基因新闻 第199页

一个由马克斯普朗克心理语言学研究所、布里斯托大学的Broad研究所等领导的国际研究小组，通过上万个人的筛选，为自闭症、精神分裂症风险相关的基因与发育发展过程中影响沟通能力的基因之间的联系提供了新的见解。

研究人员研究了青春期至中年时期，患这些精神疾病的风险和社交能力之间的遗传重叠部分。他们发现，影响童年时期社会交往问题的基因与自闭症风险基因有重叠，但这种联系在青春期减弱了。与此相反，影响精神分裂症风险的基因与影响社会能力的基因，关系最密切的时期是在青春期后期，与精神分裂症的自然病史相符。研究结果于1月3日发表在《分子精神病学》杂志上。

时间造成差异

“研究结果表明，这些对立的精神疾病的发生风险与不同的基因密切相关，两者都影响社会交往技能，但对社交技能的最大影响出现在不同时。”Beate St Pourcain解释道。

很多人身上都有自闭症或精神分裂症的特征

患有自闭症的人，在与他人交往和理解社会暗示方面存在严重问题，同时又是强迫性的僵化的思考者，同时还有强迫性兴趣。与此相反，精神分裂症的特点是幻觉、妄想和严重紊乱的思维过程。然而，最近的研究表明，在中等程度上，这些特点和经历中，很多都可以在典型的发育中的儿童和成人身上看到。换句话说，正常和反常行为之间有潜在的连续性。

全基因组分析的最新进展有助于更精确地描绘精神疾病及其相关症状在未受影响人群中的遗传结构。

解密精神疾病

“对性状和疾病之间的遗传关系进行发育敏感分析，可能有助于解开精神疾病之间那些明显的行为重叠。”ST泊坎评论说。(生物谷Bioon.com)

2017年1月5日讯 /生物谷BIOON /——腺相关病毒（AAV）载体介导的肝靶向基因疗法已经进入临床人体试验阶段，如用于治疗血友病等。最近，一篇发表在《Human Gene Therapy》上的综述文章介绍了新技术发展如何促进AAV基因疗法在治疗肝功紊乱方面的应用以及存在的挑战。

在这篇叫做“Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Liver Disease”的文章中，来自剑桥Dimension Therapeutics公司的Lisa Kattenhorn等人对AAV靶向肝脏进行基因治疗的历史进程进行了总结。他们认为临床前及临床研究让我们更深入了解了机体对AAV基因治疗的免疫反应。此外，他们也对AAV基因治疗的未来发展趋势和存在的挑战进行了总结，包括如何反复使用AAV基因治疗、如何降低其致癌风险等。

“基于AAV的肝靶向基因疗法是治疗基因突变疾病的有效手段，包括血友病及先天代谢异常等，”马萨诸塞大学医学院教授Terence R Flotte博士说道。“这篇综述对这个领域的现状进行了很全面而深刻的总结。” （基因宝jiyinbao.com）

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Lisa M. Kattenhorn et al,

Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Liver Disease, Human Gene Therapy (2016).

DOI: 10.1089/hum.2016.160

2017年2月18日/生物谷BIOON/—据估计，每10名65岁以上的人就将近有1人具有一些年龄相关黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）的症状，而且它的发病率可能由于人口老龄化而发生增加。AMD是一种失明的病因，在白种人中比较常见，导致视觉变形和盲点。在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究所（Institute for Basic Science, IBS）基因组工程中心的研究人员报道利用CRISPR-Cas9在支持小鼠视网膜的组织层中开展“基因外科手术（gene surgery）”。相关研究结果于2017年2月16日在线发表在Genome Research期刊上，论文标题为“Genome surgery using Cas9 ribonucleoproteins for the treatment of age-related macular degeneration”。

导致失明的最为常见的视网膜病是儿童的早产儿视网膜病变，以及成年人的糖尿病视网膜病变和AMD。在这些疾病中，异常高水平的血管内皮生长因子（VEGF）分泌出。在AMD中，VEGF导致眼睛中的新血管形成，而且也导致血液和流体泄露进眼睛中，从而破坏视网膜中心的一个被称作黄斑的区域。

注射抗VEGF药物是抵抗AMD的最为常见的疗法，但是每年至少需要注射7次，这是因为VEGF在病变的视网膜色素上皮的细胞中持续地过量表达。IBS研究人员并没有采用这些侵入性疗法。他们认为基于第三代基因编辑工具CRISPR-Cas9的基因疗法可能会改善这种情况。IBS基因组工程中心主任KIM Jin-Soo解释道，“这种注射有效果，但是不能解决这种疾病的主要原因。通过对VEGF基因进行编辑，我们能够实现更为长期的治愈。”

CRISPR-Cas9能够准确地切割和校正基因组靶位点上的DNA。在这项研究中，这种CRISPR-Cas9系统在VEGF基因内部的一个靶位点上进行切割。两年前，IBS研究人员已证实CRISPR-Cas9的一种预组装版本（即Cas9核糖核蛋白）能够被运送到细胞和干细胞中，修饰靶基因。这种预组装复合物快速地发挥作用，并且在身体有时间对它产生免疫反应之前降解掉。尽管存在这些优势和之前取得的成功，运送预组装的CRISPR-Cas9存在的困难限制了它在治疗上的使用。

在这项研究中，IBS研究人员成功地将CRISPR-Cas9复合物注射到湿性AMD模式小鼠的眼睛中，对VEGF基因进行局部修饰。他们首先发现运送预组装的CRISPR-Cas9复合物要比利用质粒运送相同的组分更加高效。其次，这种复合物在注射仅72小时后会消失。他们评估了这些小鼠的整个基因组，结果发现这种CRISPR-Cas9复合物仅修饰VEGF基因，而不影响其他的基因。通过研究脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）监控这种眼睛疾病的进展，他们发现CNV区域下降了58%。CNV指的是在视网膜和巩膜之间形成新的血管，而且它是湿性黄斑变性的一个常见问题。再者，一种可能在这些小鼠体内仅需3天就会出现的副作用，即视锥功能障碍，在治疗一周后并没有发生。

Kim Jin-Soo解释道，“我们开发出的一种疗法通过让VEGF基因失活来抑制CNV。我们展望一下，在未来，外科医生将能够在病人体内编辑致病性的DNA序列。”

尽管CRISPR-Cas9经常被用来校正导致遗传病或癌症的突变，但是这项研究提示着一种治疗非遗传性退行性疾病的新方法。韩国首尔国立大学的KIM Jeong Hun教授指出，“我们认为这是一种治疗非遗传性退行性疾病的新治疗模式。我们证实了这种方法对湿性AMD模式小鼠的治疗效果。如今，我们希望继续开展临床前试验。”（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Kyoungmi Kim, Sung Wook Park, Jin Hyoung Kim et al. Genome surgery using Cas9 ribonucleoproteins for the treatment of age-related macular degeneration. Genome Research, Published in Advance February 16, 2017, doi:10.1101/gr.219089.116.

图片来源：medicalxpress.com

2016年8月27日 讯 /生物谷BIOON/ –许多特征构成了人的面部，比如鼻子的尺寸和脸部的宽度等，而这些都源于特殊的遗传变异，近日刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中，来自匹兹堡大学的研究者就对此进行了深入研究。

多项研究证据表明，一个人的面部形态由机体的多个基因控制，但如今科学家们并不清楚这些遗传突变如何引发人类形形色色面部的出现；为了鉴别这些突变，科学家们进行了一项全基因组关联性研究分析，他们对来自3118名有欧洲血统的健康个体进行3D成像，并对20种面部特征之间的关联性以及基因组中大约100万个单核苷酸多态性（SNPs）进行分析，结果研究者发现，参与者的面布尺寸、眼间距、鼻子的尺寸、嘴唇和眼镜之间的距离在统计学上都和SNPs有着明显的关联，这项研究中，研究者同时还考虑到了两项早期的全基因组关联性研究结果，结果也证实了此前的研究发现。

文章的通讯作者Seth Weinberg说道，这项研究中我们鉴别出了和面部特征相关的多个遗传性关联，而这些在早期的全基因组关联性研究中并未进行描述，让我们最为激动的是，和染色体区域相关的位点都包含有已知的颅面功能相关基因，诸如这样的研究发现或可阐明基因在面部形成过程中重要作用，同时还将帮助研究者理解引发新生儿颅面出生缺陷的原因。

文章中，研究者发现的促成面部形状改变的多个基因区域包含着那些对面部发育和面部畸形非常重要的关键基因，未来研究者希望能够鉴别出引发面部异常，比如唇腭裂的相关遗传风险因子。最后研究者指出，这项研究仅仅阐明了一部分影响人类面部尺寸和形状的基因，由于影响面部形态学的许多基因很有可能具有较小的效应，因此成功绘制出大量的相关基因图谱或许需要较大容量的样本，并且还需要利用更为深入先进的方法去对所研究的面部特征进行精细化分析。（基因宝jiyinbao.com）

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2月15日，美国国家科学院出台报告，关于”是否应该将基因编辑技术应用于设计婴儿”的这一问题，郑重给出如下结论：”应该允许科学家修改人类胚胎，以消除镰状细胞性贫血等毁灭性遗传疾病”；同时强烈建议，”一旦基因编辑技术充分应用于人类，当同步设定适当的限制条件。”

据悉，美国国家科学院在2015年召开首次人类基因编辑峰会后，又召集了来自世界各地的科学家、伦理学家、法律专家和患者团体，共同调查对人类种系编辑的问题，研究是否允许对带有遗传信息的胚胎、精子或卵细胞进行修饰，并最终形成了这份长达261页的报告。

顺应趋势之举

基因治疗并非新鲜事。CRISPR Cas-9技术的蓬勃发展，让改变基因更加容易。研究人员能够瞄准特定的DNA（脱氧核糖核酸）区域添加或去除特定基因，这种有用的研究工具很适合治疗人类遗传疾病。

报告共同主席、威斯康辛大学麦迪逊分校生物伦理学家阿尔塔·查洛说，科学进步使设计婴儿成为可能。”我们非常清楚，医疗旅行在全球已经成为事实。”查洛补充说，一旦人类基因编辑被证明是有效的，在几乎没有法规限制的国家，临床医生就可以开始修改胚胎并将其植入患者体内。”我们当然不想看到同样的事情发生在美国。”

在一定程度上，国家科学院的建议是试图避免上述状况。

严控中”开绿灯”

考虑到这是个涉及到大量科学、伦理和法律问题的重大课题，组织者给出的结论是，科学家还不应该对已经受精的胚胎进行种系编辑。但他们决定，”可以接受以基础研究为由头的胚胎编辑实验”。

查洛解释说：”到目前为止，我们一直在说的只是假设，我们不是说’你应该’或者’你必须’怎样，但我们说，如果你符合既定标准，就被允许做这样的事。”

最新报告建立在最早的共识基础上，概述了科学家在未来面临的严格限制。报告呼吁国际合作、严格的监管监督框架、公众参与决定权，以及对基因编辑儿童的长期随访。

仍存在技术风险

报告指出，基因编辑治疗存在一定的风险，有一种”脱靶效应”容易造成其他非目标基因被修改。

报告作者说，监管机构必须在每个案例的基础上权衡这类风险和治疗效果。

除了”脱靶效应”，尝试对胚胎进行基因编辑，也可能无意中导致经过处理的和未经处理的细胞发生融合。”这是小鼠研究中最常见的问题。”报告共同作者、伦敦弗朗西斯·克里克研究所的罗宾·洛维奇-巴奇如是说。

《自然》杂志在报道中披露，过去一年中，研究人员已经在理解和预防基因编辑技术导致意外突变的方法上取得了进展，而这类预防突变的方法，是编辑人类胚胎正式获准之前的必要步骤。

不支持增强型编辑

该报告补充说，现在，基因编辑技术不应该用于增强人类智能等非治疗性目的，因为这样做被认为是不公平的。

但治疗疾病和增强功能之间的边界往往很模糊。例如，研究人员已经表明，被称为GRIN2B的基因与自闭症谱系障碍有关，而体内GRIN2B蛋白突变量的增加与认知能力的提高有关。哈佛大学遗传学家乔治·车迟认为，修饰该基因以防止自闭症的发生，其结果很可能是受助者的能力相比一般人群得到增强。

车迟认为，该报告的有关建议是明智的。遵循正常的药物审批途径，在法定程序中，基因编辑作为治疗方式可以被充分测试并在医疗病例中得到不断完善。”很高兴看到国家科学院和许多组织正在试图积极解决这个迟早要面临的问题。”（生物谷Bioon.com）

2017年2月2日，《Cell》杂志在线发表了美国麻省理工大学David M. Sabatini研究员和Eric S. Lander研究员的一篇研究论文，论文报告了14种人类急性髓性白血病(AML)细胞系的一组关键基因，这对于细胞增殖和存活所必需的。将这份”基因必要性图谱”与现有的基因组信息相结合，此研究将有助于新疗法的开发。

在这项研究中，研究人员将重点放在与Ras癌基因相关联的基因和蛋白通路上。Ras基因是人类癌症中经常发生突变的癌基因，在急性髓性白血病及其他癌症中发挥重要作用。

论文第一作者Tim Wang表示：”在大多数情况下，Ras蛋白的突变体都被认为是’无药可靶向的(undruggable)’。不过，替代方法是找到Ras突变癌症依赖的其他基因，希望其中的一个能够成为药物靶点。不幸的是，这种’Ras合成致死’基因目前仍难以确定。”

研究人员利用基于CRISPR的遗传筛查技术，全面评估18，000个蛋白编码基因对人类基因组的影响。这些数据的分析以及后续工作揭示了之前未研究的基因的分子功能，鉴定出与Ras突变体的致死相互作用。这篇论文的资深作者、麻省理工学院的David Sabatini表示：”这个过程能够让我们鉴定出Ras突变细胞所必需的基因列表。”（基因宝jiyinbao.com）

原始出处：

Tim Wang, Haiyan Yu, Nicholas W. Hughes, et al. Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with oncogenic Ras.Cell ,2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.013

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所与南卡罗来纳医科大学等研究机构合作研究发现易感基因，与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等自身免疫疾病的治疗干预找到了新靶点。相关研究成果日前在线发表于国际学术杂志《自然遗传》（Nature Genetics）。

系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及原发性干燥综合征，都是复杂的自身免疫疾病，病因与发病机制尚未明确。系统性红斑狼疮死亡率高，是世界公认的难治病。类风湿关节炎，会造成肢体残疾，严重影响患者生活质量，对家庭和社会造成严重的经济负担。原发性干燥综合征，是一种常见病，因症状不被重视，易被漏诊或误诊。这些自身免疫性疾病，目前尚无根治的手段，主要利用激素和免疫抑制剂或者生物制剂等控制和缓解病情恶化，早期诊断和早期治疗对改善预后有积极意义。

从基因层面开展自身免疫疾病的机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这是近年来中外风湿免疫专家所关注的研究焦点。我们知道人类基因组中存在大量的单核苷酸多态性位点（SNP），其中一些位点只是遗传标签，对表型没有贡献，也就是说不是功能性位点。在疾病遗传学研究中，只有发现了功能性的疾病易感位点和易感基因，并阐述了其中的分子机制，才能为疾病的干预治疗提供有效靶点。作为国内最早建立、在风湿病及自身免疫病领域实力雄厚、享誉海内外的仁济医院风湿病临床诊治及研究中心，曾联合中科院上海生命科学院健康科学研究所、北大人民医院、南京医科大学、南卡罗来纳医科大学、美国UCLA大学、俄克拉荷马医学研究基金会等多个研究单位，利用免疫芯片发现系统性红斑狼疮（SLE）显着性相关易感位点rs73366469，由于该位点位于基因组非编码区域，基因表达相关性分析提示这个位点不是功能性位点。但是，由于该位点处于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，无法使用高通量二代测序技术（NGS）找到于这个位点连锁的功能性致病位点，因而，研究人员始终无法锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制。

据悉，仁济医院风湿病研究所研究团队与美国南卡罗来纳大学研究团队经过多年通力合作，利用特异性长片段基因扩增测序的方法在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880，该位点位于NCF1的编码区。NCF1是NAPDH氧化酶（NOX2）复合物的一个亚基，该易感位点的突变型会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与疾病发生发展。更重要的是，他们发现该位点还与类风湿关节炎和原发性干燥综合征病人的遗传易感性相关。

仁济医院风湿病研究所所长沈南教授认为，这项研究在研究方法上，运用一代测序的方法发现功能性致病位点，弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路；此项研究更重要的价值在于找到了多种自身免疫病的关键疾病基因，为多种自身免疫性疾病的干预治疗提供了新的靶标。在临床方面，临床治疗中可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或者尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药来特异性的干预治疗疾病。

据介绍，该项研究论文通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科沈南教授以及美国南卡罗来纳大学Betty Tsao教授、赵健博士，第一作者为美国南卡罗来纳大学的赵健博士及仁济医院风湿病研究所马健阳。（基因宝jiyinbao.com）

2016年8月25日 讯 /生物谷BIOON/ –近来有研究表明，学习成绩、阅读能力和IQ（智商）或许都有一定的遗传基础，而这无疑就强化了一种流行性的观念，即智力和相关的认知能力或许就存在于机体的基因之中。这或许就使得一部分人拒绝教育干涉的重要性，他们的理由是在后天教育培养上所花的钱并不能明显影响天赋赋予我们的能力。

然而，基因并不是命运，有很多充分的证据揭示了有效的环境干预如何带来个体较好的教育效果。

遗传和智力

基因实际上会引发智力改变，这种认知经常会被人们忽视，基因可以以多种方式来发挥作用来产生一定的效应，某些基因可以改变大脑的化学物质从而使得个体学习能力增强，而其它基因则会引发个体行为的改变，从而使得一部分自我选择更加刺激的环境去挑战。似乎智力遗传性工作的机制部分是通过遗传对环境所产生的影响来发挥的，这就意味着智力的遗传学基础更多的是个体天性和天性之间的对抗。

在很多行为遗传学研究中智力是最常被研究的特点，其海河一系列其它特性因素相关，比如个体的收入、寿命及幸福感等。研究者利用遗传力估计的方法发现遗传因素会明显促成个体智力的差异；很多研究都对比了同卵双胞胎和异卵双胞胎，同卵双胞胎具有相同的遗传特性，其从本质上来讲是一个克隆，而对于异卵双胞胎而言，其就好象兄弟姐妹一样，平均会共享大约50%的基因。

如果智力具备一定的遗传学基础的话，那么相比异卵双胞胎而言，同卵双胞胎或许更为相似一些，这或许就可以帮助揭示可遗传的智力发生的机制。随着基因测序技术的到来，科学家们利用了许多新型技术鉴别出了和个体智力表现相关联的候选基因。最近研究者们就通过研究调查了许多特殊基因发挥作用时产生的相对效应，今年早些时候英国的研究者就解释了大部分考试分数差异出现的原因。关于这些研究结果的标准解释就是机体的智力基因会通过先天性的生物学过程来发挥作用，从而引发个体差异，但有时候或许并不总是这样。

一个思考性的实验

试想一下，有两组儿童，其机体有着不同“版本”的候选智力基因：Gene X；拥有该基因其中一种版本的儿童或许对于书本的“霉烂味”有着一种无法满足的喜好，而携带该基因另一种版本的儿童则对于这种味道表现出了非常厌恶的感受。第一组儿童能够主动寻找并且整天沉迷在书本的海洋之中，而第二组儿童则会尽量避免去读书，因此第一组儿童相比第二组而言或许会获得较好的阅读分数，而这正因为其经常回去阅读书籍。

对这些研究结果的遗传分析可以很轻松地帮助研究者证实Gene X是阅读能力的关键基因，但同时该基因或许也是个体气味偏好的一种特殊基因；这些气味偏好或许会引发两组儿童之间出现环境上的差异，而且也正是环境的差异在决定两组儿童阅读能力和分数上扮演着重要的角色。

先天经由后天（nature via nurture）

基因可以引发大脑发育的差异，但其同时也会使得个体经历不同类型的环境，这在行为遗传学上被称之为基因-环境的相互关联；在很多方面人们的行为会影响到其所处的环境，个性的差异会影响这个儿童是否有信心去参加一个课外班，而且个性的差异还会影响儿童寻找资源的能力。

当今社会，越来越多的孩子都不会花费太多时间来构建一个丰富的学习环境，如果个性差异和个体学业表现直接相关的话，那么很有可能相关的遗传效应就会被认为是由智力基因所引发。对人类能力的遗传学研究的危险之处就在于其被理解的方式，如果研究结果被过早或不正确地解释，那么接下来就会引发无效且潜在灾难性的政策决定。

20世纪60年代时，遗传学家Arthur Jensen批判了启蒙式的教育计划（Head Start education program），该计划可以对来自贫穷地区的儿童提供补偿式的教育。鼓励这项计划的其中一个原因就是消除黑人和白人美国学生在校表现的差距；Jensen则认为，这种类型的干预或许根本行不通，因为这些学生之间本身就存在着智力上的遗传基础。于是关于不同种族人群之间智力差异的原因就引发了一系列的争论，而这无疑就加剧了文化和政治层面上的种族主义差异。

自从那时开始，研究者就已经清楚揭示了不同种族人群智力差异的遗传学基础，而且我们都知道这些差异归咎于相关的环境差异，包括当今社会某些群体所面对的偏见等；但很不幸的是，种族主义如今依然会持续下去，正如很多其它形式的偏见一样，正因为如此，当公布一些和遗传原因相关的研究发现时，科学家和媒体工作者更应当格外注意。

最后研究者指出，未来还有大量工作需要我们去完成，来揭示和机体基因相关的环境因子，但如今我们应该格外注意，因为相关的研究信息能够被用来创建一种更加公平的教育制度。（基因宝jiyinbao.com）

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参考资料：

【1】Genes are not destiny： environment and education still matter when it comes to intelligence

【2】Predicting educational achievement from DNA

Molecular Psychiatry    doi： 10.1038/mp.2016.107

【3】Why Do Children Differ in Their Development of Reading and Related Skills？

Scientific Studies of Reading      doi：10.1080/10888438.2013.800521

【4】Childhood intelligence is heritable， highly polygenic and associated with FNBP1L

Molecular Psychiatry     doi：10.1038/mp.2012.184

【5】Genes can have up to 80% influence on students’ academic performance

【6】Effects of a Theoretically Based Large-Scale Reading Intervention in a Multicultural Urban School District

Am Educ Res J   doi： 10.3102/00028312043001137

【7】In Italy， north–south differences in IQ predict differences in income， education， infant mortality， stature， and literacy

Intelligence   doi：10.1016/j.intell.2009.07.004

【8】Why do intelligent people live longer？

Nature    doi：10.1038/456175a

【9】The relationship between happiness and intelligent quotient： the contribution of socio-economic and clinical factors

Psychological Medicine     doi：10.1017/S0033291712002139

【10】Genetics of intelligence

European Journal of Human Genetics     doi：10.1038/sj.ejhg.5201588

【11】Explainer： what is heritability？

【12】Common genetic variants associated with cognitive performance identified using the proxy-phenotype method

PNAS   doi： 10.1073/pnas.1404623111

【13】Your genes can help predict how well you’ll do in school – here’s how we cracked it

【14】Why Do Books Smell So Good？

【15】How Much Can We Boost IQ and Scholastic Achievement