基因新闻 第204页

Argonaute蛋白模型    图片来源：Laguna Design/SPL

CRISPR-Cas9工具让科学家几乎能随意改变基因组。人们称赞它比以往的技术明显更简单、更廉价及更通用。CRISPR-Cas9在全球各地的实验室中大放光彩，并带来了一些医学和基础研究的新应用。

但该技术也有其局限性。美国加州大学圣地亚哥分校生物工程师Prashant Mali指出，它擅长到基因组的一个特定位点，并在那里完成切割。“但有时候你感兴趣的应用还要多一点。”

今年年初，研究人员怀着热情扑向了一种名为NgAgo的新基因编辑系统。这也显示了他们对CRISPR-Cas9存在不满，以及寻找替代方法的强烈动机。哈佛大学医学院遗传学家George Church说：“这暗示了每种新技术是多么的脆弱。”

NgAgo只是不断扩大的基因编辑工具库中的一员。在该工具库中，有些是CRISPR的变体，另一些则为编辑基因组提供了新途径。

迷你版Cas9

或许有一天，CRISPR-Cas9会被用来改写导致遗传疾病的一些基因。但这一系统的组件——Cas9酶和引导其到达目标序列的一段RNA过大，无法填塞到基因治疗最常用病毒的基因组中并将外源遗传物质运送到人类细胞中。

从葡萄球菌中取得的迷你Cas9形式是一种解决方案。它非常小，可以硬塞进当前市场上基因治疗采用的病毒中。去年12月，两个研究小组利用迷你Cas9在小鼠中纠正了导致杜氏肌营养不良的基因。

扩大范围

Cas9不会到处进行切割——某一DNA序列必定存在于切割位点附近。这一要求在许多基因组中很容易得到满足，但对于一些实验来说可能是令人痛苦的限制。研究人员正在寻找一些微生物提供有着不同序列要求的酶，这样便可以扩大能够改造的序列数量。

这样的一种酶Cpf1，可能成为有吸引力的替代品。比Cas9更小的Cpf1有不同的序列要求，且高度特异。另一种叫作C2c2的酶，靶向RNA而非DNA——这一特征有潜力用于研究RNA及利用RNA基因组对抗病毒。

真正的编辑器

许多实验室只利用了CRISPR-Cas9删除基因的一部分，由此破坏其功能。Church说：“人们想将这样的编辑宣布为胜利，但烧掉书的一页并不等于编辑了这本书。”

那些想用一段序列交换另一段序列的研究人员，则面对着一个更艰难的任务。当Cas9切割DNA时，细胞往往会在缝合断裂端时生成一些错误。这可以造成许多研究人员想要的缺失。

想要改写一段DNA序列的研究人员，依赖于可以插入新序列的不同修复信号通路——发生这一过程的频率比容易出错的缝合要低得多。明尼苏达大学植物学家Daniel Voytas说：“每个人都说，未来或能一次编辑多个基因，而我认为：‘我们现在甚至无法高效编辑一个基因。’”

但过去几个月里的一些进展给Voytas带来了希望。在今年4月，研究人员宣布他们让Cas9丧失功能，将其与可将一种DNA碱基转变为另一种DNA碱基的酶连接在了一起。丧失能力的Cas9仍然靶向它的向导RNA指定的序列，但无法进行切割：其连接的酶转变了DNA碱基，最终将此处的C碱基转变成了T碱基。近日，发布在《科学》杂志上的一篇论文报道了类似结果。

Voytas等人希望连接其他使得Cas9丧失功能的酶将生成不同的序列改变。

追逐Argonaute

今年5月，发表在《自然—生物技术》杂志上的一篇论文推出了一个全新的基因编辑系统。研究人员称，他们能够利用一种叫作Argonaute的蛋白无需向导RNA或一段特定的邻近基因组序列，可在预定位点切割DNA。转而他们采用了对应靶区域的一段短DNA序列编程了Argonaute蛋白。

这一研究发现引发了关于CRISPR-Cas9将被取代的兴奋与猜测，但一些实验室迄今为止无法重现这些结果。韩国首尔国立大学基因组工程师Jin-Soo Kim提到，即便如此，来自其他细菌的Argonaute仍有望提供一条前进的道路。

编程一些酶

另一些基因编辑系统也在准备中，尽管有些已徘徊多年。在一个大型细菌研究计划中，Church的实验室并没有触及CRISPR，而是依靠了一种叫作lambda Red的系统，无需向导RNA可以编程lambda Red以改造DNA序列。然而，尽管该实验室已开展了13年的研究，lambda Red还是只能在细菌中起作用。

Church等人表示，实验室也正在致力于开发整合酶和重组酶，用作基因编辑器。 “通过利用酶的多样性，我们可以生成更强大的基因组编辑工具箱。我们必须继续探索这些未知的事物。”（生物谷Bioon.com）

上世纪40年代，人们普遍认为“父母养育方式不当”是引发孤独症的原因。直至上世纪80年代，针对孤独症的研究才进入了全新阶段。人们开始从生物学领域着手探索病因，并认识到孤独症是一种受一定遗传因素作用的发育障碍性疾病。在此基础上，人们从分子遗传、神经免疫、功能影像、神经解剖和神经化学等多领域展开研究，试图从中找到孤独症的致病原因。

目前国际上孤独症的遗传学研究已经取得了较大进展，发现了100多个与疾病相关的基因位点。但由于其中多数是罕见变异，这些遗传变异只能解释大约30-50%的患者。因此，这一结论并不能从根本上解释孤独症的病因。

毋庸置疑，阐明孤独症的遗传病因仍然是当前国际研究的重点，仍然是任重而道远……

夏昆：孤独症的核心症状包括社会交往障碍以及狭隘兴趣和重复刻板行为，儿童发育早期（一般3岁前）发病并携带终生，男性发病率为女性的4~6倍。近年孤独症的发病率呈急剧上升趋势，全球发病率约为1%。孤独症的病因目前尚不明确，没有有效的治疗方法，研究提示遗传和环境或共同影响孤独症的发病。据估计孤独症的遗传度高达60%～90%，因此2005年以来孤独症的遗传学研究受到了国内外的高度重视。近十年来，国内外学者结合多种方法进行了大量的遗传学研究，欧美国家完成了大样本量的外显子组测序研究，取得了显著进展，发现了很多基因突变与孤独症相关。而国内孤独症研究起步较晚，尚缺少类似的大规模研究。阐明孤独症的遗传结构仍然是当前国际研究的重点。

夏昆：孤独症患儿临床表现非常复杂，除共有的核心症状外，不同患儿还有各种不同类型的特征表型，从而显著增加了发现孤独症遗传学病因的难度。因此我们开展了基因型-表型关联研究计划（Genotype and Phenotype Correlationfor Autism, GPCA），以寻找特异表型与特异基因之间的对应关系，促进孤独症风险基因的鉴定。我们的研究发现约4%的患者携带29个基因的新发突变，其中以基因SCN2A的新发突变率最高（约1.1%），这是目前在单个基因或变异水平上发现的新发突变频率最高的基因。与欧美人群患者相比，SCN2A基因的突变表现出明显的人群差异；同时，我们的研究提示了10余个新的孤独症风险基因；研究还通过对20个携带有新发突变的孤独症家庭进行临床回访，发现来自不同家庭的患者伴有不同程度的智力障碍、胃肠道异常和头围异常等特殊表型。与其他针对孤独症基因型的研究相比，我们的研究发现了更多新的风险基因的相应表型，当然，这些基因突变的患者数目还非常少，后期需要寻找更多相同基因突变的患者进行更详细的基因型-表型关联。

夏昆：这组数据，一方面说明这些基因是中国人群孤独症的高风险基因，仅在29个基因上就发现4%的患者携带新发突变，更多的风险基因和更高比例携带新发突变的患者将会在更大样本和更广泛基因组水平的检测上被发现；另一方面说明孤独症具有高度的遗传异质性，单个基因或变异只能解释极小部分的患者。有趣的是，我们发现SCN2A的新发突变率在中国孤独症人群中高达1.1%， SCN2A编码离子通道蛋白，某些针对离子通道开发的神经精神药物可能对于改善这些患者的临床症状具有一定的作用。这给GPCA研究的临床转化赋予了更重要的意义。

夏昆：这项研究并不是简单的对西方人群患者风险基因的验证。只是因为目前尚缺乏中国人群孤独症大规模的基因组测序研究，我们主要根据此前西方人群的测序研究所提示的高风险基因，结合其他一些研究以及我们已有的研究基础，加入了部分尚未被明确提示为孤独症的风险基因，希望在鉴定中国人群孤独症的遗传图谱的同时，能够鉴定更多新的风险基因。另外一个重要的目的是进行孤独症高风险基因的表型研究，希望通过GPCA思路能够定义更多的孤独症临床亚型。 

此次孤独症基因型-表型关联研究计划，运用一种新的高效、快速且成本低廉的靶向捕获技术——分子倒置探针（Molecular Inversion Probes, Mips）方法。在1543例中国人群孤独症患者中完成了针对189个前期研究所提示的孤独症风险基因的靶向捕获测序，这是国内第一次完成的大规模中国人群孤独症样本的候选基因靶向测序。

分子倒置探针技术图示（O’Roak, et al, Science, 2012）

夏昆：这个方法的特点是能够自主设计、靶向捕获感兴趣的特定区间，同时其优点是高效、快捷且价格低廉，非常适用于像我们这样针对大样本量的候选基因测序研究。相比其他技术，优势是该方法所获得的测序深度较深，数据更可信，同时还可能发现一些其他方法不能检测到的盲区。但是该方法也有一些固有特性，由于实验需要经过PCR过程，所以目前对于高GC区间和高度重复序列区间的捕获效率还有待提高。

夏昆：GPCA是一个长期连续性的研究计划，目前第二期已经完成和第一期相当的样本量，总计已经完成了3000多例患者。如此规模的样本在国际上并不是首次，比如SSC（Simons Simplex Collection）已经完成2500多个孤独症家庭外显子组测序，ASC（Autism Scimplex Collection）也已经完成了4000多例孤独症样本的测序。需要如此多的样本主要还是因为它的临床表型和遗传病因异质性的问题。孤独症的这一特点也是我们研究的一个优势，中国人口基数大，临床遗传资源丰富，虽然国内研究起步较晚，但我们相信能够迎头赶上，甚至做得更好。

夏昆：该研究针对孤独症具有高度临床和遗传异质性的特点，针对性地对拥有特定临床表型或基因型的一批样本进行研究，以发现其中的关联。目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识，对患者的临床表型采集存在一定的困难，相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。我们也在努力解决这一问题，希望后续研究更加顺利。

中国孤独症案例出生地分布示意图

夏昆：研究通过1543个样本的研究发现4%的患者携带有新发突变，分布于29个风险基因上，其中以基因SCN2A的新发突变率最高（达到约1.1%）。该结果第一次通过大规模测序研究鉴定了中国人群孤独症的遗传图谱，对认识中国人群孤独症的遗传学病因、建立早期诊断和早期预警、实现早期干预具有重要的意义。所有这些结果，合并我们前期鉴定的其他孤独症遗传变异、以及国际上报道的遗传学变异等，将共同构成孤独症基因组学诊断的基础。同时，这些基因的发现对于后续开展相关的遗传学研究，尤其是发病机制的研究都提供了非常重要的线索。

夏昆：孤独症基因型-表型关联研究计划的提出旨在解决如何将孤独症的遗传病因和它们表现出的不同临床亚型进行关联研究。包括两方面：1）从表型到基因型的思路为：首先对大样本量的孤独症患者进行临床表型研究，分类出不同的孤独症临床亚型，如伴发睡眠障碍、大头或小头畸形、代谢异常以及胃肠道共发病等，然后针对不同的临床亚型进行高通量测序等遗传学分析，找出相同临床表型患者可能共同的遗传病因，例如相同基因的变异，或具有相同功能（如处于同一个功能网络）的一组基因的变异；2）从基因型到表型的研究思路为：首先通过新一代测序等技术对大样本量的孤独症患者进行外显子组或全基因组测序，分析具有共同遗传病因的患者（如相同基因的变异或相同生物学功能的一组基因的变异）的表型，找出表型的共性从而对这部分患者进行临床亚型分类。目前研究成果对阐明孤独症的遗传结构，对孤独症进行更为详细的临床分型提供了重要依据，也为实现孤独症的早期诊断、早期预警和早期干预以及后期的个体化治疗奠定了重要的科学基础。

夏昆：这主要对孤独症的诊断和鉴别诊断具有重要意义，可以从目前的以行为量表为主的主观化诊断朝着以具体细分的临床表型进行的客观性遗传学诊断迈进。

夏昆：不同临床亚型的孩子可能由于病因的不同，其治疗和干预效果会有区别。既往对于孤独症的临床分型是比较粗泛的，这是因为我们对于这个疾病本身缺乏足够的认识，如果能够通过基因组水平进一步细分孤独症的临床亚型，那么，这首先是对孤独症整体诊疗水平的促进；同时，认识水平的提高能够使我们明确不同患儿的病因和特点，帮助孤独症孩子的相关机构或许可以设计具有针对性的个体化治疗或行为干预方案。当然这还需要一个长期的探索过程，我们希望更多的孤独症相关诊疗和康复机构能够参与到我们的项目研究中来，一起努力改善孤独症孩子的预后。

夏昆：我们希望通过GPCA的延续和延伸，能够尽可能多地发现孤独症风险基因并阐明基因型-表型的关系。阐明遗传病因可以建立孤独症早期诊断、早期预警、甚至产前诊断预警系统，可以增大孤独症的检出率或早期预警率，从而能进行早期干预，减轻甚至阻止孤独症临床症状的进程。阐明基因型-表型的关联对孤独症临床亚型分类和将来的个体化治疗至关重要。

2017年2月4日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，一个国际研究团队发现107个新的与高血压相关的基因区域，从而潜在地让医生鉴定出高风险的病人和开发出靶向疗法。

这项研究提示着通过进行基因测试，医生可能能够开发出靶向治疗某些高血压病人的方法和建议改变合适的生活方式以便降低心脏病和中风风险。相关研究结果于2017年1月30日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk”。

在英国，每3名成年人就有1人受到高血压的影响。在全世界，高血压是心脏病、中风和死亡的主要风险因素。它是由遗传与饮食、体重、饮酒和锻炼等生活方式因素之间复杂的相互作用所导致的。

研究人员测试了来自参与英国生物库（UK Biobank）的42万人的980万个基因变异体，并且将这些变异体与他们的血压数据交叉对照。在这107个新的基因区域中，很多基因在血管和心血管组织中高水平地表达，可能是开发治疗高血压的潜在新的药物靶标。

研究人员通过将来自这些参与者的健康和住院数据与他们的血压遗传特征相关联起来，开发出一种遗传风险分数（genetic risk score），并且证实这种分数能够被用来预测增加的中风和冠心病风险。

病人的风险分数越高，他们在50岁时具有高血压的可能性就越大。具有高风险分数的病人的血压水平要比具有较低风险分数的病人的高10mmHg。病人的血压比正常水平每高出10 mmHg，心脏病和中风的风险就增加了大约50%以上。

如果在生命的早期，能够测量遗传风险分数，那么采用一种“个人化治疗”方法降低一个人较高的中风和心脏病风险是可能实现的。这可能涉及生活方式干预，如改变钠离子和钾离子摄入，控制体重，减少饮酒和增加锻炼。

论文共同通信作者、英国伦敦大学玛丽女王学院Mark Caulfield教授说，“发现107个新的与血压相关联的基因几乎将我们能够评估的作为药物治疗靶标的基因数量增加了一倍。鉴于高血压是心脏病和中风的主要原因，这些令人关注的基因区域可能成为开发出新的创新性预防疗法和改变生活方式的基础。”

论文共同通信作者、英国伦敦大学帝国理工学院公共卫生学院流行病学与生物统计学系主任Paul Elliott教授说，“基本上，英国普通人的血压太高了。我们鼓励每个人通过适当饮食和进行足够的锻炼来维持健康的生活方式，因为这会降低各种疾病的风险。然而，我们的新发现可能有助医生更早地鉴定出哪些人在中年具有最高的高血压风险，同时更早地介入来阻止这种情形发生。”

迄今为止，利用基因测试提供风险分数并没有广泛地用于任何一种常见的疾病当中，但是这可能有朝一日变得比较常见。Elliott教授补充道，“我们不能够改变我们的基因组成，但是我们能够改变我们的生活方式，而且在未来，我们可能能够在改变我们的生活方式的同时知道我们是否处于遗传优势或劣势上。医生可能最终能够确定小孩的高血压、糖尿病和甚至癌症等疾病的遗传风险，这样在尝试着抵消遗传影响时，他们能够生活得很好。”

论文第一作者、伦敦大学玛丽女王学院研究员Helen Warren博士说，“这项分析强调了开展非常大型研究的益处：所有的参与者以完全相同的方式接受测量，因而可获得高质量的数据，这就能够发现新的与升高的血压相关联的基因信号。”

10年来，英国生物库已收集到来自全国几十万人的大量高质量信息。参与者捐献血液、尿液和唾液样品，提供详细的健康、生活方式和环境信号，并且同意英国生物库在他们的一生当中追踪他们的血压和住院记录。（生物谷 Bioon.com）

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Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk

Helen R Warren, Evangelos Evangelou, Claudia P Cabrera, He Gao, Meixia Ren, Borbala Mifsud, Ioanna Ntalla, Praveen Surendran, Chunyu Liu, James P Cook, Aldi T Kraja, Fotios Drenos, Marie Loh, Niek Verweij, Jonathan Marten, Ibrahim Karaman, Marcelo P Segura Lepe, Paul F O’Reilly, Joanne Knight, Harold Snieder, Norihiro Kato, Jiang He, E Shyong Tai, M Abdullah Said, David Porteous, Maris Alver, Neil Poulter, Martin Farrall, Ron T Gansevoort, Sandosh Padmanabhan, Reedik Mägi, Alice Stanton, John Connell, Stephan J L Bakker, Andres Metspalu, Denis C Shields, Simon Thom, Morris Brown, Peter Sever, Tõnu Esko, Caroline Hayward, Pim van der Harst, Danish Saleheen, Rajiv Chowdhury, John C Chambers, Daniel I Chasman, Aravinda Chakravarti, Christopher Newton-Cheh, Cecilia M Lindgren, Daniel Levy, Jaspal S Kooner, Bernard Keavney, Maciej Tomaszewski, Nilesh J Samani, Joanna M M Howson, Martin D Tobin, Patricia B Munroe, Georg B Ehret, Louise V Wain, The International Consortium of Blood Pressure (ICBP) 1000G Analyses, The CHD Exome+ Consortium, The ExomeBP Consortium, The T2D-GENES Consortium, The GoT2DGenes Consortium, The Cohorts for Heart and Ageing Research in Genome Epidemiology (CHARGE) BP Exome Consortium, The International Genomics of Blood Pressure (iGEN-BP) Consortium, Michael R Barnes, Ioanna Tzoulaki, Mark J Caulfield, Paul Elliott & for The UK Biobank CardioMetabolic Consortium BP working group

doi:10.1038/ng.3768

图片来源：www.sciencedaily.com

2017年2月3日 讯 /生物谷BIOON/ –癌症是一种异质性疾病(heterogeneous disease)，而且不同的癌症亚型之间也有着不同的遗传根源，因此多种类型的癌症往往会依赖于多种途径得以发展，而且其对抗癌制剂的反应也并不相同，目前对于研究人员最大的挑战就是如何精确地定义癌症利用的多种途径，以及寻找癌症易感性来帮助开发新型抗癌疗法。

近日，刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自怀海德研究所和博德研究所的研究人员就取得了巨大突破，他们成功鉴别出了对14种人类急性髓性白血病癌细胞增殖和生存必须的一系列关键基因，此前研究人员并未利用基因组测序手段对这些癌细胞的特性进行研究；这项研究中研究人员将基因本质图谱同当前的遗传信息相结合进行研究阐明了多种癌症的特性。

文章中，研究者重点对和Ras癌基因相关联的基因和蛋白通路进行了研究，Ras基因是很多人类癌症中经常发生突变的癌基因，而且其在急性髓性白血病的发病过程中扮演着重要角色，研究者Tim Wang说道，从很大程度上来讲，突变的Ras蛋白自身往往被认为是无法用药物进行靶向作用的，但在本文研究中我们找到了另外一种方法，并且基于这种方法发现了Ras突变的癌症所依赖的一些基因，而且我们希望这些基因是利用药物可以进行控制的，但很不幸的是诸如这些Ras合成致死性基因往往很难进行鉴别。

利用基于CRISPR的基因编辑技术，研究人员测定了敲除掉人类基因组中18000个蛋白编码基因中每一个基因后的影响，这或许能够帮助研究者快速鉴别出仅在Ras突变细胞中需要的候选基因；同时研究者们还认为利用一般的方法也能够帮助寻找很多类型癌症的脆弱点。除了定义Ras特异性的基因网络外，本文研究数据还能够帮助研究人员解析此前未进行研究的基因的分子功能。

首先研究人员开始关注那些对于某些细胞必需但对于某些细胞可有可无的基因来进行研究，对于每一个基因而言，研究者都会进行数据筛选来寻找能够进行匹配的基因；但本文研究让研究者比较兴奋的一点就是他们能够广泛利用特殊技术来阐明大量人类基因基因功能组织的相关信息以及这些基因在人类疾病中所扮演的角色。（基因宝jiyinbao.com）

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2016年8月15日讯 /生物谷BIOON/ –多学科交叉已经成为当今技术发展的一大特征。这一特征在生命科学研究体现的尤为突出。例如计算机技术的飞跃式发展使得生物学家得以处理大量基因组信息并进而在浩瀚的基因文库中找到疾病的源头。如今，云技术已经成为生物信息学必不可少的辅助技术之一。而以亚马逊、微软和谷歌为代表的云技术公司也竞相在生命科学领域攻城略地。最近，谷歌宣布，公司已经和斯坦福医学院达成协议，利用其云技术帮助后者构建一个庞大的基因组学数据库，未来这一数据库将成为斯坦福即将成立的临床基因组学服务Clinical Genomics Service的核心。

斯坦福大学此次计划成立的Clinical Genomics Service将于今年正式上线，这一服务将进一步整合基因组测序与日常健康护理工作。公司将通过谷歌提供的平台储存、处理日常基因组数据。据预计，斯坦福医学院的研究人员希望对上千组基因组信息进行测序。斯坦福医学院主任Lloyd Minor表示，通过结合基因组信息数据和其他数据，研究人员将可能对疾病的发生、发展做出预测。

Google Genomics成立于2014年，此次能够与斯坦福大学医学院达成合作协议可以说是公司成立以来的一大成功。在此次竞标中，公司击败了亚马逊和微软两大巨头。其中，谷歌和斯坦福大学的长期合作为公司加了不少友情分。

事实上，近年来，随着谷歌的杀入，云服务领域竞争已经呈现出白热化的趋势。尽管谷歌此前报价，存储30名患者的全基因组序列一年只需要花费25美元。但相对于亚马逊和微软来说，谷歌并不具备价格优势。尤其是对于亚马逊来说，云存储领域已经是其深耕细作多年的领域，在这一领域中即使是谷歌和微软这种业界巨头也很难占到便宜。

未来，Google Genomics如何能在竞争中脱颖而出？或许机器学习可能成为其业务特色的重点。（基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：Google lands deal with Stanford, putting its cloud tech at the heart of genomics drive

载体技术治疗B细胞淋巴瘤研究进展”>

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2017年2月3日/生物谷BIOON/—在一项迄今为止最大的最为深入的研究当中，人体性状基因研究协会（Genetic Investigation of Anthropometric Traits Consortium, GIANT）发现83种新的DNA变化影响人身高。这些变化是不常见的，但是它们具有强有力的影响，它们当中的一些调节身高2cm以上。这项针对70多万人的研究也发现几个指向之前未知的生物学通路的基因参与骨骼生长。相关研究结果于2017年2月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rare and low-frequency coding variants alter human adult height”。

论文共同通信作者、美国波士顿儿童医院研究员、GIANT协会主任Joel Hirschhorn博士说，“尽管我们最近的一项研究已鉴定出基因组中常见的身高相关变化，但是在这项新的研究中，我们寻找低频率发生和罕见发生的变化，这些变化直接改变蛋白功能，而且往往具有更强的影响。为了鉴定这些改变蛋白功能的变化，它们当中的一些是非常不常见的，因而需要巨大的统计学力量。多亏强有力的国际合作，我们成功地实现这一点。”

Hirschhorn是与来自加拿大蒙特利尔心脏病研究所、英国伦敦大学玛丽皇后学院和埃克塞特大学的研究员和将近280个其他的研究团队合作完成这项研究的。

采用一种新的技术

在2014年，GIANT协会通过研究大约25万人，将已知的影响身高的基因变异体总数增加到将近700个，而且这些变异体位于基因组的400多个位点上。该研究涉及采用一种强大的被称作全基因组关联研究（GWAS）的方法，这种方法从众多人口的基因组中快速地扫描以便寻找追踪一种特定性状的标志物。GWAS善于发现常见的基因变异体，但是几乎所有鉴定出的变异体改变身高不到1mm。GWAS并不那么善于捕捉到不常见的但具有更大影响的基因变异体。最后，这些常见的用于追踪性状的变异体往往多数位于基因的蛋白编码部分的外面，这就使得很难找出它们影响哪些基因。

因此，在这项新的研究中，GIANT协会采用一种不同的技术：ExomeChip。这种技术能够测试将近20万个已知的不那么常见的并且改变蛋白编码基因功能的变异体。这些变异体更加直接地指向基因，能够快捷地找出哪些基因在一种特定的疾病或性状中发挥着重要的作用。大多数这样的变异体在之前的身高基因研究中并未接受过评估。

利用来自总共711,428个成年人（初始有46万人参与研究，随后大约有25万多人用于验证这些发现）的ExomeChip数据，GIANT协会鉴定出83个不常见的与成年人身高相关的变异体：51个“低频率”变异体（在不到5%的人中发现到）和32个罕见的变异体（在不到0.5%的人中发现到）。

如今，这些新的发现可解释27.4%的身高遗传力（heritability），比早前的研究增加了20%，不过常见的变异体仍然解释着大部分的身高遗传力。

24%的这些新发现的变异体对身高的影响超过1cm，而且相比于常见的变异体通常产生的影响，它们产生更大的影响。Hirschhorn说，“这一发现与在其他的基因研究中观察到的情形—产生更强影响的变异体在人群中更加罕见—相一致。”

罕见的但又有力的线索

这些罕见的变异体不仅产生较大的影响，而且也指出几十种基因在骨骼生长中发挥着重要的作用。这些基因当中的一些是已知的，但是多数基因（包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4）之前并不与骨骼生长相关联。

作为特别令人感兴趣的一个基因，STC2具有两种具有不同的DNA变化，这两种变化都对身高产生更大的影响。论文共同作者、丹麦奥胡斯大学研究员Troels R. Kjaer和Claus Oxvig的进一步研究提示着这些变异体通过影响血液中的生长因子可获得性而给身高产生影响。Hirschhorn说，“蛋白STC2具有抑制人身高的作用，这就证实它是身材矮小者的一种潜在的药物靶标。”

身高：复杂遗传性状的代表

为何要研究身高？身高是复杂遗传性状的“代表”，这意味着它受到多种基因变异体协同作用的影响。身高是容易测量的，因此成为理解多个基因而不是一个基因产生的性状的一种相对简单的模型。

Hirschhorn说，“理解身高的复杂遗传学特征可能给我们研究很难完全理解的多因子疾病（如糖尿病和心脏病）提供蓝图。这项研究证实罕见的改变蛋白功能的变异体能够有助于发现一些重要的基因，不过仍将需要更加大的样品量来完全理解人类生长疾病和其他多因子疾病的遗传学和生物学基础。”

确实，GIANT协会已正在给2百万多人开展关于身高的GWAS研究，而且其他涉及测序数据的研究也在开展中。Hirschhorn说，“我们预测这些更加全面的研究将继续加强我们对人身高的理解，而且更好地获得关于身高的生物学认识，将有助开发出治疗常见疾病的方法。”（生物谷 Bioon.com）

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Rare and low-frequency coding variants alter human adult height

Eirini Marouli, Mariaelisa Graff, Carolina Medina-Gomez, Ken Sin Lo, Andrew R. Wood, Troels R. Kjaer, Rebecca S. Fine, Yingchang Lu, Claudia Schurmann, Heather M. Highland, Sina Rüeger, Gudmar Thorleifsson, Anne E. Justice, David Lamparter, Kathleen E. Stirrups, Valérie Turcot, Kristin L. Young, Thomas W. Winkler, Tõnu Esko, Tugce Karaderi, Adam E. Locke, Nicholas G. D. Masca, Maggie C. Y. Ng, Poorva Mudgal, Manuel A. Rivas, Sailaja Vedantam, Anubha Mahajan, Xiuqing Guo, Goncalo Abecasis, Katja K. Aben, Linda S. Adair, Dewan S. Alam, Eva Albrecht, Kristine H. Allin, Matthew Allison, Philippe Amouyel, Emil V. Appel, Dominique Arveiler, Folkert W. Asselbergs, Paul L. Auer, Beverley Balkau, Bernhard Banas, Lia E. Bang, Marianne Benn, Sven Bergmann, Lawrence F. Bielak, Matthias Blüher, Heiner Boeing, Eric Boerwinkle, Carsten A. Böger, Lori L. Bonnycastle, Jette Bork-Jensen, Michiel L. Bots, Erwin P. Bottinger, Donald W. Bowden, Ivan Brandslund, Gerome Breen, Murray H. Brilliant, Linda Broer, Amber A. Burt, Adam S. Butterworth, David J. Carey, Mark J. Caulfield, John C. Chambers, Daniel I. Chasman, Yii-Der Ida Chen, Rajiv Chowdhury, Cramer Christensen, Audrey Y. Chu, Massimiliano Cocca, Francis S. Collins, James P. Cook, Janie Corley, Jordi Corominas Galbany, Amanda J. Cox, Gabriel Cuellar-Partida, John Danesh, Gail Davies, Paul I. W. de Bakker, Gert J. de Borst, Simon de Denus, Mark C. H. de Groot, Renée de Mutsert, Ian J. Deary, George Dedoussis, Ellen W. Demerath, Anneke I. den Hollander, Joe G. Dennis, Emanuele Di Angelantonio, Fotios Drenos, Mengmeng Du, Alison M. Dunning, Douglas F. Easton, Tapani Ebeling, Todd L. Edwards, Patrick T. Ellinor, Paul Elliott, Evangelos Evangelou, Aliki-Eleni Farmaki, Jessica D. Faul, Mary F. Feitosa, Shuang Feng, Ele Ferrannini, Marco M. Ferrario, Jean Ferrieres, Jose C. Florez, Ian Ford, Myriam Fornage, Paul W. Franks, Ruth Frikke-Schmidt, Tessel E. Galesloot, Wei Gan, Ilaria Gandin, Paolo Gasparini, Vilmantas Giedraitis, Ayush Giri, Giorgia Girotto, Scott D. Gordon, Penny Gordon-Larsen, Mathias Gorski, Niels Grarup, Megan L. Grove, Vilmundur Gudnason, Stefan Gustafsson, Torben Hansen, Kathleen Mullan Harris, Tamara B. Harris, Andrew T. Hattersley, Caroline Hayward, Liang He, Iris M. Heid, Kauko Heikkilä, Øyvind Helgeland, Jussi Hernesniemi, Alex W. Hewitt, Lynne J. Hocking, Mette Hollensted, Oddgeir L. Holmen, G. Kees Hovingh, Joanna M. M. Howson, Carel B. Hoyng, Paul L. Huang, Kristian Hveem, M. Arfan Ikram, Erik Ingelsson, Anne U. Jackson, Jan-Håkan Jansson, Gail P. Jarvik, Gorm B. Jensen, Min A. Jhun, Yucheng Jia, Xuejuan Jiang, Stefan Johansson, Marit E. Jørgensen, Torben Jørgensen, Pekka Jousilahti, J. Wouter Jukema, Bratati Kahali, René S. Kahn, Mika Kähönen, Pia R. Kamstrup, Stavroula Kanoni, Jaakko Kaprio, Maria Karaleftheri, Sharon L. R. Kardia, Fredrik Karpe, Frank Kee, Renske Keeman, Lambertus A. Kiemeney, Hidetoshi Kitajima, Kirsten B. Kluivers, Thomas Kocher, Pirjo Komulainen, Jukka Kontto, Jaspal S. Kooner, Charles Kooperberg, Peter Kovacs, Jennifer Kriebel, Helena Kuivaniemi, Sébastien Küry, Johanna Kuusisto, Martina La Bianca, Markku Laakso, Timo A. Lakka, Ethan M. Lange, Leslie A. Lange, Carl D. Langefeld, Claudia Langenberg, Eric B. Larson, I-Te Lee, Terho Lehtimäki, Cora E. Lewis, Huaixing Li, Jin Li, Ruifang Li-Gao, Honghuang Lin, Li-An Lin, Xu Lin, Lars Lind, Jaana Lindström, Allan Linneberg, Yeheng Liu, Yongmei Liu, Artitaya Lophatananon, Jian’an Luan, Steven A. Lubitz, Leo-Pekka Lyytikäinen, David A. Mackey, Pamela A. F. Madden, Alisa K. Manning, Satu Männistö, Gaëlle Marenne, Jonathan Marten, Nicholas G. Martin, Angela L. Mazul, Karina Meidtner, Andres Metspalu, Paul Mitchell, Karen L. Mohlke, Dennis O. Mook-Kanamori, Anna Morgan, Andrew D. Morris, Andrew P. Morris, Martina Müller-Nurasyid, Patricia B. Munroe, Mike A. Nalls, Matthias Nauck, Christopher P. Nelson, Matt Neville, Sune F. Nielsen, Kjell Nikus, Pål R. Njølstad, Børge G. Nordestgaard, Ioanna Ntalla, Jeffrey R. O’Connel, Heikki Oksa, Loes M. Olde Loohuis, Roel A. Ophoff, Katharine R. Owen, Chris J. Packard, Sandosh Padmanabhan, Colin N. A. Palmer, Gerard Pasterkamp, Aniruddh P. Patel, Alison Pattie, Oluf Pedersen, Peggy L. Peissig, Gina M. Peloso, Craig E. Pennell, Markus Perola, James A. Perry, John R. B. Perry, Thomas N. Person, Ailith Pirie, Ozren Polasek, Danielle Posthuma, Olli T. Raitakari, Asif Rasheed, Rainer Rauramaa, Dermot F. Reilly, Alex P. Reiner, Frida Renström, Paul M. Ridker, John D. Rioux, Neil Robertson, Antonietta Robino, Olov Rolandsson, Igor Rudan, Katherine S. Ruth, Danish Saleheen, Veikko Salomaa, Nilesh J. Samani, Kevin Sandow, Yadav Sapkota, Naveed Sattar, Marjanka K. Schmidt, Pamela J. Schreiner, Matthias B. Schulze, Robert A. Scott, Marcelo P. Segura-Lepe, Svati Shah, Xueling Sim, Suthesh Sivapalaratnam, Kerrin S. Small, Albert Vernon Smith, Jennifer A. Smith, Lorraine Southam, Timothy D. Spector, Elizabeth K. Speliotes, John M. Starr, Valgerdur Steinthorsdottir, Heather M. Stringham, Michael Stumvoll, Praveen Surendran, Leen M. ‘t Hart, Katherine E. Tansey, Jean-Claude Tardif, Kent D. Taylor, Alexander Teumer, Deborah J. Thompson, Unnur Thorsteinsdottir, Betina H. Thuesen, Anke Tönjes, Gerard Tromp, Stella Trompet, Emmanouil Tsafantakis, Jaakko Tuomilehto, Anne Tybjaerg-Hansen, Jonathan P. Tyrer, Rudolf Uher, André G. Uitterlinden, Sheila Ulivi, Sander W. van der Laan, Andries R. Van Der Leij, Cornelia M. van Duijn, Natasja M. van Schoor, Jessica van Setten, Anette Varbo, Tibor V. Varga, Rohit Varma, Digna R. Velez Edwards, Sita H. Vermeulen, Henrik Vestergaard, Veronique Vitart, Thomas F. Vogt, Diego Vozzi, Mark Walker, Feijie Wang, Carol A. Wang, Shuai Wang, Yiqin Wang, Nicholas J. Wareham, Helen R. Warren, Jennifer Wessel, Sara M. Willems, James G. Wilson, Daniel R. Witte, Michael O. Woods, Ying Wu, Hanieh Yaghootkar, Jie Yao, Pang Yao, Laura M. Yerges-Armstrong, Robin Young, Eleftheria Zeggini, Xiaowei Zhan, Weihua Zhang, Jing Hua Zhao, Wei Zhao, Wei Zhao, He Zheng, Wei Zhou, The EPIC-InterAct Consortium, CHD Exome+ Consortium, ExomeBP Consortium, T2D-Genes Consortium, GoT2D Genes Consortium, Global Lipids Genetics Consortium, ReproGen Consortium, MAGIC Investigators, Jerome I Rotter, Michael Boehnke, Sekar Kathiresan, Mark I. McCarthy, Cristen J. Willer, Kari Stefansson, Ingrid B. Borecki, Dajiang J. Liu, Kari E. North, Nancy L. Heard-Costa, Tune H. Pers, Cecilia M. Lindgren, Claus Oxvig, Zoltán Kutalik, Fernando Rivadeneira, Ruth J. F. Loos, Timothy M. Frayling, Joel N. Hirschhorn, Panos Deloukas & Guillaume Lettre

doi:10.1038/nature21039

研制鼻咽癌疫苗，引进国际先进的基因检测平台……我国科学家表示，如果加大对临床试验的数据采集和共享，有望通过基因测序技术让更多癌症患者受益。

中医提倡“治未病”，西医也在研究通过基因提前治病。一批国际知名的生命科学学者和临床医学专家，近日共同交流基因测序的最新研究成果，并探讨如何在临床转化上取得“中国突破”。

定位突变基因，关掉癌症“发动机”

中国科学院院士、北京医院院长曾益新带领的团队正在研究开发鼻咽癌的疫苗。他曾苦寻多年，找到了鼻咽癌的数个易感基因。

曾益新表示，这些易感基因驱动了鼻咽癌的发生，如果定位这些基因，有针对性地研制药物阻止基因突变，就好像关掉了汽车的发动机，有可能终止鼻咽癌的发生。

美国杜克大学讲席教授、泛生子基因首席科学家阎海说，泛生子今年正式引入目前全球测序通量及效率最高的测序系统，为癌症基因组学研究及临床应用提供有力支持。把癌症病人和健康人群的海量数据对比分析，预测出病变趋势，有望通过医疗等手段提前治病救人。

基因测序的先驱、美国生物学家克雷格·文特尔认为，每个个体独特的基因组合，预示着个体特征及其接受的疾病治疗方法，通过基因测序发现位点突变，可以从分子层面更科学地解释疾病发生机制。

参与测序的样本越多，得到的结果越精确。文特尔说，他的团队已完成万人基因组深度测序，发现超过1.5亿个基因变异。

更多基因数据，更多患者受益

通过数据共享来加速全球抗癌研究，已经成为国际共识。中国首个国家基因库今年9月已正式投入运营，美国则已启用抗癌“登月计划”首个大型开放数据库，美国、英国和荷兰的研究机构还合作建立了新的癌细胞培养模型库。

北京肿瘤医院院长季加孚表示，北京肿瘤医院正在和国外的癌症中心及药物研发企业合作，获得每一个患者的基因数据，构建精准医疗数据库，按照不同临床试验所需目标患者的基因类型来匹配临床试验。

季加孚说，我国集中了各类癌症人群，有利于数据采集和进一步展开研究。如果能打破顶尖研究机构和基层医院之间的屏障，使国内更多患者参加临床试验，最终会有更多的癌症患者受益。

前沿科技+海量数据=中国优势

专家表示，基因组学提供的海量信息，可以用来判断癌症的发生原因、发展状况和可能的变化趋势，并可依据已知的基因序列和功能设计药物。我国作为基因组学研究的重要力量，在国际舞台上持续发挥着重要作用。

中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛表示，我国政府近年来愈发重视医学创新，尤其关注基础科学的研究及临床转化应用，相信凭借引进的前沿知识和我国的人口优势，可更快完成相应临床试验，解决更多医学难题。

阎海表示，泛生子作为一家深耕基因组学在癌症领域科研及临床转化的公司，就是希望运用基因技术平台，与临床、科研专家一道，为我国癌症患者、癌症高危人群及健康人群，提供可靠的分子诊疗方案和专业的癌症遗传风险评估。（生物谷Bioon.com）

图片来源：www.phys.org

2016年8月15日 讯 /生物谷BIOON/ –刊登在国际杂志Nature Communications上的一项研究报告中，来自奥地利的研究人员通过研究开发出了新的框架来分析“全局串扰”（global crosstalk）对基因调节的效应。

分子识别是基因转录调节的基础，而基因调节是细胞控制基因表达的主要机制；基因调节的特殊性源于不同转录因子及DNA上短的调节序列（结合位点）间的结合作用，尽管每一种类型的转录因子都会优先结合特定的调节性DNA序列，但有证据表明，这种结合的特异性是有限的，而且转录因子同时也会结合其它的非同源靶点；如果这些位点碰巧是其它基因的调节元件的话，那么非同源的结合或许并不会仅仅剔除转录因子，而且还会激活对基因调节的干扰作用，这就表明基因调节间的串扰作用或许就是全局性的。

在题为“Intrinsic limits to gene regulation by global crosstalk”的研究报告中，研究者Calin Guet教授等人通过研究构建了一种生物物理学模型，用来揭示基因转录调节的串扰作用，从而也可以阐明调节和和其结合位点之间所有的交联作用；文章中研究者鉴别出了对串扰严重性有主要影响的参数，当对某些参数难以估计时，研究者就发现，对于这些参数而言或许存在一种串扰的下限，这就预示着“串扰地面”（下限）的存在，而如果通过细胞将转录因子的浓度调整到最佳，同时补偿非同源性位点的隔离，这或许并不能克服串扰下限的存在。

尽管大部分的生物物理学约束都可以在单一遗传性调节元件的水平下被理解，但研究者仍然发现这种串扰作用仍然具有一定的特殊性，其部分源于对分子识别的生物物理学限制，而其产生的累积效应则会以全局性方式出现；在单个遗传调节元件的水平下，通过增加同源性转录因子的水平或在启动子上诱导多个结合位点，就可以避免串扰作用的发生，而仅当这些同源性的转录因子扮演其它基因的非同源性转录因子，或者启动子上的新型结合位点可以明显增加非同源性结合形态的数量时，这种全局性串扰作用的限制才会变得更加清晰一些。（基因宝jiyinbao.com）

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在宠物市场，模仿能力强、鸣叫声悦耳动听、外表漂亮的鸟儿总是很受欢迎，有歌声婉转动听的画眉鸟，有叫声高亢明亮的夜莺，有高贵漂亮的金丝雀，有羽色艳丽的黄鹂鸟，有象征吉祥的喜鹊，也有擅长模仿的八哥，这些都是供人观赏的宠物鸟。

除了宠物鸟，还有一些善于鸣唱的鸟儿，如来自澳洲的斑胸草雀等，由于某些与人类相似的特点，成为研究人类神经科学的一种重要模式动物，为科学的进步作出了巨大的贡献。

1、从鸣禽中脱颖而出的模式动物

全世界约有4000多种鸣禽，占鸟类总数的一半以上，它们都是属于雀形目的鸟类。

鸣禽的发声是鸣禽进行种群和个体识别、信息交流的重要行为，大部分鸣禽的鸣声悦耳，但是一般雄鸟的鸣声更加悦耳动听，而且繁殖季节雄鸟的鸣声最为婉转、响亮，既是为了取悦雌鸟，同时也有吓退竞争对手的作用。

鸣禽的鸣声可以分为两类，一类称为鸣叫，是指一些短暂且简单的发声， 是对特定刺激的反应， 是由遗传决定的，另一类称为鸣啭或鸣唱，指的是鸣禽发出的婉转动听的歌声，具有高度模式化和周期性， 必须后天通过模仿和学习获得。

鸣禽学习鸣唱的过程与人类婴儿的语言学习颇为相似，可以分为两个阶段，第一个阶段为感觉学习期，幼鸟须反复听到成鸟的鸣唱，在大脑中形成鸣唱模板的记忆；第二个阶段为感觉运动学习期，鸣禽通过听觉反馈将自己发出的鸣唱与模板进行匹配，经过小范围的调整，逐步建立稳定的鸣唱。

除了人类，鸣禽这种鸣唱学习的能力在自然界只有几种动物掌握，包括大象、白鲸、海豚和蝙蝠等，而啮齿类动物与人类亲缘关系最近的其它灵长类动物均不具备这一本领。与人类语言学习一样，鸣禽的鸣唱学习也涉及到复杂的神经反应，因此鸣禽已成为研究神经科学，甚至神经性疾病的重要模式动物。

斑胸草雀是鸣禽中常见的一种模式动物。它原产于澳大利亚东部、新几内亚的热带森林，属于雀形目梅花雀科的鸟类。由于栖息地遭到破坏等原因，野生的斑胸草雀已经难觅踪迹，但是在世界很多国家的宠物市场都能买到人工养殖的斑胸草雀。同时，斑胸草雀繁殖快、饲养成本低，上世纪五六十年代开始，常被用于脊椎动物的脑、行为和演化研究的模型。

近年来，更是有科学家利用转基因斑胸草雀来研究人类神经性疾病的发病机理，以及与发声学习相关基因的功能，展现出鸣禽在科学研究中的重要价值。

图1 模式动物斑胸草雀  来源：pbs

2、第一只转基因斑胸草雀

转基因禽类的研究历史相对较早，最早转入外源基因的禽类是鹌鹑和家鸡等家禽。这些转基因禽类的研究始于20世纪80年代末，之后转基因技术成为家禽育种和生物制药研究的重要技术。2015年，转基因鸡生产的重组蛋白药物更是获得美国食品药品监督管理局批准上市，成为少数几种实现商品化的转基因动物产品之一。

图2 第一只转基因斑胸草雀（右） 图片来源：Proc Natl Acad Sci USA. 2009

相对而言，其它鸟类的转基因研究则开展较晚，直到2009年，美国洛克菲勒大学和麻省理工学院的科学家才首次在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上报道其成功建立转基因鸣禽的制作方法。该研究的对象正是来自澳大利亚的斑胸草雀，而采用的转基因方法则是在转基因鹌鹑和鸡上已相当成熟的技术——慢病毒载体法，不过做了一些重要的技术改进。研究人员将携带绿色荧光蛋白基因的自失活HIV慢病毒注射到鸟蛋的胚胎中，HIV慢病毒会感染胚胎中的生殖细胞，并将外源基因整合到生殖细胞的基因组中，最终获得3只能表达绿色荧光蛋白的转基因斑胸草雀。这些转基因斑胸草雀能正常繁殖后代，幼年雄性转基因斑胸草雀也能正常模仿成年雄鸟的鸣唱，研究人员希望可以将这种转基因斑胸草雀发展成为研究人类语言学习机制的动物模型。

2010年4月，一个由美国华盛顿大学牵头，英国、德国等多国科学家参与的联合研究小组宣布破译了斑胸草雀的全基因组序列。他们发现800多个基因与斑胸草雀鸣唱学习记忆相关，当斑胸草雀学习鸣唱时，大脑中的这些基因会产生非常复杂的“网络反应”，最终帮它学会特有的“歌声”。斑胸草雀基因组是继2004年鸡基因组测序完成之后第二个被测定的鸟类基因组，将有助于研究有神经功能、参与叫声认知处理的基因，以及这些基因的进化。还有专家指出，基因组序列明晰的斑胸草雀能够帮助人们了解人类的诸如孤独症、中风、口吃、帕金森症等言语失常病症的病源。当然这些研究更多地需要借助转基因技术。

3、这些鸟儿为什么不能唱歌

很快，美国洛克菲勒大学动物行为实验室的研究人员就研制出了一种鸣唱学习能力严重受损的转基因斑胸草雀，而这次转入的基因则是人突变型亨廷顿基因。

为什么转入人突变型亨廷顿基因呢？原来亨廷顿氏病（Huntington‘s disease）是欧美国家较为常见的一种遗传疾病，主要表现为运动障碍和认知退化，也表现出口吃、错误发音、语言学习能力弱等障碍。亨廷顿氏病人之所以患病，主要因为其携带有突变型的亨廷顿基因，即该基因的第一个外显子中有一些三联核苷酸（CAG）重复。正常人群的CAG重复少于26个，自己和后代都不会得病，当某个人的CAG重复数为27-35个时，自己不得病，后代有较小的概率患病，但重复数等于或大于36个时，自身则会表现出症状，而且后代有50%的概率患病。亨廷顿基因突变后，其编码的蛋白质含有过多的谷氨酸，引起大脑纹状体和皮质区域的神经退行性变，是导致亨廷顿氏病的重要原因之一。

2015年11月，美国洛克菲勒大学的研究小组在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）首次报道了一种携带人突变型亨廷顿基因的斑胸草雀模型，不仅表现出与人亨廷顿氏病相似的一些典型症状，其鸣唱学习能力也严重下降。

研究人员同样采用自失活慢病毒载体法，将人亨廷顿基因整合到斑胸草雀的基因组中，获得了8只转基因斑胸草雀，其中5只整合的人亨廷顿基因含有145个CAG重复，另外3只则含有23个CAG重复。在两年的实验中，5只携带突变型亨廷顿基因（145个CAG）的转基因斑胸草雀生长性状与非转基因鸟没有显着差异，但是均表现出一定的身体颤抖，并偏好高蛋白食物，其中2只成年突变型斑胸草雀在实验后期还表现出严重的身体颤抖、重心不稳等典型亨廷顿氏病症状。为了验证这些突变表型，该研究小组还制作了携带人突变型亨廷顿基因的转基因金丝雀，也表现出运动障碍和认知退化，而且更严重。

值得注意的是，这些突变型雄性斑胸草雀的鸣唱学习能力严重受损，在孵出53天以后，处于感觉学习期的突变型雄性斑胸草雀只能模仿非转基因成年雄鸟鸣唱声的少数几个音节，甚至什么音节也学不会，而成年的转基因雄鸟则不能按音节顺序进行重复而稳定地鸣唱。进一步的研究表明，这些症状与亨廷顿氏病相关的神经病变和皮质基底神经节鸣唱回路的失能有关。携带人突变型亨廷顿基因的斑胸草雀将为研究人类语言学习能力的机制提供一个不错的动物模型，也有望为治疗与皮质基底神经节相关的语言和运动障碍提供帮助。

4、发现影响鸟儿鸣唱学习能力的基因

同一年，日本京都大学的科学家也培育出一种转基因斑胸草雀，用于研究特定基因与鸣唱学习能力相关性。该转基因斑胸草雀也是采用了慢病毒载体法，转入了一个名叫CREB蛋白（cAMP反应元件结合蛋白）的基因突变体。CREB蛋白是一种研究得较为透彻的神经元基因转录调控因子，之前日本独协大学的研究显示，鸣禽CREB蛋白的激活与成年鸣禽对其它鸟鸣声的辨别和回应相关，但是其在鸣禽的鸣叫学习或听觉辨别中扮演什么角色还不是很清楚。日本京都大学研究人员将突变型CREB蛋白基因转入斑胸草雀早期胚胎，培育出一批健康的转基因斑胸草雀，其表达的外源突变型CRFB蛋白能与内源CRFB蛋白组成二聚体，影响CRFB蛋白对相关基因转录的调控。研究人员共培育了两种转基因草雀，第一种的外源CREB蛋白第119个氨基酸由丝氨酸变成丙氨酸，表达磷酸化修饰缺乏型CREB蛋白，导致其介导的基因转录水平显着降低，第二组外源CREB蛋白第120个氨基酸由酪氨酸变成苯丙氨酸，CREB蛋白表达过量，导致其介导的基因转录水平显着提高。

为了测试转基因斑胸草雀的听觉记忆构建能力，研究人员专门设计了一个有趣的测试方法，将每只转基因斑胸草雀单独关在一个隔音室内，用录音机从与转基因草雀没有亲缘关系的普通班胸草雀录下5段不同鸣唱曲，通过扬声器随机播放给转基因草雀和对照的非转基因草雀，并在第1段特定鸣唱曲之后，加入了乌鸦的鸣叫声，安静片刻后马上播放其它4段草雀的鸣唱曲。结果非转基因草雀在听到乌鸦叫声后，会表现出一种僵住的条件反射，似乎识别出该叫声并非其同伴的鸣唱声，到第四次训练，对照组开始减少模仿乌鸦鸣叫声，第二天也能保持这些记忆，而上述两种转基因草雀则不能识别乌鸦鸣叫声，只是CREB蛋白过量表达的转基因草雀在最后一次，也就是第八次训练中表现出僵住的条件反射。

同时，研究人员也对转基因幼鸟的鸣唱学习能力进行了测试，以一只成年雄性斑胸草雀为鸣唱教练，通过观察转基因草雀和非转基因草雀模仿发出的鸣唱声与教练的鸣唱声相似度差异，来判断转基因是否影响幼鸟的鸣唱学习。结果显示，表达磷酸化修饰缺乏型CREB蛋白的转基因草雀鸣唱相似度明显低于对照组，而CREB蛋白过量表达的转基因草雀鸣唱相似度则与对照组相当，而且随着年龄增长，后者和对照组的鸣唱声与模仿对象的鸣唱声相似度还会逐渐提高。以上结果表明，正常的CREB蛋白活性对于鸣禽的鸣唱学习能力获得至关重要。

目前，对转基因斑胸草雀的研究还处于起步阶段，还需进一步深入开展研究，未来也可能出现更多的转基因鸟类，鸣禽鸣唱学习行为的神经学分子机制必将更加清晰，转基因鸟类也将为研究人类语言学习的神经学机制、相关神经性疾病的发病机理和治疗良方发挥重要作用。（生物谷Bioon.com)