基因新闻 第202页

p53抑癌基因是生物机体中一种抑制细胞转变为癌细胞的基因，当该明星基因突变后就可能会引发肿瘤产生，近年来科学家们投入了大量精力对该基因进行研究，本文中小编就对近年来明星抑癌基因p53的突破性研究进行盘点整理，与各位一起学习！

【1】Nature：p53 缺失促肿瘤的新发现

doi：10.1038/nature17157

TP53抑癌基因突变在人类癌症中广泛存在，突变的p53会废掉原本p53所具有的抑癌功能。突变型p53由两步来在癌症中发生：首先是P53其中一个等位基因发生错义突变，然后通过”杂合性缺失”造成另一个等位基因也被废除从而成为突变型p53。

虽然，很多研究报道TP53的错义突变促进肿瘤发生和进展，科学家开始普遍相信突变的p53获得一系列新的促癌功能。但目前仍不清楚其它相关的抑癌基因的缺失是否同样会促进肿瘤发生、进展产生类似的效果。

最近来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科研人员在Nature上发表了一篇文章。他们的研究工作表明，在小鼠模型上，对其染色体11B3（对应人染色体17p13.1）大约400万碱基区域进行杂合缺失后，科研人员发现将11B3这段区域缺失、并对小鼠Trp53缺失会对淋巴瘤和白血病的促进作用更显著。

【2】Nature：靶向SET蛋白让p53重新激活可阻止癌症生长

doi：10.1038/nature19759

在一项新的研究中，来自中国和美国的研究人员发现降低一种被称作SET的蛋白的水平能够重新激活我们的细胞中的一种强大的抗癌分子，其中SET蛋白是经常发现在癌细胞中过量存在的。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode”。论文通信作者为美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心癌症遗传学研究所病理学与细胞生物学系教授Wei Gu博士。

抗癌分子p53在阻止肿瘤起始和发展中发挥着关键性作用。在对致癌胁迫（oncogenic stress）作出反应时，p53通过激活细胞周期停滞和细胞凋亡等几种防御机制来阻止肿瘤起始。大多数癌症仅当p53基因发生突变或者p53蛋白在某种程度上失活时才能够存活。在仅仅是p53没有活性的情形下，重新激活这种蛋白来阻止癌症生长是可能的。

在这项新的研究中，研究人员通过研究p53蛋白的C末端结构域（C-terminal domain， CTD）来寻找重新激活这种蛋白的方法。CTD结构域乙酰化调节p53活性，而且这个结构域似乎是p53负调节物的一个“停靠位点”。但是这些负调节物的身份以及乙酰化的准确影响一直是未知的。

【3】Nature子刊：计算机模拟揭露p53弱点 为对抗癌症开辟新道路

doi：10.1038/srep32535

在最近一项新研究中，来自巴西的研究人员利用一种计算机模拟技术揭露了p53的弱点，研究了该蛋白不稳定性的可能原因。p53分子的不稳定性导致该分子产生聚集倾向，容易形成淀粉样结构。

众所周知p53分子与许多种癌症有关，正常p53分子的主要功能是抑制体内肿瘤形成，保护机体防止癌症发展。但是相比于同家族的p63和p73来说，p53似乎不太稳定。这三个蛋白都有负责识别和结合靶基因序列DNA结合结构域。

在多数情况下， DNA结合结构域突变会导致p53功能丧失，突变的p53分子容易发生聚集形成淀粉样纤丝，研究人员认为这种情况可用该分子的不稳定性来解释。除此之外，p53聚集体还有类似“监狱”的行为——突变的p53分子会劫持正常的p53，将其变成不活跃的淀粉样形式。

【4】Nature：靶向攻击p53和c-MYC可选择性清除白血病干细胞

doi：10.1038/nature18288

在一项新的研究中，来自英国格拉斯哥大学、曼彻斯特大学和澳大利亚墨尔本大学的一个跨学科研究团队揭示出慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukaemia， CML）的阿喀琉斯之踵（即致命弱点），并且发现在小鼠体内成功地靶向攻击这种弱点和根除这种疾病的药物。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemic stem cells”。该团队在6年多的时间里一直在开展这项研究。

这项研究分析了慢性粒细胞白血病干细胞（CML干细胞，是一种肿瘤干细胞）和正常的造血干细胞，发现两种蛋白是CML干细胞存活的关键。研究人员随后开发出一种药物组合，这种组合同时靶向作用于这两种关键性的蛋白，杀死这些肿瘤干细胞，同时在很大程度上不会伤害正常的造血干细胞。

这个由格拉斯哥大学教授Tessa Holyoake和曼彻斯特大学教授Tony Whetton领导的跨学科研究团队利用一系列技术证实这两种蛋白（p53和c-Myc）在CML中发挥关口控制器的作用。

【5】EMBO：新研究发现p53可保护端粒促进DNA修复

DOI：10.15252/embj.201490880

谈到与癌症有关的基因，没有哪个基因能比p53更为大家所熟知。p53作为一个肿瘤抑制因子是细胞内一个重要的守卫，有研究证实超过一半的人类癌症都存在p53基因突变，这表明对于许多癌细胞来说，想要生长和传播就必须要抑制p53的作用。

最近来自Wistar研究所的科学家们发现p53能够抑制端粒部位积累的DNA损伤，这是首次证明p53具有该功能。相关研究结果发表在国际学术期刊EMBO Journal上。

p53能够调节基因组的完整性，当DNA发生损伤，p53能够帮助激活相关基因的转录，调节细胞循环甚至诱导细胞凋亡。之前研究证明p53能够结合到基因组的许多位置，其中包括一些与上述功能无关的一些位点，而p53自身也有很多不同的结合位点。由于p53和端粒都有保护基因组的功能，因此Wistar研究所的研究人员想要进一步探究这两者之间是否存在一些新的关联。

【6】Science：肿瘤抑制蛋白p53调节细胞凋亡新机制

doi：10.1126/science.1261669

近日，发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中，来自麻省理工学院等处的研究人员通过研究发现，蛋白p53或可通过免疫球蛋白死亡结构域1α (DD1α)来进行细胞凋亡机制的控制。

有机体为了存活，就会不断产生新的机体细胞来替代老化死亡的细胞，同时死亡细胞会持续性地被收集并且被移除体外；当机体的净化系统一旦“迷路”就会使得机体将死亡细胞视为外来入侵物，并且对其进行攻击最终引发多种类型的免疫疾病。研究者指出，作为正常清理系统的一部分，某种程度的免疫抑制会发生目的在于维护机体有序正常的清理代谢机制，但如何管理好这种流程研究者却并不清楚。

这项研究中，研究人员对p53蛋白进行了深入细致的研究，这种蛋白可以控制死亡细胞的清理，更为特殊的是，DD1α作为另外一种参与该过程的蛋白质，其或许可以帮助决定p53控制细胞死亡的分子机制。

【7】Stem cell reports：p53亚型促进肿瘤干细胞潜能

doi：10.1016/j.stemcr.2015.02.001

近日，国际期刊stem cell reports发表了法国科学家的一项最新研究进展，他们发现一种TP53剪接体能够通过正向调控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能干性关键因子，增强肿瘤干细胞多能干性，增加了癌症复发的潜在风险。

肿瘤干细胞是一类具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，其生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似。越来越多研究发现肿瘤干细胞对于癌症化疗耐药性和肿瘤转移的发生具有重要促进作用。

在本研究中，研究人员发现一种TP53的剪接体能够增强MCF-7乳腺癌细胞的肿瘤细胞干性，并且在删除这种剪接体后能够降低肿瘤细胞干性。这种TP53的剪接体能够刺激多能干性关键因子SOX2，OCT3/4和NANOG的表达。同时，在其他具有高转移性的乳腺癌细胞中，侵袭性与肿瘤干细胞潜能增强和TP53剪接体表达增加相关，并且在这些细胞中，SOX2，OCT3/4和NANOG的表达也受到TP53剪接体的正向调控。利用抗肿瘤药物etoposide处理MCF-7细胞能够促进肿瘤干细胞形成以及TP53剪接体依赖性的SOX2，OCT3/4和NANOG表达增强，增加了癌症复发的潜在风险。

【8】Nat Struct  Mol Biol：揭示抗癌蛋白p53被抑制并诱导癌症发生的分子机制

doi：10.1038/nsmb.2829

近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究论文中，来自圣犹大儿童研究医院的科学家通过研究揭示了细胞中p53吸附到其调节蛋白BCL-xL上的分子机制，p53是细胞中的保护性激活子，其可以抵御细胞的遗传损伤，比如一些诱发癌细胞产生的突变等。

蛋白质BCL-xL是p53的中心抑制子，其可以通过结合到p53以及其它诸如BH3蛋白上来抑制细胞凋亡的发生；研究者表示，BCL-xL扮演的这种双重抑制功能的机制尚不清楚，揭示其中机制将帮助研究者更好地理解BCL-xL通过同BH3结构域或p53相互作用抑制细胞凋亡的分子机制。

这项研究中，研究者利用核磁共振技术绘制了p53同BCL-xL结合的3-D结构图谱，这样研究者就可以详细观察到p53蛋白的DNA结合域，其DNA结合域可以帮助p53吸附到细胞核的DNA上，从而帮助细胞进行遗传损伤的修复工作。

【9】NCB：p53也有坏兄弟——TAp73促肿瘤新机制

doi：10.1038/ncb3130

近日，来自新加坡的科学家们在著名国际生物学期刊Nature Cell Biology在线发表了他们的最新研究进展，他们发现低氧环境下HIF-1a能够稳定p53同源蛋白Tap73，促进肿瘤组织中血管生成，对肿瘤生长具有重要作用。

Tap73是经典肿瘤抑制因子p53的同源蛋白，之前研究发现其在多种人类肿瘤中均有过表达，关于其在肿瘤细胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是肿瘤中比较常见的一种情况，研究人员发现在低氧状态下，HIF-1α能够介导对泛素连接酶Siah1的抑制作用，而之前研究发现Siah1能够促进Tap73的泛素化降解，因此，HIF-1α介导的对Siah1的抑制作用使TAp73能够在低氧状态下维持稳定。

【10】Nature：p53表达有助于心脏病患者病后恢复

doi：10.1038/nature13839

心脏病一直令所有患者都望而生畏，不仅仅是因为其突发性，同时也是因为患者一旦心脏病发作，如果抢救不及时，总会留下这样或那样的后遗症。例如心脏病发作后会导致心脏和周围的血管组织受损，不仅会进一步增大心脏病复发几率，还会对患者生存质量造成影响。最近来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现当在小鼠体内调节p53蛋白表达时，能够促进心脏内皮细胞的修复进程并进而帮助血管重建避免由心脏病引起的心血管损伤。

这一研究结果已经被发表在Nature上。在研究中，科学家诱导小鼠心脏病发作，随后研究其心脏组织处的纤维母细胞的变化情况。结果发现，小鼠心脏病后，在小鼠受损位置有三分之一的纤维母细胞表现出内皮细胞的特异性标记分子。这表明在这一过程中纤维母细胞分化为内皮细胞以帮助受损血管的修复。随后，研究人员敲除了p53基因，并发现纤维母细胞的特化程度锐减了50%左右。而当研究人员刺激p53基因的表达时，纤维母细胞分化为内皮细胞的比例由正常情况下的30%增加到了60%。（生物谷Bioon.com）

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生物谷2016年年终盘点已经开启，更多精彩，敬请期待，未完待续……

在一项迄今最大规模的研究中，科学家网罗了超过5万人的基因组数据，并连同他们的电子健康档案，最终识别出潜在的新的致病基因。这些数据进一步证明，每250人中便有1人携带了可能使其罹患心脏病和中风的基因变异，尽管他们并没有因此得到恰当的治疗。

此前在欧洲和美国开展的几个项目已经收集了大量参与者的脱氧核糖核酸（DNA），并将这些数据与临床信息结合起来，从而寻找基因突变与疾病和特征之间的联系。然而迄今为止，这些研究寻找的都是常见的遗传标记，而不是对患病风险影响更大的非常罕见的遗传变异。并且并非所有这些研究都与参与者分享DNA结果。

为了找到罕见的疾病变异并将患者的DNA结果纳入健康护理，美国宾夕法尼亚州丹维尔市盖辛格保健系统与纽约州柏油村再生元制药公司，对50726名盖辛格病人的外显子组（编码蛋白质的1%的人类基因组）进行了测序。这些志愿者大部分来自宾夕法尼亚州乡下地区，98%具有欧洲血统，平均年龄61岁。他们均同意分享自己的电子健康档案用于长期医学研究。

像之前的研究一样，研究人员发现大多数人携带了一些突变，可能会使一个基因的一个拷贝失效。有些突变则具有潜在的医疗价值，因为分析病人的医疗记录表明，这些突变会影响一些血液标志物或其他与一种疾病有关的性状。

研究表明，大约3.5%的参与者——略高于基于小型研究的2%的预期——在76个基因中携带了显然与疾病有关的突变，如BRCA1乳腺癌风险基因和其他与心脏病相关的基因。研究人员在12月22日出版的《科学》杂志上报告了这一研究成果。

这些人被告知了这些研究结果，以便他们可以根据需要调整自己的医疗保健。盖辛格临床基因组学负责人Michael Murray表示：“它们是潜在威胁生命的东西。”

研究人员随后深入挖掘了3种已知能够导致异常高水平胆固醇的基因的临床影响，它可能使一个人在很小的时候就患上心脏病和中风。正如预期的那样，229名携带了这些基因变异的人具有家族性的高胆固醇血症，即有很高的“坏”胆固醇水平，并且他们比其他人更有可能患上冠状动脉疾病。然而只有58%的患者使用了他汀类药物，这是治疗该病的标准药物，并且只有不到一半的患者使用了合适的剂量。研究人员在发表于《科学》杂志的另一篇论文中报告了这一现象。

田纳西州纳什维尔市范德堡大学心血管疾病遗传学家Daniel Roden指出，这一结果表明，筛选这些具有使胆固醇升高的变异的人群可能是有意义的。Roden说：“人们很有兴趣识别这些人。”

然而这项研究的一个局限是它无法确定任何可能作为药物靶标的新疾病基因。这是因为基因变异是罕见的——通常只在一个或两个个体中发现，因此需要更多才可与一种疾病风险发生统计学上的显着关联。Roden说：“即使有50000人，这一数字还是非常非常小。”

未来，由美国总统巴拉克·奥巴马倡导的精准医学研究——旨在招募至少100万名志愿者，以及退伍军人事务部的百万老兵计划将为这些基因突变研究提供帮助。这些项目同时也将有助于填补针对少数族裔罕见病遗传变异的研究，而这正是当前研究所缺失的。(生物谷Bioon.com)

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摘要：

CRISPR是否成为有史以来最大的生物学专利尚无定论，但它成为生物学有史以来最大争议的专利恐怕已经成为事实。日前，在加州大学伯克利分校杜德娜教授和麻省理工学院博德研究所张锋教授不可开交的争议中， “半路杀出个程咬金”——中国留学生林帅亮。

根据《麻省理工科技评论》的最新报道，以及此前的公开信息，各方陈述可梳理如下：2011年10月以前，丛乐（张锋当时的博士研究生）和张锋在研究CRISPR，但可能结果不令人满意，而北京来的林帅亮自称从2011年10月到2012年6月在张锋实验室中是唯一研究CRISPR的人，而根据报道所称，林帅亮认为自己没有做出来，然后回中国一段时间。当年6月，杜德娜和卡彭蒂耶的文章在线发表后，张锋实验室丛乐研究实现了使用CRISPR系统在哺乳动物细胞中进行基因编辑。但上述基于现有信息的推测是否全部属实，还需要等待美国专利与商标局的进一步调查。

基因修饰技术CRISPR/Cas9是生物学界公认强大的技术，自2012年问世以来，影响生命科学多个领域的发展。与之有关的几位主要科学家对各自功劳大小有不同意见，而其专利之争更是举世瞩目，加州大学伯克利分校和麻省理工学院博德研究所之间战火纷飞。

在杜德娜教授和张锋教授不可开交的争议中， “半路杀出个程咬金”——中国留学生林帅亮。

据《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）8月17日的报道，原张锋实验室成员林帅亮2015年2月28日的一封邮件称，张锋实验室在2012年6月之前没有做出CRISPR，他们关于实验数据的声明存在误导性或夸大描述。

而博德研究所发言人Lee McGuire驳斥了这种说法。

当时参与张锋实验工作的研究生丛乐和林帅亮的笔记本，以及他们两人和张锋等在2011年和2012年的电子邮件等物证，可能更能显示事实。至于孰是孰非，可能需要等待美国专利与商标局的进一步调查。

搅动CRISPR专利纠纷的一封邮件

《麻省理工科技评论》报道显示，美国专利与商标局（USPTO）本周公开的一些文件中，包括一封张锋实验室的前成员林帅亮发给加州大学伯克利分校的分子生物学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）的一封求职信，标题是：“博德研究所的CRISPR专利以及申请贵实验室的职位”。

据《知识分子》了解，林帅亮是北大、清华-北京生命科学研究所联合研究生计划（PTN）项目中清华大学注册研究生，他在美国期间国内名义导师是北京大学研究员张晨。

林帅亮在这封邮件中称，他从2011年10月至2012年6月在张锋实验室开展CRISPR的研究。在此期间，他是实验室唯一一位做CRipsR项目的人，而其他同事都在研究TALEN系统。2012年6月林帅亮因故回国，恰于此时杜德娜和埃曼纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）发表了关于CRISPR的论文。林帅亮称，张锋和丛乐（张锋当时的博士研究生）是在阅读了杜德娜的论文后才迅速投入到CRISPR的研究。“我的实验室笔记本、邮件和其他文件或生物凝胶图片记录了实验室失败过程的每一步。”林帅亮在该邮件中继续写道。

博德研究所回应：大量证据显示学生的指控是错误的

博德研究所于今年8月17日当天对加州大学伯克利分校提交美国专利与商标局材料中的邮件进行了回应。

该研究所发言人Lee McGuire说，给杜德娜发邮件的学生（编者注：指林帅亮）曾在博德研究所轮转，他从北大-清华大学联合培养项目来到博德研究所做短期访问，2011年10月至2012年6月在张锋实验室做CRISPR项目的研究。

Lee McGuire说，需要去理解林帅亮当时发出这封邮件的背景。他指出，林帅亮当时正面临签证到期（2015年3月1日到期），而他在2月底知道自己无法获得职位回到博德研究所；林帅亮在2015年2月28日给杜德娜发了这封邮件，申请工作，并提出分享博德研究所专利声明的“细节和记录”；2015年3月2日，加州大学旧金山分校为这个学生提供了一个职位，从而解决了这个学生的签证问题。

“尽管轮转学生（编者注：林帅亮）的邮件做出多项指控，反方文件并没有任何证据支持它们。”Lee McGuire说。

Lee McGuire说，有大量的例子可以证明，早在2011年初，张锋和他实验室的其他成员就已经积极并成功地设计了CRISPR/Cas9的真核基因组编辑系统，这是发生在杜德娜等人论文发表前的独立工作。

Lee McGuire同时补充说，大量的证据已经显示这个学生的指控是错误的，并列举出一些例子。比如，2011年8月，张锋将用来编辑基因组的Cas9介绍给了这个学生（指林帅亮）；2011年11月，这个学生（林帅亮）意识到他的一些实验没有成功，因为他没有按照张锋和实验室成员的指导来做。同时这个学生指出张锋一直在监督并指导他的工作。

CRISPR专利之争回顾

杜德娜和张锋是CRISPR专利归属的竞争者。这项突破性技术出现后，三家生物技术公司迅速创立，吸引了数亿美元的风险投资。

张锋（左）和杜德娜（右）

张锋在对STAT的访谈中表示，自己是在2011年2月第一次了解到CRISPR的研究，当时一位访问学者在博德顾问委员会的一次会议上作了相关的研究报告。随后张锋与自己的研究生丛乐决定跳过原核生物，直接投入到人类和老鼠的细胞中研究CRISPR系统是否工作。

张锋称在2012年春天，他们的基础工作已经完成，也有足够的数据发表文章，但是这只会是一篇普通文章。“我不想只是因为结果已经可以发表就投稿”，他对STAT说，“我希望等到我们有重大的进展时再发表文章，而不是只为成为第一。”

而据博德研究所发言人Lee McGuire以及林帅亮在前述邮件中所称，林帅亮在2011年10月至2012年6月在张锋实验室开展CRISPR的研究。但张锋在访谈中并未提及林的工作。而林自称，在这段时间里他是张锋实验室唯一一位做CRipsR项目的人，而其他同事都在研究TALEN系统。

2012年6月28日，杜德娜和她的合作者瑞典于默奥大学（Umea University）的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶在线发表了一篇论文，报道了利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA。

整个夏末，张锋团队持续加压工作。2012年10月5日，他们把文章投给《科学》杂志，2013年1月3日，文章得以在线发表。

然而，同期发表了一篇与张锋工作类似的文章，通讯作者是来自哈佛大学的教授乔治·彻奇（George Church），同样报道了可以使用CRISPR系统在哺乳动物细胞中进行基因编辑。巧合的是，张锋在哈佛大学做研究员时曾在彻奇实验室工作过。当张锋被问起是否知道以前的导师也参与到CRISPR的竞赛，他说他并不知道。

此后，杜德娜所在的加州大学伯克利分校和张锋所在的麻省理工学院、博德研究所就CRISPR相关专利的归属开展了竞争。

2012年5月25日，加州大学伯克利分校向美国专利与商标局提交了与CRISPR相关的专利申请。2012年12月12日，张锋与博德研究所向美国专利与商标局提交了利用CRISPR/Cas9在哺乳动物细胞的基因组进行编辑这一方法的专利申请。

尽管加州大学伯克利分校更早提交了专利申请，但博德研究所申请了快速审核通道，后者为此支付了70美元，他们的专利申请更早通过审核。张锋团队提交了实验室的记录本以证明他们比杜德娜的团队先做出这个系统。按照当时美国专利与商标局的规定，专利将授予最先发现或构想一个新东西的人。据此，美国专利与商标局于2014年4月15日将CRISPR第一个专利授予了博德研究所、麻省理工学院和张锋。

截止到今年2月，美国专利与商标局已经通过了28个与CRISPR或Cas9相关的专利申请，其中有13个为博德研究所和麻省理工学院所持有，包括哺乳动物基因组编辑方法。

对此结果，加州大学伯克利分校并不认可，他们的律师一直在寻找更多的证据来证实杜德娜团队的原创性。

今年1月11日，美国专利与商标局宣布将重新评估CRISPR专利归属的决定。

争议双方也因CRISPR的专利花费了大量的时间和金钱。据《麻省理工科技评论》报道，张锋创办的Editas 公司（获得了博德研究所CRISPR专利授权）的首席执行官Katrine Bosley说，截止到目前，他们仅2016年在诉讼上的花费已经超过了一千万美元。

就此事的专利和功劳纠纷，国内一位科学家感慨道：“在这种割喉式的竞争下，哪里有什么‘节操’的说法，只有拼命干活，争取最早发出来。我每次去美国顶级的研究所，都觉得 suffocating and humbling（令人感到窒息和渺小）。我常常和学生说，只有在我们这种地方，大家悠哉悠哉的，做不出活，也不当回事。我学乖了，只做不热门的东西。”

北京大学饶毅回应

在加州大学伯克利分校提交的这封邮件中，北京大学教授饶毅的名字也被提到。林帅亮在给杜德娜的求职邮件中称自己是饶毅实验室的学生。

饶毅教授对自己突然被动卷入此事表示意外。他书面回答了所涉及的问题：

1）我印象林帅亮是PTN（北大、清华-北京生命科学研究所联合研究生计划）培养计划的研究生；

2）他应该是在我实验室轮转过，PTN的研究生第一学期不定导师，而是学生在三个实验室轮转，以后双向选择决定留哪个实验室；

3）2009年12月Moscou和Bogdanove在Science杂志（以Brevia的模式）发表一篇不到一页纸的TAL文章后，也许是2010年，林帅亮找过我，说这可以成为新的基因敲除技术。我当时印象很深，感慨国内的研究生现在可以对科学前沿这么敏感，从一篇Science都没成为正常article或report的短文，推出新的技术前沿，我反复思考觉得确实可能，但既然我们可以想到，其他人也可以，事实后来很多人追在后面发文章，我实验室完全没有凑这个热闹，但对林帅亮的学术是正面印象；

4）林帅亮当时与我实验室学生可能有些矛盾，与我没有矛盾，但对他有意见的学生超过一人，而且他们提出不能留他在实验室；

5）林帅亮申请张锋实验室，应该是要了我做reference（中文一般翻译成推荐人，英文可能还有评判者的意思），张锋当时应该是电子邮件或电话联系过我，我对林帅亮的学术潜力有正面评价；

6）好像林帅亮后来去的哈佛实验室老师Norbert Perrimon也问过我，不过这一点我记得不是很清楚，虽然Perrimon与我比较熟。

8月18日，林帅亮联系了饶毅，称自己现在不方便接受采访，但会在适合时候做公开说明。（基因宝jiyinbao.com）

参考信息：

1.https：//www.technologyreview.com/s/602195/in-crispr-fight-co-inventor-says-broad-institute-misled-patent-office/？from=groupmessage&isappinstalled=0

2.https：//www.statnews.com/2016/08/17/crispr-patent-battle/

3.Moscou MJ， Bogdanove AJ (2009)  A Simple Cipher Governs DNA Recognition by TAL Effectors. Science 326：1501

4.Jinek M， Chylinski K， Fonfara I， Hauer M， Jennifer A. Doudna MA，  Charpentier E (2012) A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science 337：816-821.

图片来源：www.sciencedaily.com

2017年2月8日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志ACS Nano上的研究报告中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员通过研究利用纳米颗粒设计出了一种新系统能够帮助CRISPR/Cas9系统跨过细胞膜进入到细胞核中，同时还能够避免被细胞器所捕获。

研究者Rubul Mout说道，CRISPR由两种组分组成，包括名为Cas9的剪刀样蛋白和名为sgRNA的RNA分子，sgRNA分子能够引导Cas9进入到靶点位置，一旦Cas9-sgRNA配对进入到细胞核的目的基因处，其就开始查询细胞核中的遗传错误，并且对其进行修复来帮助宿主细胞修复细胞机器。

研究者将这种新型方法称之为“Rotello”，为了开发出这种新方法，研究者对Cas9蛋白（Cas9En）以及纳米载体进行了工程化操作；通过精细地调节工程化Cas9En和纳米颗粒之间的相互作用，研究者构建出了特殊的运输载体，这些载体能够携带Cas9蛋白以及sgRNA同细胞膜接触并且融合，最终将Cas9：sgRNA直接释放到细胞质中。

研究者指出，Cas9蛋白有一种核引导序列，其能够引导复合体进入到目的地，关键就在于Cas9蛋白进行调节，如今研究人员已经实现了成功将Cas9蛋白和sgRNA配对运输到细胞核中，同时还能够使其不被细胞器所捕获，这样一来利用复杂的显微镜技术研究者就能够实时观察整个运输过程。

目前研究者能够将Cas9蛋白和sgRNA配对运输到大约90%培养的细胞中，同时大约能够对30%的细胞实现基因编辑，相比其它方法而言，能够实现90%的细胞核运输是一项非常巨大的任务。Cas9En或许能够充当一种平台来对多种物质进行运输，比如聚合物、脂质纳米粒或者自组装的肽类分子。研究者Rotello说道，如今我们在培养的细胞中实现了高效的基因编辑，我们希望能够在临床前动物模型中对基因进行编辑，而且我们也非常感兴趣在一些过继疗法中进行基因编辑。

除了能够进行基因编辑外，这种新型的运输方法或许还具有其它用途，比如，其在生物学和医学研究领域中的一个应用就是用来追踪细胞内的DNA和RNA，近来CRISPR已经开始用于这项研究中了，本文中研究者所开发的新方法就能够对细胞内Cas9蛋白的运动进行精确监测，从而就为基因组研究提供了新的机会。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Rubul Mout, Moumita Ray, Gulen Yesilbag Tonga, et al. Direct Cytosolic Delivery of CRISPR/Cas9-Ribonucleoprotein for Efficient Gene Editing. ACS Nano  January 27, 2017

2016年12月28日讯 /生物谷BIOON/——2015年，通过回输基因编辑免疫细胞治疗白血病的小女孩Layla体内已经检测不到白血病的迹象，基因编辑拯救了这个曾被白血病推向死亡的女孩。尽管现在这还只是个例，但是到2017年底，基因编辑技术将会拯救许多生命。

过去要改变现存基因或者使之失活是非常困难的，研究人员对基因编辑技术进行了数十载的研究，随着CRISPR基因编辑技术的横空出世，基因编辑变得异常简单，研究人员可以在数周之内完成基因编辑，也正是这项技术拯救了Layla。

事实上，CRISPR功能很强大，中国已经开展了首次临床试验，研究人员使用CRISPR技术敲除肿瘤病人T细胞中的PD-1基因，随后再将这些编辑过的T细胞回输到病人体内。PD-1可以编码T细胞表面的一种“刹车”蛋白，是导致许多病人肿瘤细胞逃过免疫系统监视的罪魁祸首之一，一旦敲除这个基因，肿瘤细胞或将无处可逃。

而美国即将开展的一项临床试验更是雄心勃勃。研究人员打算先给T细胞嵌入一个肿瘤嵌合抗原受体基因，使之可以攻击肿瘤细胞，然后再用CRISPR敲除PD-1及另外两个基因。给T细胞嵌入嵌合抗原受体的方法在白血病等疾病的临床试验中疗效显著，但是在实体瘤中作用有限。研究人员希望结合这两种技术达到更佳的疗效。

如果这些临床试验表明基因组编辑具有安全性，那么在不久的将来基因编辑技术将用于治疗一系列疾病。（基因宝jiyinbao.com）

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参考原文：Gene editing starts to save lives as human trials get under way

图片来源：medicalxpress.com

2017年2月8日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，来自英国伦敦癌症研究院(The Institute of Cancer Research)的研究人员通过研究发现，遗传了能够影响机体免疫系统功能的基因突变的个体或患最常见白血病的风险较高，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上；文章中研究人员将个体患慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的风险同DNA 9个区域的遗传联系了起来，其中DNA的5个区域都能够帮助白细胞抵御疾病。

本文中研究者提出了引发CLL原因的新线索，相关研究或为开发治疗这种白血病的新疗法提供新的思路，同时也能够帮助研究人员有效选择当前的免疫化疗方法进行疾病的治疗。研究者表示，这些影响机体免疫系统功能的新型突变每一个都能够使得个体患CLL的风险增加17%。此前研究人员还发现，其中DNA区域中的两个区域还和自身免疫疾病的发生（多发性硬化症和狼疮）有关。

如今研究者已经发现了41个DNA改变能够影响个体患CLL，CLL是一种白细胞缓慢生长的癌症，每年大约会影响3500名个体的健康。发生癌变的白细胞并不能够帮助机体抵御外来感染的发生，相反其会同机体其它正常细胞进行竞争，比如红细胞和血小板。这项最新研究包含了此前的6项研究以及最新进行的两项研究（对6200名CLL患者进行研究）。

研究者发现，其中一种新型突变位于基因BANK1上，该基因仅会在B细胞中激活表达，而且还和自身免疫疾病狼疮发病直接相关。此外研究者还在名为ZBTB7A的基因上发现了另外一个突变，ZBTB7A基因能够调节B细胞的数量，该基因一旦出现错误就会导致血液和骨髓中过多B细胞的产生。而第三个突变则位于22号染色体位置，该突变和个体患多发性硬化症直接相关。

研究者Richard Houlston教授指出，我们都知道如果家族中的个体患有CLL的话，其它家族成员患CLL的风险也会增加，这项研究中我们就探究了其中所涉及的分子机理，CLL从本质上来讲是一种免疫系统疾病，我们能够发现很多新型的遗传突变，而这些突变能够直接影响白细胞和行为以及其帮助机体抵御疾病的能力。阐明CLL发生的根本原因还能帮助科学家们开发新型疗法来有效抵御个体患该病。

目前CLL是一种无法治愈的疾病，因此研究人员就需要不断研究寻找克服该病的策略，深入研究或许还能够帮助研究者理解遗传突变如何诱发CLL发生，目前研究人员正在研究，他们希望能够获取驱动该疾病发生的机制图谱，同时研究者也希望能够开发出对CLL进行准确诊断的方法。

最后Paul Workman教授说道，我们越来越意识到阐明癌症某一个关键部分的重要性，以及理解如何应对依赖免疫系统的疾病的发生机制，本文研究将免疫系统关键的遗传突变同白血病发病风险联系了起来，通过研究我们发现特殊的DNA区域或许参与了自身免疫疾病的发生，当然相关研究结果也为我们开发治疗白血病的新型靶向疗法提供了线索和希望。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：

Law PJ, Berndt SI, Speedy HE, et al. Genome-wide association analysis implicates dysregulation of immunity genes in chronic lymphocytic leukaemia. Nat Commun. 2017 Feb 6

2016年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ –2001年当第一个人类基因组测序结果公布时，我（笔者）还是一名在研究组从事统计学数据分析的研究生，我们研究团队的目的就是发现肿瘤细胞和健康细胞之间基因表达水平的差异，像很多人一样，我也有着自己的想法，希望通过对30多亿个As， Cs， Ts及 Gs碱基进行分析得出一些可喜的结果，绘制人类细胞的精确线路图以及开发治疗疾病的新型疗法是我的同学和教授们经常谈到的话题，然而我却对这些数据不同的用途却更感兴趣一些，直到黑猩猩的基因组被测序完成后，我就知道我又有事儿要干了。

在生命进化树中，黑猩猩和人类亲缘关系最近，其机体的生物学特性和人类非常相似，然而却又存在着惊人的差异，不管是在消化酶类还是发音语言上都存在明显的不同；人类通常会遭受一系列疾病，但这些疾病似乎对黑猩猩并无多大影响，比如自闭症、精神分裂症、阿尔兹海默氏症、糖尿病等多种疾病，长期以来我对古人类的化石以及骨头的不同演变形式非常着迷，但有时这些骨头并不能告诉我们关于人类机体免疫系统和认知能力的进化历史，因此我们就开始研究如何利用癌症研究中的统计学方法来比较人类和黑猩猩机体DNA的差异，而我们的目标就是鉴别出使人类变得独一无二的遗传特性。

2005年黑猩猩的基因组测序结果公布，当时我正在加利福尼亚大学做博士后研究，此后研究者们又开始对另外12种脊椎动物进行研究，与此同时，计算机科学家们也忙于开发特殊算法来追踪多个物种相似区域中的DNA，当然我也进行了一些比较基因组的扫描研究，即通过写入了一些计算机程序来鉴别其它动物机体中保守的DNA序列，自从我们从古老祖先进化成为人类，机体的DNA才发生了快速的改变，而这些进化特性可以预测人类机体功能的缺失或修饰，我和其他同事就利用了两部分模型定义了人类基因组的快速进化区域，名为人类加速进化区（human accelerated regions，HARs），2006年我们发布了202个HARs的信息。

这项研究让人非常激动，但同时也会出现一些令人生畏的模式，仅有一小部分的HARs位于基因中，实际上我们并不知道绝大部分假设的功能性及特殊性的人类DNA序列到底是什么，更不必说其在人类进化过程中所扮演的角色了，HARs是一种短的，平均仅有227个碱基对长，明显小于基因的DNA序列，其看起来就好像是我们所说的“垃圾DNA”，而且科学家们从来没有对其进行深入研究过。

感谢测序技术带来的帮助，该技术可以产生出大量的基因组信息，而且不同实验室也对计算方法进行了一些调整，如今研究者得到的HARs组合清单中包括了将近3000个基因组片段，研究者指出，几乎所有的HARs都位于基因外部，有些则距离基因组中的基因距离较远。

那么在哺乳动物的进化历程中，HARs到底做了什么才使其序列保持永久不变的？每一个HAR中的多个人类突变又是如何改变其功能的？连续十年以来，我们的研究团队（格莱斯顿研究所）同其他研究者一直在调查这些问题，我们希望可以更好地理解为何人类和其他物种不一样，为何人类具有独特性？

特殊的人类基因调节子

HARs是人类基因组中的保守区域，其中部分HARs在黑猩猩和鸭嘴兽之间是几乎相同的，这些序列编码的信息非常关键，而且序列的改变能够改变基因中的重要指令，而这就使得研究人类基因组中HARs的突变变得尤为重要了。研究者推测，HARs序列的突变会破坏或者改变基因调节子的功能，同时研究者鉴别出的头两个HARs就从功能特性上支持了这一假设。

HAR1并不会编码蛋白质，而是会编码长链的RNA，研究者推测，HAR1的RNA能够折叠形成一个三维结构，因为其保守的序列具有一种回文结构，这些结构能够配对形成一系列互联的茎样结构，这些结构看起来就好像梯子一样（DNA双螺旋结构），随后研究人员在体外通过合成人类和黑猩猩的HAR1 RNA，鉴别出了这种RNA结构，随即证实了计算机预测的结果；随后通过标记人类和猕猴胚胎中的HAR1，研究者就发现，在大脑皮质模式和布局形成过程中，RNAs就会在神经元中发挥功能，大脑皮质是人类进化过程中尺寸能够扩张的一种大脑结构，目前研究者并不清楚哪种基因的HAR1可以发挥调节作用。

HAR2（HACNS1）既不会编码蛋白，也不会编码RNA，其功能就好比增强子一样，可以增加或降低基因的表达水平，增强子距离其所调节的基因又数千个碱基那么远，而且一旦增强子进入物理距离以内其就会使得目标基因被激活表达；对小鼠的研究结果表明，在多个胚胎组织中，人类机体的HAR2处于活性状态，目前研究者并不清楚HAR2调节基因表达的分子机制，研究者指出，另一种名为GBX2的转录因子也能够控制参与胚胎形态发生的基因的表达。

基于前期的研究发现，研究者揭示了其它HARs在基因调节过程所扮演的角色，而这还要感谢先进技术的帮忙，这些技术能够帮助研究者在单细胞水平下测定基因表达的水平，并且追踪结合DNA的蛋白质的位点，同时还能够评估基因组中其它的表观遗传特性；将相关的研究信息整合到计算机模型中，研究者们就推测5%的HARs的功能就类似于非编码性的RNAs，同时大部分的HARs可以作为增强子在胚胎发育过程中帮助控制基因的表达。

为了更深入具体地验证这种假设，研究小组（笔者）开始对大约100个快速进化的HARs的功能进行研究，研究者推测这些HARs具有增强子的活性，研究者将构建的报道子注入到受精的小鼠胚胎和鱼类胚胎中，这种报道子中在基因之前加入了黑猩猩的HAR序列；截止到目前为止，进行增强子活性检测三分之二的HARs在机体发育期间都可以开启基因的表达，对于26个增强子而言，研究者对人类序列重复了相关的实验，当人类突变开始出现时，有8个HARs表现出了增强子活性的差异，而这些差异可以修饰四肢(HAR2， 2xHAR114)、眼部(HAR25)及中枢神经系统(2xHAR142， 2xHAR238， 2xHAR164， 2xHAR170， ANC516/HARE5)发育过程中基因的表达情况。

许多HARs都位于控制机体基础发育过程的基因位置附近，因此其改变的调节功能或许对于人类的生物学特性有着深远的影响；相比黑猩猩的HAR而言，人类机体中一种HAR增强子(ANC516/HARE5)处于发育早期时在大脑的较大一部分区域中都处于活性状态，人类机体中的HARE5可以增强靶向基因Frizzled 8的表达，基因Frizzled 8会影响小鼠大脑的尺寸及发育。

相关的实验结果表明，在人类进化过程中HARs能够改变关键的机体发育程序，在对HARE5的研究过程中，研究者发现，HAR序列能够影响对人类进化非常重要的器官，而且HARs的突变或许会影响到人类的一些特性，比如运动技能、言语以及认知功能等；但将HAR突变同有机体的创新机制联系起来就有点困难了，因为目前研究者很难检测人类或猿类遗传改变所产生的影响，因此建立上述关联才是研究者未来要面对的巨大挑战。

HARs的浮现

人类和黑猩猩最近的祖先大约生活在600万年前，化石记录数据显示，从那时开始两个物种（人类和黑猩猩）在很多方面都开始了持续性的改变，因此知晓人类进化期间HAR的突变状况，或许就能够帮助科学家们将HAR同人类机体不断改变的特性相联系；相反，随着我们阐明HAR突变所影响的人类生物性过程开始，突变的年龄或许也能够帮助确定化石难以指示的人类机体特性。

估计HAR的进化非常具有挑战性，因为这些计算过程依赖于对古人类基因组数据的比较，没有了沿着人类谱系的分子路标，我们很难说在人类和黑猩猩分开之后HAR的进化是对的，但对古老DNA的测序技术或许就能够给我们一些提示，比如，通过将人类的HAR序列同古人类HAR序列进行比较，研究者就能够估计，HAR的突变到底是在共同祖先出现之前、之后还是出现期间发生的，因此大多数的HAR突变往往都已经有数百万年的历史了，而且其也和灭绝的古人类有一部分相同（黑猩猩则不是）。

然而一些HAR 是近些年才开始进化产生的，HARs中大约10%的突变具有多态性，这就意味着，仅有一部分人类会携带这种突变的序列，而其他人群则会携带在黑猩猩机体中出现的DNA序列；HARs多态性的改变往往是在人类进化的最近阶段发生的，其并不太可能有超过100万年的历史，但研究者却在部分人群中发现了新型的HAR突变，这或许就意味着他们可以提前知晓大约6万年前的人类长距离迁移的过程了。

加速推进创造HARs

从统计学上来讲，高度保守的DNA序列在600万年的进化历程中将会改变很多次这种可能性几乎为零，也就是说，除非有某种驱动力来选择性地抵御序列突然改变引发的突变，比如HAR2就会开启参与人类四肢发育的基因的表达，而这要感谢于特殊序列的缺失。

长期以来科学家们一直希望能够阐明HARs的功能以及其在人类进化过程中所扮演的角色，但如今研究者仍然不能深入理解HARs在机体发育和其它过程中的特殊功能，其中研究者面临的一个主要的挑战就是如何建立因果关系，庆幸的是，当前新技术的不断涌现使得科学家们可以通过灵长类动物的皮肤组织来制造出大脑、心脏和肝脏细胞，同时在实验室对这些细胞的DNA进行编辑，于是研究者们就能够证实是否特殊的人类突变能够改变人类或灵长类机体细胞中HARs激活细胞表达的能力。此外，利用高通量的基因组技术研究者就可以测定增强子的活性，同时对大量HARs进行检测，这一项项激动人心的结果或将加速研究者对HAR功能的理解，同时也将帮助他们理解塑造HARs的进化驱动力。当然，研究者还指出，高效的计算技术和算法程序对于HAR的研究也至关重要，如今研究者发现了202个原始的HARs，他们相信随着高端技术的开发以及不断的深入研究，未来他们或将对更多的HARs进行研究，并且阐明HARs的功能，以及实现在人类细胞中对HARs进行精准化编辑。（基因宝jiyinbao.com）

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【18】Decoding Human Accelerated Regions

天才在左疯子在右，两者往往一线之差，专家指出作家、诗人等比常人更容易患有躁郁症。据12月27日英国《每日邮报》报道，基因编辑技术可被用于彻底治疗抑郁症或早年性痴呆症，但专家提醒有可能抹杀患者的创造力。《现代普罗米修斯：Crispr-Cas9编辑人类基因组》(‘Modern Prometheus： Editing the Human Genome with Crispr-Cas9’)一书的作者，科学家詹姆士？库什蓓克(James Kozubek)表示，改变人类基因可彻底治疗疾病，但同时也可能抹杀掉像霍金这样的天才。

目前，中国和美国正在试验基因编辑技术Crispr-Cas9抑制癌症的扩散。Crispr-Cas9还可能用来治疗抑郁症或早年性痴呆症，但由于这些疾病往往和高智力相关，所以治疗的同时也可能阻止了天才的出现。

库什蓓克表示，作家患躁郁症的可能性是普通人的10倍，诗人患躁郁症的可能性是普通人的40倍。

“科学家倾向认为生命中产生的变异是问题的表现，需要解决，按照正常的生命曲线发展。但实际上达尔文告诉我们，进化并不是朝着完美的方向或模式进展的，而是环境筛选适应的作用。”

库什蓓克在书中指出，基因编辑技术Crispr-Cas9并不是完全无害的。

“在我们利用基因编辑工具改变基因之前，我们要注意回想下基因变异所导致的精神疾病也可能因为环境的原因有益患者。”

在大范围应用CRISPR-Cas9技术前，科学家必须证明该技术对患者不会造成伤害。

目前，中国正在试验CRISPR-Cas9靶向T细胞中控制PD-1蛋白质合成的基因，PD-1蛋白质可控制T细胞产生免疫反应，防止人体其他健康细胞受损。(生物谷Bioon.com)

英国剑桥大学15日发布的一项研究显示，人体在一天中不同时段对病毒感染的抵抗力会出现较大变化，这主要是因为人的生物钟会影响病毒复制以及扩散的能力。

他们说，当一种病毒入侵人体内后，会“劫持”细胞内的各种运行机制和资源，从而在人体内快速复制和扩散。然而在生物钟的调节下，这些资源的数量在不同时段会出现很大波动，这就对病毒相关活动产生影响。生物钟调节着人体多项生理功能，包括睡眠规律、体温、免疫系统以及激素分泌等，而生物钟又与Bmall等多个基因相关。

为验证这种理论，团队在实验室中观察了小鼠在一天的不同时段中感染疱疹病毒产生的反应。他们发现，如果小鼠在早上感染了病毒，它们体内的病毒复制程度10倍于那些当天10小时后才感染的小鼠。研究人员随后在移除了Bmall基因的小鼠身上重复相同实验。结果显示，不论小鼠在一天中哪个时段感染病毒，病毒复制都处在非常高的水平，这显示了生物钟在其中具有的影响力。

据这项已发表在美国《国家科学院学报》上的报告介绍，研究人员在实验室培养的细胞中，也观察到了在没有免疫系统干预下病毒复制水平在不同时段会出现很大差异。研究人员说，如果破坏细胞中的生物钟，就会增加疱疹病毒和甲型流感病毒的感染程度。

另一位作者、剑桥大学学者雷切尔·埃德加说，人体内每个细胞都存在生物钟，他们的研究显示细胞的生物钟对病毒能否成功复制发挥着重要作用，当阻断小鼠或实验室培养的细胞中的生物钟时，他们发现病毒感染程度不再受时间段影响，病毒可一直保持很高的复制水平。

埃德加说，轮班制的工人经常要日夜颠倒地上班，打乱了他们的生物钟，这很可能是他们的病毒抵抗能力比别人差的一个重要因素。（生物谷Bioon.com）