基因新闻 第205页

美国《科学》杂志官网日前报道了一项研究成果，将5万人基因组数据与电子健康记录结合后发现，每250个人中就有1人可能携带导致心脏病发作或中风的变异基因。

欧洲和美国的几个项目积累了大量人群的DNA（脱氧核糖核酸），将这些数据与临床信息相结合，可发现基因突变与疾病之间的联系。

为了找到罕见的疾病变异体并将患者DNA结果整合到保健档案中，美国宾夕法尼亚州丹维尔的盖辛格保健系统与纽约的一家生物制药公司，共同对50726名宾州患者进行了外显子组（遗传代码中蛋白质编码的组分，占整个基因组的1%）测序。患者平均年龄为61岁，大多数人来自宾州乡村，98%的人有欧洲血统，他们同意分享电子病历用于研究。

此次参与者中的3.5%具有明显的与疾病相关的76种基因突变，比此前预期的2%要多。这些人被告知相关调查结果，以便根据需要调整保健措施。

研究人员进一步深入研究了已知的导致异常高胆固醇水平的3种基因的临床影响。高胆固醇水平容易诱发心脏病和中风。正如预期的那样，具有这些家族性高胆固醇基因变异的229人，比一般人患冠状动脉疾病的可能性更大。

这些研究迄今为止寻找到的是共同遗传标记，而非对疾病产生更大风险的罕见变异。田纳西州心血管疾病遗传学家丹尼尔·诺登说，筛选人群中的胆固醇升高变异很有意义。但研究具有局限性，毕竟5万个样本对于罕见基因变异来说，基数仍然较小。

若在进一步的研究中寻找导致新疾病的基因变体，需要采取诸如奥巴马总统倡导的招募100万志愿者的精准医学研究计划，或从退伍军人事务部召集百万退伍军人的大规模采样方法，这样的项目将有助于弄清基因突变在引发少数民族罕见疾病中的作用。（生物谷Bioon.com)

2017年2月1日/生物谷BIOON/—在哺乳动物和植物的基因组中，某些基因携带着表明它们是来自亲本或母本的标记。通常而言，这些标记是调节基因表达以便选择性表达一个亲本等位基因的甲基。总而言之，这些印记基因（imprinted gene, 也译作印迹基因）组成印记组（imprintome）。

科学家们过去经常逐个地寻找印记基因，但是多亏现代的测序技术，他们如今能够扫描整个基因组。印记组的准确大小是不确定的，特别是因为印记模式在不同组织中和发育的不同时间里存在差异。经估计，人类和小鼠有100～150个左右印记基因，而模式植物拟南芥有90个以上的印记基因。基因组中的很多印记区域能够含有与人类疾病（如糖尿病）相关联的序列变异体。鉴于仅有一个印记基因拷贝会表达，因此功能缺失突变更可能导致印记模式出现问题。

来自新西兰奥塔哥大学的Ian Morison说，鉴定出人类和模式生物完整的印记基因列表将成为科学家们阐明印记机制和功能的起始点。这是一项正在持续进行的努力，但是这其中存在很多障碍。来自美国文安德尔研究所的Piroska Szabó曾经激动人心地认为她发现一个新的基因，而且仅仅是它的母本等位基因会表达。之后，她才意识到她正在研究的RNA序列是来自一个之前被错误标注为核基因的基因。这就解释了母本遗传性。

其他的方法也会误导人。一些论文鉴定出1000多个潜在的印记基因，但是随后它们当中的大多数因存在假阳性而被剔除。当细胞因出于随机性或者等位基因序列特异性等其他原因而不是出于等位基因的亲本来源选择一个等位基因时，这些假阳性也会产生。

来自西班牙Bellvitge生物医学研究所的David Monk提醒道，准确地分析序列的需要使得生物信息学研究者成为任何一个印记组研究小组的核心成员。

《科学家》杂志请求印记研究专家分享他们的分析小鼠、拟南芥和人类印记组的技术和针对推动该领域发展的新技术和研究提出一些新的想法。

1.测试案例
研究人员：文安德尔研究所表观遗传学中心副教授Piroska Szabó
有机体：小鼠
方法：RNA测序（RNA-seq）

2014年，Szabó和同事们报道了他们如何利用小鼠胚胎成纤维细胞测试这种相对较新的RNA测序方法是否能够揭示已知的和新的印记基因。Szabó团队以两种不同的存在已知的基因组差异的小鼠品种开始研究。他们让这两种小鼠品种发生杂交，并且对所产生的后代的RNA进行测序。

对母本基因组和亲本基因组在序列上存在差异的任何基因而言，Szabó团队能够研究基因经转录产生的RNA，并且寻求是哪个等位基因发生转录。对大多数基因而言，他们观察到每个基因的母本等位基因和父本等位基因发生转录的比例是五五分。但是对印记基因而言，他们期待观察到RNA主要是由母本等位基因，或者主要是由父本等位基因转录的。

发现
Morison（未参与这项研究）说，Szabó团队鉴定出32个已知的印记基因，但是没有新的印记基因，这提示着小鼠的印记基因列表—至少是在它的胚胎成纤维细胞中—几乎是完整的（Nucleic Acids Research, doi:10.1093/nar/gkt1042）。

优势
（1）针对用于杂交的两个小鼠品种（每个品种代表母本或父本）开展研究有助证实这种印记。
（2）Szabó团队采用了从cDNA的两个末端开始读取序列的末端配对测序法（paired-end sequencing），能够有助鉴定出仅有基因的某些剪接变异体存在印记。
不足之处
（1）低水平表达的基因往往被错误地认为是印记基因，这是因为少量的转录本可能随机地偏向一种或另一种亲本等位基因。Szabó团队需要最少10次序列读取，才能判断一个基因是否为印记基因。
（2）即便将高度表达的基因称为印记基因也会充满不确定性，这是因为一些印记基因以一种要么全有要么全无的方式进行表达。Szabó团队设置一个截止值（cutoff）：一个等位基因或另一个等位基因的80%表达就可将一个基因称为印记基因。不同的研究团队选择不同的截止值，而且一种太宽的截止值可能会产生假阳性。

展望
Szabó想要采用单细胞印记组分析技术，也想要在发育期间不同时间点上针对不同的组织开展更多的研究，这仍然可能鉴定出更多的印记基因。

2.单亲样本集
研究人员：日本国家儿童健康与发育研究所母胎生物学系处长Kazuhiko Nakabayashi；西班牙Bellvitge生物医学研究所表观遗传学与癌症生物学项目主要研究者David Monk。
有机体：人类
方法：亚硫酸氢盐测序（Bisulfite-seq）；亚硫酸氢盐芯片（Bisulfite-chip）

甲基化通常与非表达等位基因沉默相关联，从而使得它成为印记基因的一种简便的标记。不过，在两个等位基因都会表达的组织中，差异甲基化模式是可能存在的。Nakabayashi、Monk和他们的合作者们研究了来自健康志愿者体内的成体细胞、脐带血细胞和胎盘细胞的甲基化模式。他们也研究了来自脑库的脑组织的甲基化模式。此外，他们也研究了一种体外培养的肝细胞系的甲基化模式。他们利用亚硫酸氢盐处理基因组DNA。亚硫酸氢盐仅将DNA中未发生甲基化的胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，但不会影响发生甲基化的胞嘧啶。他们认为在多种组织中一直发生半甲基化（half-methylated）的基因很可能是印记基因。

为了证实基因印记和鉴定它们的亲本起源，研究人员将这些甲基化模式与受到单亲二体（uniparental disomy）影响的组织中的甲基化模式进行比较。单亲二体指的是基因组（或者说染色体或部分染色体）的两个拷贝都来自一个亲本。一种这样的样品来自葡萄胎（hydatidiform mole, 又称水泡状胎块）生长：当一个缺乏细胞核的卵子被两个精子或者一个已发生基因组复制的精子受精时，葡萄胎就会这种不成功的怀孕中产生。其他的样品来自携带源自父亲或母亲的发生染色体复制的血细胞的人体内。

研究人员利用Illumina芯片鉴定受到单亲二体影响的组织样品中的甲基化位点，并且将它们与具有典型染色体组的血细胞的甲基化模式进行比较。在大多数情形下，这两种甲基化模式应当匹配得上，但是它们在印记基因上存在差异：在正常的血细胞中，一个基因拷贝发生甲基化，但在受到单亲二体影响的组织中，两个基因拷贝或者没有一个基因拷贝发生甲基化。比如，在葡萄胎中，所有的基因都来自父本，因此正常情形下仅在父本拷贝上发生甲基化的基因在这些受到单亲二体影响的组织中会在两个等位基因上都发生甲基化。

发现
研究人员获得21个存在差异甲基化的位点，其中的15个位点仅存在于胎盘中，但是在他们开展研究的小鼠杂交种体内，没有一个位点存在印记（Genome Research, doi:10.1101/gr.164913.113）。Nakabayashi说，“印记位点是新获得的，而且很可能在进化中丢失了。”

优势
（1）Monk偏好亚硫酸氢盐测序法，这是因为大多数印记基因发生差异甲基化，即便这些基因在分析的组织中没有表达。“我们将甲基化作为在基因组上的哪个位置去查找的标记而不是直接作为基因表达的标记。基因表达是非常复杂的。”
（2）受到单亲二体影响的组织有助证实印记基因的身份。

不足之处
（1）Monk说，测序是“非常昂贵的”，据估计，每个样品的成本是6000美元。
（2）Illumina公司开发的Infinium HumanMethylation450 BeadChip芯片含有检测45万个可能发生甲基化的区域的探针，因此一些印记基因可能会遗漏掉。新的MethylationEPIC试剂盒含有检测85万个位点的探针。
（3）考虑到等位基因可能发生差异甲基化，但是在一些组织中不会发生差异表达，因此甲基化测序不会在RNA水平上证实印记。

展望
鉴于很难获得的人组织以及小鼠印记组与人印记组不相匹配，Nakabayashi想要针对灵长类动物印记开展更多的研究。

Monk补充道，“可扩展性是下一个问题。”他想要采用一种利用芯片而不是完整测序开展单细胞分析的方法，但是基于芯片的亚硫酸氢盐方法需要的核酸（大约1毫克）比一个细胞提供的还要多。

3.亲本冲突
研究人员：美国麻省理工学院生物学副教授、怀特海德研究所成员Mary Gehring
有机体：拟南芥（Arabidopsis thaliana）和深山南芥（A. lyrata）
方法：RNA-seq和bisulfite-seq

在植物中，印记仅发生在胚乳中。胚乳是滋养植物胚胎的三倍体种子组分。很多科学家猜测印记在动物和植物中发生的原因在于父本基因组促进尽可能大的后代生长，而母本基因组有助保护有限的资源。Gehring和同事们对在拟南芥中存在的印记是否比异型杂交的深山南芥中的更少感到好奇。拟南芥是一种自我受精的植物，亲本的影响应当是一致的。他们让两种深山南芥品种发生杂交，亲手解剖它的种子，并且对所产生的胚乳进行末端配对RNA测序（paired-end RNA-seq）和亚硫酸氢盐测序，从而鉴定出这种物种的印记组。他们将它与他们之前确定的拟南芥印记组进行比较（Nature Plants, doi:10.1038/nplants.2016.145）。

发现
事实上，在印记基因列表中，大多数印记基因在这两种物种之间是保守的。但是Gehring团队确实观察到沉默基因表达的甲基位置在这两种物种之间存在差异，这提示着它们的印记机制存在着不同。

优势
正如Szabó的那项研究中的一样，Gehring团队了解亲本基因型，因此他们能够在这些种子中鉴定出这些等位基因。

不足之处
（1）如果针对一个给定的基因，这两种亲代品种没有基因差异，那么任何印记将是无法观察到的。
（2）Gehring说，“一个主要的挑战是理解是什么存在显著的差异。”80%或90%的母本等位基因表达是印记存在的证据吗？不同的研究团队设置不同的截止值。

展望
Gehring想要不用亲手解剖微小种子的情形下分离出胚乳；她希望胚乳组织的三倍体（两个母本基因组和一个父本基因组）性质将有助她通过流式细胞仪从其他的二倍体细胞中分裂出这种胚乳。

4.数据分析
研究人员：美国哥伦比亚大学系统生物学系助理教授、纽约基因组中心核心成员Tuuli Lappalainen
有机体：人类
方法：分析测序数据

多亏有广泛获得的转录组数据库，一些科学家甚至不必选择新的组织来寻找印记基因。Lappalainen是基因型-组织数据库（Genotype-Tissue Expression, GTEx）的一名合作者。GTEx数据库包括多种死后的组织样品的基因型和RNA测序数据。在近期的一项研究中，Lappalainen和同事们利用来自这种数据库的数据寻找印记基因。在任何一个给定的基因是杂合型的情形下，Lappalainen团队能够寻找等位基因特异性的表达。他们尽力地筛选出已知发生随机的单等位基因表达的基因。单等位基因表达指的是由于序列变异而发生的单个等位基因表达，或者可能因测序存在的技术问题看起来像是单等位基因表达的RNA谱。

发现
Lappalainen团队鉴定出42个印记基因，其中的12个是新的（Genome Research, doi:10.1101/gr.192278.115）。

优势
（1）GTEx包括来自多种组织的样品，这些组织涵盖循环系统、神经系统和胃肠道系统。
（2）具有较大的样品—来自178人的1582种组织样品—使得它更容易证实印记存在于整个人群中。

不足之处
（1）仅从这些数据当中，Lappalainen团队并不知道一个给定的等位基因来自哪个亲本。他们不得不使用家庭样品等额外数据来确定哪些基因是存在父本印记的还是母本印记的。
（2）Lappalainen提醒道，当印记模式在很多人之间是相同的情形下，这种大规模方法才会有效，但是印记的强度可能在整个人群当中存在差异。

展望
开展这这种分析的理想方法是具有关于多种组织类型的大型家庭数据集，这样研究人员就会知道亲本基因型，但是Lappalainen说，当前仅有来自血液样品的数据集是可获得的。

5.印记资源
（1）基因组印记网站http://www.geneimprint.com/
Geneimprint网站包括物种的印记基因列表；论文，综述和针对这个话题的演讲稿。

（2）亲源效应目录：http://igc.otago.ac.nz/home.html
用户能够寻找受到亲本来源影响的基因，包括多种物种中的印记基因和每个亲本的不同突变率等其他影响（Nucleic Acids Research, doi:10.1093/nar/29.1.275）。

（3）小鼠基因组印迹和差异表达网络图集（WAMIDEX）：https://atlas.genetics.kcl.ac.uk/
这个小鼠印记基因列表是基于文献检索或芯片表达数据获得的（Epigenetics, doi: 10.4161/epi.3.2.5900）。

（4）MouseBook印记资源：http://www.mousebook.org/mousebook-catalogs/imprinting-resource
MouseBook网站包括印记基因列表和图谱（Nucleic Acids Research, 38:D593-99, 2010）。

（5）GTEx网站：https://www.genome.gov/gtex/
该网站提供来自人死后组织的基因组和RNA序列（Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2653）。（生物谷 Bioon.com）

参考资源：
Characterizing the Imprintome

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渐冻症的全称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症，英文缩写是ALS。渐冻症是一种会致命的神经系统疾病，患者会出现肌肉乏力、抽搐、颤抖、退化和萎缩等情况，严重的会更发生吞咽困难、咳嗽和呼吸功能衰退，丧失活动及自理能力。现在只有一种经FDA批准的药物，显示出较小疗效。大家对渐冻症的了解，可能很多都来自于两年前掀起一波热潮的冰桶挑战。冰桶挑战的参与者要将一桶冰水从自己头上倒下，将过程拍成影片上传至社交网络，以及捐款协助ALS的研究。

IBM Watson在医疗方面的应用主要是癌症的诊断和治疗，现在在渐冻症方面的研究也取得了非常突出的成果了。IBM在本月宣布，Watson通过和美国亚利桑那州的Barrow神经学研究所合作，已经发现了五个和ALS相关的基因。这是IBM Watson首次应用在神经科学中，并建议Watson可以应用于其他神经系统疾病的研究中。

“有很多机会可以使用Watson一起完成工作。”Barrow神经学研究所下属ALS研究中心的主任Robert Bowser博士说道：“Watson在神经科学方面有更多的应用空间。我们希望使用IBM Watson获得更大的能力，在人体最复杂的器官中进行工作，帮助我们针对ALS而确定创新型的更有效治疗方法。”

Watson学习了所有已经出版的和渐冻症相关的出版物和论文，以及已知和该疾病有关联的蛋白质。它计算了人类体内将近 1500个基因，并预计哪些基因可能和渐冻症相关。

Watson for Drug Discovery系统

Watson通过计算，一共提出了10个和渐冻症相关的基因，Barrow神经学研究所的研究团队发现，其中的8个基因的确和ALS相关，其中有5个基因是首次发现。

这次的发现对于ALS研究人员提供了新的基因靶点，为开发新药治疗ALS铺平了道路，有望攻克这个世界上最具破坏性和最致命的疾病之一。这个项目的名称叫做Watson for Drug Discovery系统。

Bowser博士说道：“我们对这个发现感到非常高兴。”Watson在几个月内就完成了将近1500种基因的筛查，如果这个过程由人类研究员来做，预计需要好几年。

Watson Health的副首席卫生官Tina Moen博士说道：“Watson for Drug Discovery可以帮助研究组织更快地找到最有前途的药物，我们很荣幸支持协助了Barrow的研究，并找到ALS相关的基因。”(生物谷Bioon.com)

对酶类进行编程

目前科学家们正在研究其它的基因编辑系统，尽管有些研究已经停滞了好多年；对于进行一项广泛深入性的细菌研究计划，Church的实验室目前并没有对CRISPR进行深入研究，相反，相反研究人员对一种名为λ系统进行了深入研究，λ系统可以被重编程操作，在不需要导向DNA的情况下对DNA序列进行改变，但尽管Church进行了13年的研究，λ系统如今只能在细菌细胞中发挥作用。

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2012年，基因产业界暗流涌动，制药巨头安进（Amgen）斥资4.15亿美元全资收购deCODE genetics，这个拥有「世界上最有价值基因组数据库之一」的公司，坐落在冰岛，拥有近40万人的基因组数据。

同样在那一年，业界很多人开始意识到，产业界的发展趋势要变了，以后合作的大门有可能逐一关闭。一大批药企和医院纷纷启动自己的基因组测序计划，希望拥有自己的数据宝藏，深度挖掘基因与疾病之间的关系。

今年5月份，deCODE没有辜负安进的希望，它在四大顶级医学期刊之一的《新英格兰医学杂志》发表文章，宣称他们找到了保护心脏的罕见基因突变(1)，携带ASGR1功能缺失性突变的人，患冠心病的风险降低35%。不到四年的时间，deCODE给安进贡献了一个意义非凡的药物靶点，这意味着人类基因组数据淘金时代已经开启。

收购了deCODE的安进虽然占得先机，但是并没有完全垄断市场。北京时间本周五，顶级期刊《科学》刊登了本周的重要科学进展。后起之秀Regeneron Pharmaceuticals和Geisinger Health System祭出了两篇重要研究成果，它们综合分析了5万多人的基因组数据和临床电子病历（EHR）信息，发现了420多万个罕见基因变异，确定了大量潜在新的药物位点，并明确了基因测序在患者健康管理中的重要作用。

制药公司Regeneron成立于1988年，在2012年意识到行业的变化之后，开始考虑在基因组领域布局。2014年1月，Regeneron组建基因组中心Regeneron Genetics Center，并宣布与Geisinger合作，开展10万人基因组研究，挖掘基因与疾病之间的关系，以促进Regeneron的药物研发，和Geisinger患者的健康管理。它们把这个合作项目称作DiscovEHR。

Geisinger是美国最大的健康服务机构之一，它早在1996年就开始采用电子病历（EHR）管理系统，它目前服务于宾夕法尼亚州45个县的300多万居名，拥有非常完整的患者健康信息。截止目前，Geisinger的用户中有超过12.5万人自愿贡献出了他们的电子病历。

本次的研究涉及到其中的50726人，其中98%的人有欧洲血统，他们的年龄分布为48岁到73岁，中位年龄为61岁；他们的电子病历建立时长在11年到17年之间；接受随访的中位数是87次；患者病历中的检测结果最少有197个，最多的高达1119个，中位数为658个；还有各种疾病的诊断信息等等。

在Regeneron和Geisinger的第一个研究中(2)，他们给这5万多名患者做了外显子测序，涉及到18852个基因。他们一共发现了超过420万个基因突变（点突变、插入和缺失）。每个人身上都携带大量的基因突变，其中点突变的个数中值超过2.1万，缺失插入突变超过1000个，在这些所有的突变里面有800多个是之前没有发现的。同时，他们还在这些患者身上发现了超过17.6万个基因出现功能缺失突变，每位患者携带基因功能缺失突变的中位数为21。

然而，这些突变究竟意味着什么？这才是科学家最想知道的东西。这个时候Geisinger的那些高质量的患者电子病历的作用就显现了。据研究人员介绍，这是首次大规模地将外显子数据与电子病历信息结合起来分析基因变异与疾病之间的关系。

Geisinger将患者的电子病历脱敏之后，交给Regeneron，Regeneron将这些基因变异数据与电子病历结合起来分析，试图找出这些变异背后的意义。

于是他们首先分析了空腹血脂（胆固醇、低密度胆固醇、高密度胆固醇和甘油三酯这些心脏病和中风相关的物质）水平和那些罕见突变之间的关系。他们发现APOC3、APOB、CD36、G6PC和LDLR基因的变异，与血脂水平之间存在一定的关系。有了这些位点的信息，研究人员可以根据它们跟血脂之间的关系，设计潜在的治疗药物。

最后，研究人员在这个庞大的群体中随机选了1415人，分析了目前公认与疾病相关的76个基因内的突变在患者中的携带率，他们惊讶地发现，在这个群体里，竟有3.5%（49）的人携带BRCA1等与疾病关系明确的点，这个比例要高于之前在小群体研究中得出的2%。

既然研究人员说这49人携的突变都是致病突变，那么他们这种预计准吗？当研究人员再把这些患者的病例调出来一看，他们发现其中有32人（65%）表现出了相关疾病的临床特征，但是只有7人（14%）被明确诊断。研究人员认为，这表明，基因组学有潜力用来引导临床健康管理。

在接受《科学》采访时，Geisinger临床基因组学主任Michael Murray说，「这些突变有可能会威胁到他们的生命。」不过好在Geisinger将检测结果反馈给了它的用户，以便他们根据这个结果做相应的健康管理。与参与研究的自愿者分享研究成果，这也是基因测序研究领域不常见的现象。

▲Michael Murray

既然他们已经证明了他们这种研究方法是靠谱的，它可以让我们明白基因变异在健康和疾病中的作用。那么是不是要在一个特定的疾病中试试呢，毕竟这5万多个患者涵盖的疾病太多。

于是Murray就带队挑了与冠心病和中风有关的家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH），FH是一种筛查方法玲琅满目，但是很难被诊断的遗传病。前期的研究表明，FH主要与LDLR、APOB和PCSK9三个基因的变异有关。

根据目前的研究，在上面三个基因中，有19个基因变异位点在临床上被认为与FH有关，还有16个潜在的基因变异位点与FH有关。于是Murray团队在这5万人中寻找这35种基因变异，找到229人至少携带一个基因变异。这就意味着跟FH相关的基因变异，在这个5万人的群体中携带率为1/256，这个比例远远高于之前认为的1/500。

那这些携带变异的人是不是就比不携带的人危险呢？研究人员调出相应的电子档案，分析发现，携带这些基因变异的人，他们体内的「坏」胆固醇显着高于不携带FH相关基因变异的人；而且携带FH相关基因变异的人，患冠心病的概率显着增加。看来携带FH相关基因变异的患者确实患病风险更高。（具体数据可以参考文献(3)）

然而，在基因检测之前，仅有15%的FH相关基因变异携带者被诊断为FH，仅有24%的患者的电子病历数据显示携带者有发病迹象。总共有58%的携带者在服用他汀类药物，但是一半以上的人并没有收到良好的疗效，这意味着，这些患者的治疗力度还不够。

范德堡大学心血管疾病遗传学家Daniel Roden在接受《科学》采访时表示，以上的研究表明，在整个人群中筛选胆固醇升高相关基因变异可能是有意义的。

当然，上面的两个研究只是DiscovEHR的最新研究成果。早在今年3月份，Regeneron和Geisinger利用同样的方法，找到了一个新的冠心病治疗靶向位点ANGPTL4，携带ANGPTL4基因功能缺失突变的人，患冠心病的风险下降45%左右，他们的这一重大发现也刊登在《新英格兰医学杂志》上(4)。

无论如何，这个大型的临床研究表明，基于基因组测序的精准医学计划是靠谱的，将基因测序和临床数据结合起来潜力是无限的。这对于我们认识疾病的发生和发展大有裨益。然而，如何将基因检测数据与临床数据结合起来还是个大问题，毕竟像这种类型的研究还很稀少。(生物谷Bioon.com)

参考资料：

【1】Nioi P， Sigurdsson A， Thorleifsson G， Helgason H， Agustsdottir AB， et al. 2016. Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. New England Journal of Medicine 0：null

【2】Dewey FE， Murray MF， Overton JD， Habegger L， Leader JB， et al. 2016. Distribution and clinical impact of functional variants in 50，726 whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science 354

【3】Abul-Husn NS， Manickam K， Jones LK， Wright EA， Hartzel DN， et al. 2016. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system. Science 354

【4】Dewey FE， Gusarova V， O’Dushlaine C， Gottesman O， Trejos J， et al. 2016. Inactivating Variants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease. New England Journal of Medicine 374：1123-33

今天，总部设在美国费城，致力于基因治疗的创新生物技术公司Spark Therapeutics公布了其领先候选产品 voretigene neparvovec（以前被称为SPK-RPE65）的3期临床试验的延续新数据。此前 voretigene neparvovec 已经收到了美国FDA的突破性疗法和孤儿药资格认证，正在被开发作为由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD）的潜在治疗方案。

▲Spark致力于严重遗传性疾病治疗（图片来源：Spark官网）

IRD是一种致盲性罕见遗传病，由基因RPE65功能丧失所引起。RPE65基因突变患者的视网膜感光细胞（色素细胞）会逐渐失去功能并坏死，最终导致视觉功能的完全丧失。

▲RPE65基因突变导致失明（图片来源：UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION 官网）

Spark Therapeutics成立于2013年，其先进的基因治疗平台正在被应用于一系列有关严重遗传性疾病治疗的临床前和临床研究项目中，包括上述遗传性视网膜疾病，以及血液系统疾病和神经退行性疾病等。Spark的研究人员应用腺相关病毒(AAV)或非致病感冒病毒为载体，将RPE65序列编码入病毒载体，再注射到患者视网膜内得以蛋白表达，这样便有望促进视网膜感光细胞的存活和功能，有效将光信号转换成电信号，最终患者的眼睛可以恢复视觉感光。

▲基因治疗IRD的原理（图片来源：wonderbaby.org 官网）

在这项关键性的多中心、随机、对照组3期临床试验中，经voretigene neparvovec治疗后一年，93％（27／29）的患者功能性视力有所改善，并且基因治疗的疗效长达两年之久。同时，voretigene neparvovec被证明安全，没有严重不良事件。

▲Spark多样化的研发线（图片来源：Spark官网）

Spark Therapeutics的总裁兼首席科学官Katherine High博士说道：“我们现在搜集了voretigene neparvovec给药后的更多数据，并且很高兴看到高达93％的受试者的功能性视力有显着提高。我们将继续临床试验数据的分析，以便进一步阐明voretigene neparvovec对RPE65介导的遗传性视网膜病患者的潜在持久效益。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

[1] Spark Therapeutics Announces New Positive Data from Continuation of Phase 3 Trial of Voretigene Neparvovec

[2] Spark Therapeutics (ONCE) Touts Long-Term Positive Phase III Gene Therapy Data

[3] Spark Therapeutics官方网站

编者按：DT君昨晚刚刚看了大作《血战钢锯岭》，久久不能眠。于是，在血脉膨胀之中，写下了此文。此文与电影本身无关，讨论的是人类的暴力。

浩浩乎！平沙无垠，不见人，河水萦带，群山纠纷。

黯兮惨悴，风悲日曛。

蓬断草枯，凛若霜晨。

鸟飞不下，兽铤亡群。

亭长告余曰：“此古战场也。常覆三军，往往鬼哭，天阴则闻。”

伤心哉！秦欤？汉欤？将近代欤？

——《吊古战场文》

人类的历史也可以被称作是杀戮的历史。现实中的杀戮所给人带来的恐怖体验往往会使经历者留下终生难忘的心理阴影。即使是生活在相对和平年代的我们，在观看《血战钢锯岭》这样逼真的战场展示时，仍会不寒而栗。

早在17世纪，哲学家霍布斯在《利维坦》一书中就写到：人类“总是恐惧，害怕被杀”。时至今天，这仍然是我们对暴力最为本能的感受。

我们记得南京大屠杀，记得黑太阳731，记得印尼排华惨案。我们恐惧，但是我们知道这是战争，是历史；我们记得75，记得911，知道肆虐中东的ISIS。我们恐惧，但是我们知道这是恐怖主义，知道人们被洗脑；我们为云南村庄灭门惨案震惊，为白银连环命案罪犯被捕欢呼，为毒死室友的年轻人叹息不解。我们曾经恐惧，但我们知道，我们生活在一个法制社会，一个和平国家。法网恢恢，天理昭彰。

可是，当身处文明社会的我们在拥抱和平的时候，你可曾知道这一切的暴力与罪恶，其实是根植于我们人类古老的基因？

在《这是我的战争》游戏中，你需要杀死他人来求得生存

不久前，一项基于1024个物种，涵盖80%哺乳动谱系的研究分析了超过四百万场命案，结束了关于人性善恶跨越千年的撕B——人性本恶——对同类的血腥行径贯穿了两百多万年历史。

杀死人类最多的动物亚军——人类自己

现代综合进化论的奠基者杜布赞斯基曾经说过：离开进化谈生物学都是耍流氓。

为了深究人类的本性，研究者决定，首先忽略影响人类暴力行为纷繁复杂的因素，如经济、社会、遗传等，转而研究哺乳动物类群，用进化的眼光看问题。

他们发现，对同类的暴力行为在哺乳动物中普遍存在，暴力致死的平均概率为0.3%。鲸类、蝙蝠和可爱的小兔子通常是和平爱好者，而大象、长颈鹿等看似和睦的物种内部却也时有命案发生。

人们眼中凶残的豺狼虎豹内部的纠纷的确十分频繁，但是，我们人类所在的灵长目，无论是旧大陆还是新大陆，自相残杀比率竟然赶超豺狼虎豹！

哺乳动物致死性攻击比较，灵长类全线飘红…（左上角）

灵长类动物多群居生活，按道理应该互帮互助，共御外敌才是，为什么要起内讧呢？什么样的动物更容易向自己的同类下手呢？

研究者发现，与同类之间暴力有关的最主要因素是领地性和社会性。领地性、社会性程度越高，越有可能产生同种之间的致死性暴力。

究其原因，是动物为了保护自己领地、获取更多资源、稳固社会地位的一种适应性行为。

致死性暴力与领地性、社会性成正相关

听起来是不是很耳熟？没错，这就是同样发生在人类身上的场景——战争的起源。直至今天，人类暴力致死的平均概率为2%，约是哺乳动物平均水平的6-7倍。而这还是文明社会道德、法律规范后的结果。

那么人类究竟有着怎样的黑历史呢？

研究者发现，进化上关系较近的物种（近缘种）会有相似的暴力程度。根据这个发现，研究者对人类的暴力程度进行估计，并与人类化石、遗骸和近现代历史资料得到的证据进行比较。

他们发现，灵长类祖先暴力致死的平均概率为2.3%，到了古猿群体中，暴力致死占所有死亡的平均概率为下降到1.8%。可见致死性暴力如他杀、杀婴等根植于灵长类的基因。

人类的黑历史，可见近现代致死性暴力率大大降低

同样，研究者发现，在史前人类中，历史证据显示的暴力致死率与他们所做的预测大体相同；而在大多数历史时期，历史证据显示，暴力致死率高于他们所做的预测，可能的原因之一是战争的存在让部分结果被高估。

令人欣慰的是，暴力致死率在现当代得以显着下降。但与其他哺乳动物不同的是，人口数量的增长并不会也导致暴力数量的增长。研究人员就此得出结论：人口增长是和平的结果，而不是争端的开始。

研究者也对暴力致死率和人类的社会政治形态的关系进行了研究。他们把人群分为四种：（以狩猎采集为生的）营居群、部落、酋邦和国家。

他们发现，营居群和部落的暴力致死率和他们所做的预测大体相同，但现代社会中这两个群体的致死性暴力事件比历史纪录要多，研究者认为，这与现代数据的易得性有关。

也有学者指出，这与现代社会中营居群和部落的地盘缩小、冲突增加相关，或与殖民地的战争、冲突有关。酋帮的致死性暴力概率比预测要高，大多源于领土纠纷、人口及资源压力和对政治地位的争夺。

然而，国家的致死性暴力概率低于预测值，这可能体现了立法的作用。

从长远来看，一个显着的趋势就是人类组织结构的演变会直接降低暴力发生的次数。不管未来的某一天人类是否会实现真正的世界大同，我们也衷心的祈祷，愿《血战钢锯岭》中的场景不再重现。（生物谷Bioon.com)

参考文献：

1. Gómez， J. M.， Verdú， M.， González-Megías， A.， & Méndez， M. (2016).The phylogenetic roots of human lethal violence. Nature. http：//doi.org/10.1038/nature19758

2. Pagel， M. (2016). Animal behaviour： Lethal violence deep in the humanlineage. Nature. http：//doi.org/10.1038/nature19474

近日，中国科学院北京基因组研究所生命与健康大数据中心团队研究论文在线发表于《核酸研究》期刊。该研究成果的发表是国内首次以数据中心为模式，整体发布我国生命组学数据资源建设情况，标志着生命与健康大数据中心建设取得实质性重要进展，也标志着我国建设综合性基因组数据资源获得国际同行认可。

生命与健康大数据中心建成面向国家大数据发展战略的多层次生物组学数据资源系统，包括基于高通量测序的原始组学数据归档库，围绕国家重要战略生物资源的基因组组数据库，基于测序数据的基因表达数据库，基于中国人群以及国家重要物种群体的基因组变异数据库，基于全基因组DNA甲基化图谱的表观基因组数据库以及基于大众审编的生命科学维基知识库，初步形成我国生命与健康数据汇交与共享平台，具备可服务于全球的基因组数据共享网络。

国际三大数据中心（NCBI、EBI、DDBJ）对全球生物数据长期占据着主导地位，北京基因组研究所生命与健康大数据中心，作为基因组所的重要研究单元，承担相关公共数据库资源体系的研究与建设，面向我国人口健康和社会可持续发展的重大战略需求，围绕国家精准医学和重要战略生物资源的组学数据，建立海量生物组学大数据储存、整合与挖掘分析研究体系，发展组学大数据系统构建、挖掘与分析的新技术、新方法，建设组学大数据汇交、应用与共享平台。

生命与健康大数据中心章张研究员、赵文明高级工程师以及肖景发研究员为本文共同通讯作者。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院国际大科学计划等项目基金的资助。（生物谷Bioon.com）