基因新闻 第20页

2018年2月2日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自布朗大学的研究人员通过对机体老化和长寿的机制进行研究发现，抑制Sirt4蛋白产生的果蝇或许会短命，人类机体中也存在Sirt4蛋白，而能够产生额外Sirt4蛋白的果蝇则会长寿，此外，缺失Sirt4蛋白的果蝇则会表现出对饥饿敏感性的增加，同时其生育能力和活力会减弱，也无法在机体中进行能量储存。

图片来源：Jason Wood, Brown University

研究结果表明，增强Sirt4的活性或许能够作为一种新型疗法来治疗年龄相关的代谢衰退和疾病，比如糖尿病、肥胖，同时还能促进健康的寿命。研究者Jason Wood说道，蛋白Sirt4负责调节有机体的机体寿命和代谢，尤其是其能够协调代谢对禁食的反应，过量表达产生Sirt4的基因就能够有效延长果蝇的寿命。

果蝇的遗传特质往往能够使其作为良好的有机体模型来帮助研究人员研究人类的行为、发育、遗传和代谢性疾病等；这项研究中，研究者发现，被修饰能够产生额外Sirt4蛋白的果蝇，其健康寿命能够延长20%，而移除果蝇产生Sirt4的能力则会缩短其20%的寿命，此外，如果细胞中缺少Sirt4的话，果蝇就会很快死亡。

Sirt4属于去乙酰化酶(Sirtuins)家族蛋白，该酶类家族能够调节机体的许多方面，比如长寿、代谢、基因组稳定性、糖尿病和神经变性等，同时研究者还在线粒体中发现了Sirt4的存在；人类细胞中包含7种不同的sirtuins，其中三种位于线粒体内部（Sirt3， Sirt4和Sirt5），果蝇细胞中仅含有Sirt4，增加或降低活细胞中Sirt4的表达就能帮助研究人员阐明Sirt4在昆虫或人类机体中的功能。

研究人员首次发现，增加线粒体sirtuin的活性就能有效延长寿命，此前并没有相关研究发现，增加诸如Sirt4等sirtuin就能够延长有机体的寿命；研究者表示，Sirt4或许负责机体对禁食的代谢活动，尤其是当有机体开启从碳水化合物转化到脂肪模式时，该基因就能够对其进行有效调节，相比处于不良营养状况下的正常有机体而言，缺失该基因的有机体常常会死亡地更快。

在禁食期间，Sirt4主要参与能量的转换，如果没有Sirt4，果蝇就无法在禁食状态下获取过多的营养物质，也无法进行脂肪储存；研究人员表示，有机体短暂的禁食对于其重置代谢状态非常重要，本文研究发现，濒于饥饿（near-starvation）的饮食或能改善机体健康，并且延长寿命。但科学家们并不知道禁食逆转老化的分子机制，sirtuins似乎扮演着关键角色，研究人员想通过研究理解sirtuin所扮演的角色以及其在卡路里限制中所参与的途径。

本文研究或能帮助研究人员解释Sirt4的工作机制，研究人员认为Sirt4或许是一个非常重要的靶点，能够帮助改善代谢性疾病并且延长健康的生命，目前研究人员对哺乳动物细胞和组织的相关研究产生了相互矛盾的结果，他们并不清楚线粒体中sirtuins如何影响哺乳动物机体的整体代谢过程，而果蝇仅有一种线粒体sirtuin，其能够为研究人员提供一种明确专注的能力去破坏一种蛋白质。后期研究人员还将继续深入研究评估线粒体中sirtuins的主要功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jason G. Wood, Bjoern Schwer, Priyan C. Wickremesinghe, et al. Sirt4 is a mitochondrial regulator of metabolism and lifespan in Drosophila melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1720673115

国际学术期刊Metabolic Engineering 在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所姜卫红研究组题为aMSGE： advanced multiplex site-specific genome engineering with orthogonal modular recombinases in actinomycetes 的论文。该研究创建了一种高效、通用的放线菌天然产物合成基因簇多位点染色体插入的新技术，为微生物药物的研究与开发提供了又一种先进的操作工具。

放线菌天然产物具有多元的化学结构与广谱的生物学活性，已被广泛用作杀虫剂、抗肿瘤药物与免疫抑制剂等，为人类健康以及农牧业病虫害防治作出了巨大贡献。然而，放线菌重要药物产生菌通常发酵单位较低且遗传操作困难。目前，高产菌的构建还主要依赖常规诱变筛选，效率低且工作量大，因此亟需发展先进高效的分子育种平台，从而实现其生物制造技术的升级换代。

为优化目标产物的生物合成，目前广泛使用的代谢工程策略包括强化合成途径、删减竞争支路、优化调控网络、反应区室化以及实时动态响应等。不言而喻，通过增加生物合成基因簇的拷贝数以强化目标产物合成是最为直接、有效的策略之一。2017年，姜卫红研究组基于“一个整合酶-多个attB位点”的理念，建立了一种新的放线菌天然产物合成基因簇扩增方法MSGE（Li et al.， Metab Eng， 2017）（图1A左）。该方法显着加快了异源表达底盘细胞以及一些易操作工业菌株的构建，然而需多轮引入人工attB位点，且不适用于遗传操作困难的放线菌。该论文中，作者巧妙利用放线菌基因组天然存在的多个attB位点与一系列正交的位点特异性重组系统，基于“多个整合酶-多个attB位点”的理念，开发了一种更为高效、普适的基因簇扩增新方法aMSGE（图1A右）。新方法仅需将多套整合系统直接添加至含有目标基因簇的载体上，即可一步实现基因簇多位点染色体插入。为加快aMSGE方法的实施，还构建了一套“即插即用”的多拷贝整合工具箱（图1B）。最后，利用新建立的aMSGE方法，作者分别在天蓝色链霉菌与冰城链霉菌中，快速实现了丙二酰辅酶A合成基因与5-酮米尔贝霉素（杀虫剂米尔贝肟前体）合成基因簇3个拷贝的染色体整合，其终产物放线紫红素与5-酮米尔贝霉素产量分别提升4.6与1.9倍，体现了该方法的普适性。

作为新一代放线菌合成生物技术，aMSGE方法无需在目标基因（簇）扩增前对染色体进行任何遗传修饰，因此大幅节省分子育种时间，适用于遗传操作困难的工业菌株。由于位点特异重组系统广泛分布于多种细菌中，aMSGE方法也可拓展到其他细菌的基因组工程改造，从而加快化学品、生物燃料及药物的高效合成。(生物谷Bioon.com）

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2019年11月9日 讯 /生物谷BIOON/ –日前，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种遗传突变保护机体抵御2型糖尿病的特殊生物学机制；研究者发现，制造锌转运蛋白的基因发生改变会通过增强胰腺分泌胰岛素的方式来降低个体患2型糖尿病的风险。

图片来源：CC0 Public Domain

目前2型糖尿病在全球影响着近乎4亿人的健康，其通常是因为生活方式和遗传因素的共同作用诱发机体血糖水平升高进而致病；其中一种遗传因素就是SLC30A8基因的突变，该基因能编码运送锌的蛋白，该蛋白非常重要，因为锌对于确保胰岛素在胰腺β细胞中拥有正确的形状非常关键和必要。

十年前研究人员就知道，该基因的改变能够降低个体患2型糖尿病的风险，但其中具体的分子机制他们并不清楚，如今研究人员通过联合研究发现，SLC30A8基因中的罕见突变或能帮助研究机体对血糖反应的分子机制。研究者Tiinamaija Tuomi说道，这项研究中我们比较了携带突变的个体与不携带突变的参与者的亲属，其拥有相同的遗传背景和生活方式，研究者所观察到的效应是是基因而并不是其它遗传或生活因素所引起。

研究结果表明，携带SLC30A8基因突变的个体机体中拥有高水平的胰岛素和较低的血糖水平，其患2糖尿病的风险也较低。随后研究者在实验室中对携带和不携带基因突变的胰腺细胞进行研究，并对小鼠和人类细胞进行研究来理解当SLC30A8基因的功能改变时到底会发生什么。当然了，研究人员还能在包括人类胰腺β细胞等多种系统中测定该基因突变所产生的效应。

研究者发现，SLC30A8基因的突变会对胰腺β细胞的关键功能和其发育产生间接的影响，更为重要的是，本文研究还揭示了特殊基因突变背后的分子复杂特性，该基因突变往往介导了2型糖尿病的风险或保护效力。深入理解糖尿病背后的遗传和病理学机制或有望帮助研究人员后期开发治疗2型糖尿病的新型疗法。

最后研究者Leif Groop指出，本文研究结果表明，锌转运蛋白或能作为一种开发抗糖尿病疗法的安全靶点，如果我们能开发出一种药物来模拟SLC30A8基因突变所产生的保护性效应，那么我们或许就能够在糖尿病患者中有效恢复其β细胞的功能以及机体胰岛素的分泌。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Om Prakash Dwivedi, Mikko Lehtovirta, Benoit Hastoy,et al.  Loss of ZnT8 function protects against diabetes by enhanced insulin secretion, Nature Genetics (2019). DOI: 10.1038/s41588-019-0513-9

2019年1月8日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据最近在《Journal of Neuroscience》杂志上发表的一项以小鼠为对象的研究结果，在发育过程中前额叶皮层接线错误导致大脑活动异常和与精神疾病相关的认知障碍。

先前已经证明，从整个大脑中消除一种名为Disrupted-in-Schizophrenia 1（DISC1）的分子会改变前额叶皮质和海马之间的连接性，并削弱该环路暴露于环境压力源的小鼠的认知能力。

Ileana Hanganu-Opatz及其同事现在表明，在母亲感染病毒的小鼠胚胎中，特定的一组前额叶皮质神经元中的DISC1被破坏会产生类似的缺陷。

（图片来源：J Neurosci）

这些发现揭示了一种分子机制，通过该机制，前额叶皮层和母体应激的异常发展相互作用，产生脑和行为障碍，让人想起精神分裂症，双相情感障碍和抑郁症。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Prefrontal cortex development and mental illness

前言
医药人都知道药品研发周期长、成本高、成功率低，因而如何提高研发速度、降低研发风险、优化生产工艺便是医药企业的重大议题。近年来随着医药专业外包行业的兴起，CRO（Contract Research Organization，合同研究组织）、CRA（Contract Regulatory Affairs Organization，合同注册组织）与医药研发生产企业的紧密合作已经成功地将多种化学药、生物药推向了市场，那么CRO/CRA的升级版–CDMO（Contract Development Manufacture Organization，合同研发生产组织）在医药领域，特别是细胞与基因治疗领域的应用如何呢？本文将重点评述。

CDMO
相信广大生物医药领域的专业人士对CRO早已熟悉，但CDMO看似还是个新鲜事物。在外包合作形式的推动下，生物医药工业外包合作形式由初级的CRO/CRA进一步扩展到了CDMO/CMO。CDMO模式将从临床前研究、临床试验到大规模生产阶段与企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对接，为企业提供创新性的工艺研发及规模化生产服务，同时以技术输出取代单纯的产能输出。

CDMO企业的组织模式
不同与其他领域，药品的研发与生产面对的是最严苛的审查，同样，CDMO企业所涉及的研发技术、环境设备、生产工艺等因素都具有严格的标准和准入门槛，不过正是这些严苛的标准，确保了CDMO企业能够在项目管理、生产、过程优化、安全环保等方面接受客户及药品监督管理机构的监督与审查。因此，CDMO模式能够优化创新药开发工艺、显著降低生产成本、控制研发及生产风险，对创新药物的研发和上市具有推助作用。

CDMO在基因/细胞治疗领域的应用
在各种适应症需求的推动下，细胞与基因治疗快速发展，多种CAR-T疗法、干细胞疗法、基于腺相关病毒及慢病毒的基因疗法相继问世，为复发难治性肿瘤及严重的基因遗传缺陷类疾病提供了重要的治疗选择。那么在化药和生物药领域行之有效的CDMO模式是否在细胞与基因治疗领域同样适用呢？答案是肯定的，以CELL for CURE公司为例，该公司于2013年在法国成立，是欧洲地区最早也是规模最大的CDMO公司，专注于细胞与基因治疗药物的生产。早在2014年，CELL for CURE便与CELLECTIS签署了合作伙伴关系，用于生产同种异体CAR-T细胞产品，诺华公司于2018年12月正式宣布收购CELL for CURE公司。
由此可见，不仅仅是初创公司，那些世界级的重磅医药公司也纷纷布局CDMO。特别是对于CAR-T疗法及干细胞疗法，其具有不同于传统化药和生物药的诸多特点：1. 以细胞为基础，细胞的质量及数量对治疗起决定性作用；2. 细胞在增殖过程中，可能发生基因及核型不稳定的情况；3. 细胞在转运过程中，易受多种因素（温度、二氧化碳浓度、湿度）的影响。因此在基因/细胞治疗领域，具备成熟的技术的专业CDMO公司对基因/细胞疗法的研发与生产具有重要推动作用。

CDMO在基因/细胞治疗领域的前景
从市场需求来看，随着中国医药资本市场的壮大，国内越来越多的创新型公司，特别是专注于基因/细胞疗法的创新公司不断涌现，因此国内医药市场对CDMO的需求也会越来越大。同时随着药品上市许可人制度（MAH）的逐步推广，未来对CDMO的需求将会进一步得到释放。因此，CDMO模式方兴未艾，如药明康德在2018年深度布局体外精准医疗研发生产服务等业务领域，在细胞、基因治疗领域复制CDMO模式，为CAR-T，TCR，癌症免疫疗法、腺相关病毒（AAV）及慢病毒（Lenti-Virus）基因疗法提供生产平台。

总结
纵观CDMO/CMO在健康产业的商业模式，虽然国内起步较晚，但在发展速度同样令人惊叹。2018年6月11日，国家发改委联合工信部、国家卫健委、国家药监局发布关于《组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项》的通知，为推动优势企业建立健全服务体系，国家将采取补助资金的形式推动外包产业的发展，这一举措可视为我国在CDMO领域的又一里程碑。5月17-18日，生物谷将举办2019（第十届）细胞治疗国际研讨会，本次会议的主题是“加快中国细胞治疗产品的上市”，设置主会场、基因编辑与细胞治疗专场、CAR-T与干细胞临床研究专场、细胞治疗生产制造工艺专场和细胞治疗产品注册与临床申报专场。 会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，邀请国内外顶尖的细胞治疗基础研究和临床专家，瞄准细胞治疗研究的最新研究动态和进展， 围绕上市从细胞治疗的临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，新型细胞治疗技术、实体瘤治疗、肿瘤免疫检查点抑制剂、间充质干细胞临床应用、干细胞移植治疗、基因编辑与细胞治疗、细胞治疗生产制造工艺等热门议题进行讨论。

会议日程：

2019年7月15号，中国热带农业科学院热带生物技术研究所金志强、胡伟研究团队在Nature Plants上在线发表了题为Musa balbisiana genome reveals subgenome evolution and functional divergence的研究论文。该研究报告了一种高质量的M. balbisiana基因组装配，为理解水果生物学提供了更大的背景，并有助于开发育种最佳香蕉品种的工具。

香蕉（Musa ssp）是一种重要的食物资源，具有重要的社会经济和生态作用。A基因组香蕉的基因组测序提供了对单子叶植物进化的见解。尽管A基因组代表了香蕉遗传改良中的关键步骤，但缺乏高质量的B基因组序列极大地阻碍了种质鉴定和香蕉的分子育种。先前已经报道了B基因组，但是基于通过将读数映射到A基因组2的组装和注释显示出低质量。

本研究提出了一种高质量的M. balbisiana基因组装配，其中430 Mb（87％）组装成11条染色体。研究发现最近的M. acuminata（A基因组）和M. balbisiana（B基因组）的分歧发生在谱系特异性全基因组重复之后，并且与A相比，B基因组可能对分馏过程更敏感。在异源多倍体中A-和B-亚基因组之间经常发生同源交换。祖细胞内的基因组变异导致亚基因组的功能分化。全同源异构体表达优势发生在异源三倍体的亚基因组之间。本研究的结果为理解水果生物学提供了更大的背景，并有助于开发育种最佳香蕉品种的工具。 (生物谷Bioon.com）

2018年9月27日讯 /基因宝jiyinbao.com /——IQ测试和某些基因的活性有关么？来自德国查尔特-柏林医科大学的研究人员已经发现修饰一个特殊基因的结构可以对人的IQ测试表现产生负面影响。这意味着环境诱导的基因的表观遗传学变化对我们智力的影响比之前认为的更大。这项研究于近日发表在《Translational Psychiatry》上。

图片来源：Translational Psychiatry

压力和不幸的生活经历是可能影响基因活性的环境因素，这会导致我们的遗传物质发生结构变化。这些表观遗传学改变可以使人类的基因组适应周围环境，从而使得我们的DNA可以成功传递给下一代，同时也会传递信息决定是否以及在什么情况下一个特殊的基因会被激活。

这项研究由查尔特-柏林医科大学米特校区精神病学和心理治疗系的Jakob Kaminski博士和Andreas Heinz教授领导，研究人员比较了约1500名青少年的表观遗传学修饰和他们的IQ测试表现。研究聚焦于检测对基于多巴胺的信号转导很重要的基因。多巴胺在大脑激励系统中发挥关键作用，对于控制人的动力和动机至关重要。

研究人员成功地发现多巴胺神经转导系统的表观遗传学调节和人的IQ测试表现之间存在联系。表观遗传学修饰导致多巴胺受体基因被沉默，导致神经元携带更少的多巴胺受体，因此信号转导被抑制。在这项研究中，基因沉默与IQ测试表现更差有关。Kaminski博士解释道：“我们过去已经发现压力和认知表现（尤其是与多巴胺控制激励系统相关的活性）之间存在联系。而在这项研究中，我们观察到了环境影响下个人IQ测试表现不同如何与表观遗传学改变和大脑活性差异产生联系。”研究人员希望进行更深入的研究以确定环境诱导的神经生物学修饰的程度以及这些修饰对IQ测试表现影响的程度。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Epigenetic variance in dopamine D2 receptor: a marker of IQ malleability?, Translational Psychiatry (2018). DOI: 10.1038/s41398-018-0222-7