都有雌激素受体（estrogen receptor, ER）。如今，这些雌激素受体阳性乳腺癌能够相对较好地加以治疗。这些癌症需要雌激素才能生长，因此雌激素受体是许多药物的靶标。这些药物干扰雌激素表达、结合到雌激素受体上或者加快它的降解。

然而，大约三分之一的病人并不对药物治疗作出反应，或者说产生抵抗性。迄今为止，准确地预测哪些人对这种治疗作出反应是不可能的，这是因为其内在的分子机制仍然未得到充分的理解。

如今，在这项新的研究中，巴塞尔大学生物医学系的Mohamed Bentires-Alj教授团队鉴定出LATS在这种过程中发挥着重要的作用。他们能够证实这种酶通过与其他的蛋白协作，如何影响乳腺癌的产生和治疗。

肿瘤抑制基因LATS决定着细胞命运

研究人员着重关注阻止正常的细胞发生癌变的肿瘤抑制基因。特别地，他们研究了肿瘤抑制基因LATS1和LATS2。一旦剔除基因LATS，乳腺组织中的这些过程就会发生变化。

在缺乏LATS的情形下，乳腺上皮组织中的管腔前体细胞（luminal precursor cell）的数量增加了。人类大多数乳腺癌类型就起源自这类细胞。Bentires-Alj解释道，“LATS平衡着乳腺组织中的细胞命运。在它不存在时，这种平衡发生变化：更多的导致肿瘤产生的细胞产生了。”

抵抗降解

在健康的乳腺组织中，LATS携带着雌激素受体α（ERα）一起进入蛋白降解复合物中。若没有LATS，这种受体不再被正确地降解，而这对癌症治疗带来不利的后果。Bentires-Alj说，“我们能够证实缺乏LATS的乳腺癌细胞不再对氟维司群（Fluvestrant）作出反应，这意味着它们产生抵抗性。氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，促进雌激素受体降解。”

移除LATS也会让蛋白YAP和TAZ稳定化。YAP和TAZ在很多癌症中上调表达，促进细胞增殖。Bentires-Alj总结道，“鉴于我们对健康乳腺组织中的这些过程获得的新认识，我们如今也更好地理解癌症的起源细胞如何增殖，以及为何某些癌症抵抗治疗。”（生物谷 Bioon.com）

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The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα

Adrian Britschgi, Stephan Duss, Sungeun Kim, Joana Pinto Couto, Heike Brinkhaus, Shany Koren, Duvini De Silva, Kirsten D. Mertz, Daniela Kaup, Zsuzsanna Varga, Hans Voshol, Alexandra Vissieres, Cedric Leroy, Tim Roloff, Michael B. Stadler, Christina H. Scheel, Loren J. Miraglia, Anthony P. Orth, Ghislain M. C. Bonamy, Venkateshwar A. Reddy & Mohamed Bentires-Alj

doi:10.1038/nature20829

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2017（第四届）基因编辑与临床应用研讨会

会议时间：2017.6.9 -6.10      会议地点：上海

会议详情： http://meeting.bioon.com/2017geneediting/

2017年1月10日/生物谷BIOON/—高达30%的潜在可治愈的局限性前列腺癌（localized prostate cancer）男性患者在接受放疗或外科手术移除后患上发生扩散的侵袭性疾病。在一项新的研究中，加拿大研究人员发现了解释这种现象的基因指纹。相关研究结果于2016年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Genomic hallmarks of localized, non-indolent prostate cancer”。

论文共同通信作者、加拿大大学医疗网络玛嘉烈公主癌症中心临床科学家Robert Bristow说，这些发现可能有助临床医生在确诊病人病情之后开发出有效的个人化靶向疗法。

在这项新的研究中，Bristow博士、论文共同通信作者Paul Boutros博士、论文第一作者Michael Fraser博士和来自加拿大魁北克市拉瓦尔大学的合作者们分析了500名患有局限性非遗传性前列腺癌的加拿大男性病人的肿瘤样品。在一项相关的发表在Nature Communications期刊上的研究(Nature Communications, doi:10.1038/ncomms13671)中，Bristow博士和Boutros博士破解了在男性罕见地遗传了影响修复细胞中DNA损伤的BRCA2基因突变的情形下，BRCA-2遗传性前列腺癌如何变得致命性。

Bristow博士说，“我们利用专门的最新DNA测序技术来着重关注前列腺癌遗传学特征以便更好地理解一名男性所患的前列腺癌与另一名男性所患的前列腺癌存在哪些不同。”

“这些基因指纹能够高准确性地区分对外科手术移除或化疗作出很好反应的男性和疾病较早地扩散到前列腺之外的男性。这种信息让我们更加精准地了解前列癌男性患者的治疗反应，而且也为如何更好地治疗其中的一组男性患者提供重要的线索以便改善总体治愈率。”

下一步将是把这项研究发现转化为一种能够用于诊所中的分子诊断工具。Bristow博士说，“我们将在未来的两到三年内测试500多名男性来实现这一点。这是前列腺癌研究的一个激动人心的时刻。我们将很快能够在诊所中鉴定出男性癌症的精确遗传状态，并且针对每名病人的具体情况进行个人化治疗以便治愈全世界更多的男性。”

Bristow博士和Boutros博士共同领导加拿大前列腺癌基因组网络（Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE）。CPC-GENE是世界领先的前列腺癌测序项目。这项新的研究建立在他们之前发表的发现上：

（1）首次在分子水平上描述局限性多灶性前列腺癌（localized, multi-focal prostate cancer）和促进这种癌症产生的一个新的基因亚群（Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3315）；
（2）开发出一种基因测试方法来鉴定哪些男性在接受外科手术移除或放疗的局限治疗后有最高的风险发生前列腺癌复发（Lancet Oncology, doi:10.1016/S1470-2045(14)71021-6）。

Bristow博士说，“如今，在我们的遗传发现上的信息丰富性将能够让我们依据疾病扩散风险进一步对男性患者进行合适地分类。这将有助我们治愈当前可能没有治愈方法的男性患者。”（生物谷 Bioon.com）

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Genomic hallmarks of localized, non-indolent prostate cancer

Michael Fraser, Veronica Y. Sabelnykova, Takafumi N. Yamaguchi, Lawrence E. Heisler, Julie Livingstone, Vincent Huang, Yu-Jia Shiah, Fouad Yousif, Xihui Lin, Andre P. Masella, Natalie S. Fox, Michael Xie, Stephenie D. Prokopec, Alejandro Berlin, Emilie Lalonde, Musaddeque Ahmed, Dominique Trudel, Xuemei Luo, Timothy A. Beck, Alice Meng, Junyan Zhang, Alister D’Costa, Robert E. Denroche, Haiying Kong, Shadrielle Melijah G. Espiritu, Melvin L. K. Chua, Ada Wong, Taryne Chong, Michelle Sam, Jeremy Johns, Lee Timms, Nicholas B. Buchner, Michèle Orain, Valérie Picard, Helène Hovington, Alexander Murison, Ken Kron, Nicholas J. Harding, Christine P’ng, Kathleen E. Houlahan, Kenneth C. Chu, Bryan Lo, Francis Nguyen, Constance H. Li, Ren X. Sun, Richard de Borja, Christopher I. Cooper, Julia F. Hopkins, Shaylan K. Govind, Clement Fung, Daryl Waggott, Jeffrey Green, Syed Haider, Michelle A. Chan-Seng-Yue, Esther Jung, Zhiyuan Wang, Alain Bergeron, Alan Dal Pra, Louis Lacombe, Colin C. Collins, Cenk Sahinalp, Mathieu Lupien, Neil E. Fleshner, Housheng H. He, Yves Fradet, Bernard Tetu, Theodorus van der Kwast, John D. McPherson, Robert G. Bristow & Paul C. Boutros

doi:10.1038/nature20788