基因新闻 第213页

我国是人口大国，出生缺陷发生率约5.6%，每年新增出生缺陷人数约90万例。隐性遗传病是由位于染色体上隐性致病基因引起的。虽然隐性遗传病患儿的父母均为致病基因变异携带者，但却不会显示任何病状，而其子女有1/4的患病概率。隐性遗传病具有遗传性和终身性等特点，大部分患者病状严重且难以治愈。这不但严重影响儿童的生命和生活质量，而且给家庭带来沉重的精神和经济负担。

药明康德集团企业明码生物科技12月3日在上海正式发布无创孕前基因筛查产品——“福码”（FamilyCODE），它可全面、快速、准确地帮助育龄人群了解自身是否是隐性遗传病致病基因的携带者，借助医学方法，结合遗传咨询，让所有夫妇拥有健康的宝宝和幸福的家庭。作为一款针对育龄人群的无创孕前基因筛查产品，“福码”可一次性检测135种亚洲人群中高发的严重隐性遗传病，涵盖77种遗传性代谢病、15种遗传性血液免疫病、12种遗传性神经肌肉病、8种遗传性视力听力障碍、4种遗传性泌尿系统疾病、19种多系统综合征及其他遗传病等。

上海市第一妇婴保健院院长段涛教授说：“对中国来说，单基因性疾病的携带者筛查是一件非常重要的事情，虽然每一种单基因遗传性疾病的发生率没这么高，但是综合考虑，实际数量是不低的。携带者筛查在国外很多地方已经成为了一个常规推荐的检查项目，而在中国才刚刚开始，我们希望这新的开始能够引起大家足够的重视”。

“福码”使用通过美国FDA认证的唾液采集器，轻松自主采集样本，并在国内首家通过CLIA和CAP双重国际权威认证的基因测序实验室进行检测。专业的报告解读团队为“福码”提供精准且易懂的检测报告，携手权威的遗传咨询团队共同为用户提供专业的优生建议，帮助育龄人群科学备孕。明码生物科技凭借其在遗传病研究领域20余年的丰富经验，倾力打造出“福码”这一款产品，力争全面提升我国出生缺陷防控水平，提高人口素质和儿童健康水平。

药明康德董事长兼首席执行官李革博士表示，相信“福码”这款无创孕前基因筛查产品能帮助中国的育龄人群有效降低新生儿缺陷，让宝宝更健康，家庭更幸福。药明康德将继续致力于建设医药健康领域最高、最宽和最深的能力和技术平台，以最前沿的产品助力中国大健康。（生物谷Bioon.com）

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2017（第五届）先进体外诊断行业峰会

会议时间：2017.02.16-2017.02.17     会议地点：上海

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2016年7月14日讯/生物谷BIOON/–随着下一代测序的逐渐普及和奥巴马“精准医学”计划的提出，测序似乎离成熟的产业化和普通民众的生活越来越近。而这一技术的普及，离不开合理有序的监管。日前，FDA宣布将要制定相关指南，加强对下一代测序的监督力度。这一指南旨在为下一代测序技术提供流水线式的监管标准。目前下一代测序最有前景的应用模式是对个人基因组进行测序，从而找出其中的疾病易感基因和相关变异，进而针对个体化的治疗。以往传统的诊断模式局限在血糖、胆固醇水平等生化指标上，而下一代测序可以及时为医生提供患者的遗传背景信息，达到过去不能实现的精准治疗目的。

FDA委员Robert Califf表示，由于人类的基因组变异数量惊人，因此制定相关的监管办法需要把握下一代测序的本质。在正确的时间对正确的患者实施正确的治疗，是奥巴马提出的精准医学计划的目标，很快患者就会对自身的基因信息形成前所未有的全面认识。FDA计划在多个层面上实施监管。FDA希望指南制定完成后，能够使下一代测序既受到合理的监管，又能保持其检测的灵活性，并且FDA保证该指南会随着技术的进步逐渐完善。

FDA目前计划制定两部指南，第一部指南将会就遗传病方面提供下一代测序方案的设计、进行和验证的相关建议。FDA将制定相关标准，以判断某个测序项目是否能够精确反应特定的基因组变异。在第二部指南中，FDA将根据可信的公共基因组数据库，结合临床指征，为医生提供相应的临床诊断和用药建议。

美国国立卫生研究院（NIH）的负责人Francis Collins博士表示，制定指南对于下一代测序的发展和商业化至关重要。NIH非常重视该指南的制定，并且鼓励下一代测序的研发者能够采纳指南的建议，为患者提供高质量的测序服务。

FDA将在90天内就指南草案事宜接受公众意见和建议。(基因宝jiyinbao.com）

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原始出处：FDA drafts guidances for oversight of next-generation sequencing

导语 长久以来，科研者们在抗击肿瘤的征途上举步维艰，为了揭示肿瘤发病机制，他们付出着孜孜不倦的努力。其中，肿瘤基因功能的作用机制研究便是研究者探索的重点，那么本文就将相关研究的经典实验套路分享给大家。

第一步：确定拟研究的基因（可行性分析）

首先，要确定肿瘤中具有研究潜能的功能基因A。最简单也最省事的方法，一是查文献，二是在数据库中查找，看这个基因是不是在肿瘤中有差异表达。最好选择没人报道过的基因，即便该基因已经有相关研究被报道，也不要太早放弃，可另辟蹊径从不同的角度来分析该基因。

 

其次，通过改变该基因在细胞内的表达，来探讨细胞表型是否会发生改变。常见的方式是敲减、过表达、突变，可构建相应载体或基因编辑技术来实现基因编辑。

第二步：确认研究表型

此时，需确定基因A对肿瘤功能的影响，如细胞增殖、凋亡、迁移侵袭、耐药，还有难度高一点的血管形成、能量代谢等。通常通过对基因A过表达或干扰后，检测基因表达改变对细胞表型的影响，来确定靶基因对肿瘤细胞表型产生了一定作用。

 

一般，会通过正反两种实验来验证细胞表型的改变，如验证细胞凋亡时，不仅需要做TUNEL实验，还需要补充一些rescue实验（在基因敲除细胞中重新导入基因A）。通常需要做2个以上的细胞株。

如果能得到理想的实验结果，可进一步推进研究；如果没有，请试着一下转移、耐药等方向，或者换一个分子。

第三步：分子作用机制／信号通路研究

首先要先找到与表型挂钩的信号通路分子，比如增殖相关Akt、p53、MAPK等信号通路。通常做法是寻找经典的信号通路与基因A之间的相互间的关系，并从中筛选出1-2个关键明星分子，检测其表达变化以及对信号通路的调节方式。

 

如果不幸的是，你并没有筛选到有变化的通路，此时可以采用比较烧钱的方法如基因／蛋白芯片来进行通路筛选。

第四步：动物实验验证

肿瘤研究中最常用的是裸鼠模型，即建立皮下移植瘤模型，再将基因导入动物体内，观察对体内肿瘤生长的影响，并进一步分析A基因相关的分子机制或信号通路，为肿瘤基因治疗提供潜在的靶点。

 

第五步：临床样本的验证与临床意义

最后，在大量临床样本中验证目标分子的表达。检测临床样本中功能基因A或功能基因A调控的下游分子的表达变化，分析其与肿瘤进展程度如肿瘤病理分期、复发、转移、预后等的相关性，确定基因A对临床研究的价值。

 

Note：第一步已完成的，此处可省略。样本量越大越有意义，差异越显著价值越高；若其表达水平能和肿瘤的病理进程相关，那么其临床意义就越凸显。

 

如此下来，一篇新鲜的关于肿瘤功能基因的相关课题就完成了，是不是很简单呢？

最近，英国牛津大学（Oxford University）Wellcome Trust人类遗传学中心（Wellcome Trust Centre for Human Genetics）和在基因组分析领域领先的英国公司Genomics plc宣布，首次使用掌上纳米孔测序仪完成了多个人类全基因组测序和分析。这项成果是在纽约举行的牛津纳米孔行业会议上公布的，它标志着测序技术的一次突破，打开了大规模使用纳米孔测序技术的大门。

纳米孔技术是近年来在基因测序领域兴起的一项新技术，它的主要原理是通过电泳驱动单链DNA分子通过一个直径只有1纳米的小孔，当不同的核苷酸经过这个纳米孔时，因其特有的结构会对通过纳米孔的电流产生一个特定的改变。通过捕捉和分析这个电流改变，就可以记录核苷酸的序列。由于纳米孔只允许DNA分子上的核苷酸逐一通过，测序的连续性和准确度非常高。并且无需扩增或标记DNA就能进行测序，有望降低测序成本。

▲纳米孔测序技术（图片来源：MIT Review）

牛津大学和Genomics plc的这项最新成果将有可能给DNA测序行业带来巨大的改变。他们使用了英国生物技术公司Oxford Nanopore Technologies制造的MinION测序仪。MinION是一款只有巧克力棒大小的掌上测序仪，通过USB接口与电脑相连，它的售价只需1000美元。纳米孔测序技术在两年前就被发明了，但是当时只能用来对比较小的基因组如细菌或病毒进行测序。最近的技术升级使得科研人员能够同时使用多个MinION测序仪来完成对人类全基因组测序。

▲MinION测序仪（图片来源：bio-itworld）

纳米孔测序技术的一大优势是与现有技术相比，它可以连续读取长得多的DNA序列，这在人类基因组测序中显得尤为重要。它可以使科研人员在基因组中那些具有重要生物意义的区域获得高质量的数据，并且它也更容易检测到单个基因组中大规模的结构性改变。在这次试验中，牛津大学和Genomics plc的团队首先完成了对一个人类标准样本NA12878的测序，然后还完成了对一位牛津生物医学研究中心的患者的测序。

本次研究的领导者之一，牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的高通量基因组副主管Rory Bowden博士说：“这是使用纳米孔技术进行人类基因组测序的重大突破，这个领域出现的新技术对于研究人员和临床遗传学医生来说非常有吸引力。”

研究的另一位领导者，Genomics plc的科学主管Michael Simpson教授说：“能够将纳米孔测序技术应用到数量和质量都一般的临床样本上非常振奋人心。纳米孔技术获得的长序列对于判断导致患者患病的基因突变非常有用。”

我们希望这项技术能够早日获得推广，使得对每个人进行测序在经济和实用角度都成为可能。（生物谷Bioon.com)

参考资料：
[1] Wellcome Trust Centre For Human Genetics And Genomics Plc First To Sequence Multiple Human Genomes Using Hand-Held Nanopore Technology
[2] Genomics plc官方网站

图片来源：www.phys.org

2016年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，刊登在国际杂志Genome Research上的一篇研究论文中，来自新加坡A*STAR研究所的研究人员通过研究发现特殊类型的组蛋白修饰的独特功能，这对于理解基因调节以及疾病的发生非常重要。

组蛋白是细胞核中的特殊蛋白，其可以组织DNA形成名为核小体的结构单位，帮助保护DNA以及控制基因的表达，目前有5种主要的组蛋白家族，不同家族的组蛋白有着不同的修饰表现。文章中研究者通过全基因组来观察分析这些组蛋白修饰的模式，目的在于理解基因调节和疾病发生的过程，比如一种名为组蛋白乙酰化作用的组蛋白修饰和用以基因调节和增强转录的DNA不同位点的激活直接相关，然而对于组蛋白及其功能的表现研究者还有待于深入研究。目前有35种已知的组蛋白乙酰化作用，其中很多乙酰化作用并没有明确的特征，大多数的调节基因组研究也将目光聚焦于H3K27ac和H3K9ac两种组蛋白的乙酰化作用上。

文章中研究者对不同的组蛋白修饰进行了比较，目的在于检测一类活性增强子的能力，研究者表示，一种名为H2BK20ac的组蛋白乙酰化修饰可以作为预测活性增强子的预测性标志，当前对于H2BK20ac的特性并没有集中性的研究，同时科学家们也发现，在所有的组蛋白乙酰化修饰中，H2BK20ac可以最有效地鉴别细胞状态的特异性活性增强子，而且这种组蛋白修饰在所有类型细胞中处于激活状态的持家基因的启动子中都不存在；研究者还发现，细胞的外部信号可以促进组蛋白乙酰化修饰异质性的发生，尤其是H3K27ac和H2BK20ac。

研究者Vibhor Kumar表示，当前临床研究者想去寻找可以提供细胞状态信息的基因或者标志物，比如其是否处于疾病或健康状态等，而我们的研究结果将可以帮助我们寻找对疾病或细胞状态特殊的启动子。本文研究对于正确注解基因组中功能性的调节元件非常重要。研究人员Bing Ren教授指出，这项精心设计的实验可以帮助揭开基因组中增强子的新型染色质特性，而相关研究结果也可以帮助我们更好理解增强子的功能及作用机制。

最后研究者Ng Huck Hui 表示，这是一项让人非常激动的研究，因为我们发现了活性启动子位置组蛋白乙酰化修饰的异质性，而且增强子还有潜力影响并且增强未来基于表观基因组学的研究，而这对于后期开发新型靶向治疗策略或将提供新的线索和思路。（基因宝jiyinbao.com）

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2016年12月6日讯 /生物谷BIOON/ —在科学家们建立了CRISPR-Cas9基因编辑技术之后，该技术得到了广泛利用。一些研究利用CRISPR-Cas9基因编辑工具进行基因筛选，在癌细胞内找到了一些可以用于开发潜在治疗方法的基因弱点。

最近，来自加拿大多伦多大学的研究人员在RNF43突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中进行了全基因组范围的CRISPR-Cas9筛选，并找到了可以用于治疗该类型癌症的潜在抗体药物。这种类型的PDAC依赖Wnt信号进行增殖。

在这项研究中，研究人员通过筛选发现一个有FZD5参与的Wnt信号通路对于携带RNF突变的PDAC细胞的增殖有重要作用，FZD5是人类基因组编码的10个Frizzled受体中的一个。研究结果表明该Wnt受体的表达水平存在背景依赖性特征。研究人员利用一组重组抗体检测FZD蛋白的表达，证实FZD5的功能特征无法通过蛋白表达情况来解释。

除此之外，研究人员还发现特异性结合FZD5和FZD8的抗体能够大大抑制RNF43突变PDAC细胞的体外生长，并且在肿瘤异种移植模型中也有类似作用，这为他们在基因筛选过程中观察到的功能特性提供了支持。携带RNF43突变的病人来源PDAC细胞系也会受到FZD5抗体的选择性抑制，进一步表明这种抗体可以用作治疗PDAC的潜在靶向疗法。研究人员还在肿瘤类器官培养实验中发现携带RNF43突变的结直肠癌肿瘤也对FZD5抗体敏感，说明基于PDAC发现的现象存在更广泛的潜在应用方向。

这些结果表明基于CRISPR的基因筛选是发现癌细胞基因弱点的一种强大工具，可以用来发现以及证实细胞表面靶标，进而开发有效的抗体治疗药物。（基因宝jiyinbao.com）

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doi:10.1038/nm.4219 

Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt–FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors

Zachary Steinhart, Zvezdan Pavlovic, Megha Chandrashekhar, Traver Hart, Xiaowei Wang, Xiaoyu Zhang, Mélanie Robitaille, Kevin R Brown, Sridevi Jaksani, René Overmeer, Sylvia F Boj, Jarrett Adams, James Pan, Hans Clevers, Sachdev Sidhu, Jason Moffat & Stéphane Angers

温州医科大学近日宣布，该校基因组医学研究院联合北京大学口腔医学院、郑州大学口腔医学院、北京安贞医院、中科院北京生命科学研究院和美国国立口腔颌面部研究所，首次发现了WNT10B基因突变可导致先天性或遗传性多数牙缺失。该研究成果近日在线发表在美国《细胞》杂志子刊《美国人类遗传学杂志》上。

恒牙缺失患病率为1.6％—9.6％，多数牙缺失指6个及以上的恒牙缺失，是先天性缺牙中较严重的疾患，可伴发身体外胚层其他组织发育异常，严重影响患者咀嚼功能和颌面部发育，是口腔临床的疑难病之一。

目前对多数牙缺失的病因机制研究尚不完善。而研究团队采用全外子测序等技术，即检测全基因组编码蛋白质的有关部分，对150余例多数牙缺失患者做了分子遗传学分析。发现约5％患者存在WNT10B基因变异，这与多数牙缺失，特别是侧切牙和前磨牙缺失相关，其中包括常染色体显性遗传患者、散发性多数牙缺失患者。在此基础上，对WNT10B基因参与的Wnt/beta-catenin信号通路在牙齿发育、先天性缺牙发病中的可能机制进行阐释。研究发现，影响WNT10B基因功能的突变损害了Wnt/beta-catenin信号通路对下游TCF转录因子的调控能力，明显减弱了Wnt通路诱导牙胚胎干细胞向血管内皮细胞分化的能力。

据悉，该研究成果扩大了人类先天性牙缺失基因突变谱，为先天性牙缺失临床诊断、发病机制完善及最终对该疾病实现“精准治疗”等提供了新依据。(基因宝jiyinbao.com)

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如果你花钱请大仙算了一卦，但完事儿后，他不给你好好解卦，却直接丢给你一本根本看不懂的“解卦大百科全书”，让你自己去读，想不想骂人？

现在的基因测序服务经常就是这样。

基因测序，一个火得不行的词，不管是癌症病人，孕产妇，还是普通老百姓，都或多或少会接触到这个词。国内各种基因测序公司如同雨后春笋一般，刺溜一下就冒出来了。

基因测序本身是个非常好的东西，正在迅速改变大家的生活，我举双手双脚赞成靠谱测序的的应用推广，尤其是在癌症（比如遗传基因检测），优生优育（比如测罕见遗传病），和微生物学（比如感染诊断）。

癌症是目前基因测序的第一大市场。现在对很多癌症病人，尤其是乳腺癌、肺癌、直肠癌病人，基因检测几乎是必做的。

但无论什么应用，基因测序有个最大的问题：普通老百姓看不懂结果，必须请专业人士咨询指导。

但目前多数公司“管杀不管埋”，测序结果出来后直接丢一堆分析表格给顾客。很多客人看到结果后，开始恶补生物医学知识，最后仍是一知半解。

有人向我感慨：“菠萝，我真后悔当年高中生物课没好好上。”

为了让大家感觉好一点，我可以放心的说，即使你当年高中生物课好好上了，你还是看不懂。

要正确理解基因测序结果，必须要有长期的生物学，尤其是遗传学的训练。在咨询了一些基因测序结果以后，我发现，这也许是解决广大生物同学就业难题的好机会！

“21世纪是生物的世纪”，这句话把一群人忽悠进生物专业已经20年了，而这群人在寂寞中隐忍不言，就是在等大家看不懂基因测序结果的那一天。

基因测序结果长啥样？

癌症病人基因测序结果到底有多复杂？ 下面是一份我咨询过的肺癌基因测序报告的第1页（一共35页）：

能读懂的请举手！

有多少人拿到这个报告，放眼只看到了“肺癌”“基因”“药物”这几个词？

全外显子是啥？NCCN是啥？杂合多态性和纯合多态性是啥？ADH1B基因是啥？R337C突变是啥？非移码插入突变是啥？基因扩增1.8倍是啥？丰度是啥？

一句话，到底应该怎么治？

别说普通大众，很多医生或生物专业的人都不能完全搞懂这些玩意儿。

有人也许能一眼看到“EGFR基因，DdelinsDG第20外显子非移码插入突变（丰度44%）”是最关键的，其它很多信息对确定治疗方案并没有什么卵用。但这需要很多年的专业训练。

对于大众，这样一份35页的报告，如果没人解读，无异于天书。

有人可能会说，基因检测结果的读者其实应该是医生，而不是病人或家属，稍微复杂一点无所谓。但如果我花了1万多块钱，我还是希望能懂一些东西，不是么？何况，很多医生也搞不懂呢？

基因测序结果怎么读？

现在很多公司推广基因测序来进行癌症风险评估，或者筛查。

最近某一位mm花了6千元买了“女性癌症风险评估套餐”。该套餐测了20来个和乳腺癌、卵巢癌相关的基因。结果还真测出了p53基因突变，具体是Pro72Arg：说明p53基因第72位的氨基酸由脯氨酸（Pro）变成了精氨酸（Arg）。

p53可是和癌症相关最重要基因之一。这下把mm吓坏了。

这突变是啥意思？mm心想先看看结果解释吧。不看不要紧，看完更晕，第3条说：“文献1到3说明Pro72Arg与乳腺癌风险具有显着相关性”，第4条说：“文献4到7说明Pro72Arg与乳腺癌患病风险无关”。

这不是自相矛盾么？有风险还是没风险？

mm打电话去给客服，客服说：“抱歉，我也不懂。”

菠萝拿到后，一时也不确定，去做了好一会儿功课。最后给mm解读了三点（前方高能预警：此处开始有大量专业词汇，只是为了严谨，读者可以跳过，直达下一部分）：

1：Pro72Arg根本就不算是突变，而是自然发生的“基因单核苷酸多态性（SNP）”。这个多态性，简单来说，就是指正常人群之中，有些人p53基因第72位是脯氨酸，有些人是精氨酸，但重要的是，无论哪种，都是正常蛋白，不是突变蛋白！这就像有些人是A血型，有些是B血型，虽然不同，但都是健康的。

2：报告里面的第3条和第4条显然是互相矛盾的，这说明研究论文里对Pro72Arg到底是否增加癌症风险没有定论。

基因相关研究中这类矛盾的结果非常多！那怎么判断哪边观点比较靠谱？

最安全的办法当然是去读那些论文。但如果读不懂呢？那就看文章发表时间！

比如这里，说Pro72Arg增加癌症风险的文章大多发表在2005年之前，而说它没有增加风险的文章则是最近10年的[1]。

请注意，一般来说，如果新旧研究论文水平类似，而且结论明显相反的话，菠萝会选择相信新文章！

原因有二，首先科学是不断进步的，新的知识和技术往往让研究更全面、完善、准确；另外新文章在发表之前，要经过专家审稿。如果新文章结论和以往的相反，作者必须提供大量证据来说服专业审稿人。新文章得以发表，说明专业人士认可新的研究结论，而旧的结论可能不准确。

3：即使相信Pro72Arg增加癌症风险，这位mm也是很安全的，因为她是杂合子，而不是纯合子。生物学上，人是二倍体，每一种基因都有两份，一份来自爸爸，一份来自妈妈。 杂合子的意思是说她只有一份基因是Pro72Arg，另一份还是普通正常版本。从研究文献来看，这风险是非常低的，具体就不展开了。

综合上面三点，我告诉这位mm：“别担心。”

靠谱的基因测序咨询师在哪里？

既然测序结果的解读如此重要，基因测序公司为什么不多雇一些专业人士做咨询师呢？

我能想到的有俩原因：第一，顾客群没有强烈要求，没必要去自我折腾，增加成本；第二，找不到合适的人。其中后者可能是主要原因：

1：“基因咨询师”这个行业在中国刚刚出现，公司很难找到有资质的人。

2：国内基因测序公司还在群雄混战阶段，老总们都在专心抢市场，后台基因咨询师不受重视，收入也不高，有这功夫，还不如去开滴滴呢。

因此，基因测序后的咨询，现在是市场上很大的缺口。但我认为同时也是很好的机会。有需求就有市场，最开始做好咨询客服的测序公司很可能积攒良好口碑，占领先机，成为测序界的“海底捞”。不做测序，而专注做专业基因咨询，也许有机会占领后期市场，并衍生出新产品，甚至垂直逆向整合。另外，对很多生物专业同学来说，也是一个值得关注的就业领域。

21世纪什么最贵？人才！

所以，请珍惜你身边每一位学生物的同学吧！（基因宝jiyinbao.com）

参考文献：

1： TP53 mutations in human cancers： origins， consequences， and clinical use.Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Jan；2(1)：a001008.

2：Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associated cancer.Nature. 1998 May 21；393(6682)：229-34.

近年来，随着生物技术突破性的变革及科学家们不断的努力，新的基因编辑技术不断涌现出来，推基因编辑，继ZFN，TALENs基因编辑技术的推出，又出现了当下最热门最新型的CRISPR/Cas9基因编辑系统。

CRISPR/Cas系统是目前发现存在于大多数细菌与所有的古菌中的一种后天免疫系统，其以消灭外来的质体或者噬菌体并在自身基因组中留下外来基因片段作为“记忆”。CRISPR/Cas系统全名为常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins)。

以CRISPR/Cas9为基础的基因编辑技术在一系列基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，比如艾滋病、血液病、肿瘤等其它多种遗传性疾病。我们总是感慨时光过得很快，这不，2016年即将接近尾声，迎接我们的将是崭新的2017年，2016年CRISPR基因编辑技术领域又有哪些突破性的研究进展呢？本文中小编就对此进行了盘点，分享给各位！

【1】Nature：中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验

doi：10.1038/nature.2016.20988

来自中国成都市四川大学华西医院的一个研究人员团队首次将利用CRISPR–Cas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。《自然》期刊报道这一注射过程是在2016年10月28日发生的，而且迄今为止，这名病人表现得 “还不错”。

经过基因修饰的细胞之前已被注射到人体内，但是是利用不同的技术实现的。CRISPR-Cas9被认为是一种更加高效的方法。在这项新的努力中，该团队从血液样品中分离出免疫细胞，然后利用CRISPR-Cas9寻找它们中的PD-1蛋白，并且让该蛋白不能发挥功能，而之前的研究已证实这会延缓免疫细胞作出的免疫反应。人们的看法是让这种蛋白失去功能将允许免疫系统更强地抵抗肿瘤生长。这些利用CRISPR-Cas9进行过基因编辑的细胞被放置在一个容器中，在那里，它们在体外培养后能够发生增殖—它们随后经收集后被注射到一名肺癌病人体内，其中这名病人已不能够对任何其他的疗法作出反应。

【2】科学家首次利用CRISPR/Cas9技术成功纠正小鼠的凝血功能

新闻阅读：Scientists use CRISPR for first time to correct clotting in newborn and adult mice

CRISPR/Cas9，一把强大的基因魔剪，其在有效纠正引发疾病的突变上表现出了巨大潜力，近日，在圣地亚哥举办的第58届美国血液学会年会和博览会上，来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究首次开发出了一种双基因疗法，其能够将CRISPR/Cas9介导的基因靶向系统的关键组分运输到小鼠机体中来治疗B型血友病（Hemophilia B），这是一种第九因子缺乏症，该疾病通常是由于凝血蛋白缺失或缺陷引发。

在诸如血友病等很多单基因疾病中，不同的突变往往会分散在特殊的基因中，而并不是一种单一的占优势的突变，因此研究人员就需要开发出一种载体能够用于携带任何突变的患者；本文研究是一项概念性的验证研究，研究者利用了通用的CRISPR/Cas9基因靶向方法来用于治疗大部分特殊疾病的患者，就比如B型血友病，据美国CDC数据显示，血友病在活产婴中的发生率为5000分之一，儿在美国目前大约有2万名血友病患者。

【3】JNCI：重磅！科学家利用CRISPR/Cas9技术使癌症突变失活

doi：10.1093/jnci/djw183

由于在许多生物医学和生物技术领域均有着广泛的应用，“基因魔剪”CRISPR/Cas9或将完全打开癌症研究领域的大门；日前一项刊登在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中，来自德国德累斯顿工业大学 （Dresden University of Technology）等机构的研究人员通过研究发现，扮演癌症驱动子的突变或许能够被靶向作用并且修复，而且这些相关的突变也可以被快速诊断，并被用来改善个体化疗法。

作为生物技术研究领域的革命性工具，CRISPR/Cas9在生物医学研究上有着其广泛的用途，其可以实现对细胞基因组中特定位点的DNA进行切割，如今研究人员就发现了一种方法，能够利用该技术诊断并且使得癌症突变失活，从而加速癌症领域的研究。研究者Frank Buchholz说道，通过新一代测序技术我们就能够快速鉴别出癌细胞中的突变，但很多时候我们并不知道到底是哪些突变能够驱动疾病的发生，而且哪些突变是相对良性的。

【4】Science：重磅！史上首次利用CRISPR-Cas9让人细胞变身为记忆存储系统

doi：10.1126/science.aag0511

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）的研究人员设计出一种方法在人细胞的DNA中记录复杂的历史事件，从而允许他们通过对这种DNA进行测序从中找回过去事件的“记忆”。相关研究结果于2016年8月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Continuous genetic recording with self-targeting CRISPR-Cas in human cells”。论文通信作者为MIT电学工程与计算机科学副教授和生物工程副教授Timothy Lu。论文第一作者为Samuel Perli博士和研究生Cheryl Cui。

这种模拟记忆储存系统—首先能够在人细胞中记录事件的持续时间和/或强度—可能也能够允许科学家们研究干细胞在胚胎发育期间如何产生多种组织，细胞如何对环境条件作出反应以及它们如何发生导致疾病产生的基因变化。

Lu说，“为了能够更加深入地理解生物学，我们对人细胞进行基因改造，使得它们能够基于基因编码的记录器报道它们自己的历史事件。”他补充道，这种技术应当允许深入认识基因调节和细胞内发生的其他事件如何导致疾病产生和发育。

【5】Cell Stem Cell：利用改造的CRISPR/Cas9技术直接改变细胞身份

doi：10.1016/j.stem.2016.07.001

在一项新的研究中，研究人员利用经过基因修饰的CRISPR/Cas9—一种新的革命性的基因编辑技术—将从小鼠结缔组织中分离出的成纤维细胞直接转化为神经元。

2006年，日本京都大学前沿医学科学研究所山中伸弥教授发现如何让来自成年结缔组织的成纤维细胞返回到未成熟的能够分化为任何一种细胞类型的干细胞。这些所谓的诱导性多能干细胞（ips细胞）因在研究和医学中的巨大潜力仅在6年后就让山中伸弥教授获得诺贝尔奖。

从那之后，科学家们已发现其他的方法将一种类型的细胞转化为其他类型的细胞。这主要是通过导入多种额外拷贝的“主开关”基因—表达激活特定细胞类型所需的整个基因网路的蛋白—来实现的。

如今，在这项新的研究中，来自美国杜克大学的研究人员开发出一种不再需要导入额外基因拷贝的策略。相反，他们利用一种经过基因修饰的CRISPR/Cas9基因编程技术直接激活已经存在于细胞基因组中的自然拷贝。相关研究结果于2016年8月11日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Targeted Epigenetic Remodeling of Endogenous Loci by CRISPR/Cas9-Based Transcriptional Activators Directly Converts Fibroblasts to Neuronal Cells”。

【6】重磅！中国科学家将进行世界首个人类CRISPR基因编辑临床试验

新闻阅读：Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial

如今，中国科学家即将利用CRISPR–Cas9基因编辑技术将修饰后的细胞注入人体进行人类临床试验，这将是世界上首个在人类机体中进行的CRISPR试验。

进行这项研究的是来自四川大学华西医院（West China Hospital）的研究者Lu You（卢铀），他计划下个月在肺癌患者机体中检测利用CRISPR–Cas9修饰后的细胞的性能，这项临床试验已于7月6日获得了医院伦理审查委员会的批准审核。研究者卢铀，毕业于华西医科大学，长期从事肺癌和食管癌等胸部肿瘤放化疗和分子靶向治疗的临床与基础研究，肿瘤综合治疗及抗肿瘤新药临床试验研究。

来自宾夕法尼亚大学从事免疫疗法的研究人员Carl June表示，这或许是一项让我们很多人都非常激动的研究，同时也是一项将CRISPR–Cas9基因编辑技术推向人类临床试验的巨大进步。目前科学家们利用许多基因编辑技术来进行人类临床试验，其中包括研究者June进行的一项研究，他们当时利用基因编辑技术来帮助患者抵御HIV，June同时也是一项临床试验的科学顾问，这项研究计划利用CRISPR–Cas9修饰的细胞来用于癌症治疗。

【7】利用CRISPR基因编辑技术治疗癌症？

新闻阅读：Treating Cancer with CRISPR？

根据美国国家卫生研究院（NIH）的说法，美国重组DNA顾问委员会（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC）下周将审查宾夕法尼亚大学申请首次利用革命性的基因编辑技术CRISPR治疗人类癌症的临床试验。利用CRISPR技术，科学家们能够准确地切割靶DNA。

这项临床研究将从癌症患者体内提取出免疫系统的T细胞。接着，研究人员将利用CRISPR对T细胞进行基因修饰，并将基因修饰后的T细胞灌注回病人体内，这样它们将靶向摧毁肿瘤细胞。

NIH科学政策副主任Carrie Wolinetz在一篇博客帖子中披露了这一审查信息。宾夕法尼亚大学正在开发的这种癌症免疫疗法旨在靶向攻击骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤。

CRISPR技术是在不到四年前开发出来的，但是已正在冲向临床应用。在此之前，一家位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Editas医药公司（Editas Medicine）说，它打算在2017年开展一项利用CRISPR治疗一种罕见的眼部疾病的临床试验。

【8】三篇Nature文章揭示CRISPR/Cas9基因组编辑取得重大进展

doi：10.1038/nature17946   doi：10.1038/nature17945   doi：10.1038/nature17944

大多数人类遗传病是由于点突变—DNA序列上的单个碱基错误—导致的。然而，当前的基因组编辑方法不能够高效地校正细胞中的这些突变，而且经常导致随机的核苷酸插入或删除（insertions or deletion， indel）。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学的研究人员对CRISPR/Cas9技术进行改进，构建出一种新的“碱基编辑器（base editor）”，并且避免这些问题的发生。在人细胞系和小鼠细胞系中，这种碱基编辑器永久性地和高效地将碱基胞嘧啶（C）转化为碱基尿嘧啶（U），同时具有较低的编辑错误发生率。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage”。

美国加州大学伯克利分校基因组学创新计划科学主任Jacob Corn（未参与者这项研究）说，“在人体的任何一个地方，都有大量的遗传病存在，这些遗传病本质上是由于碱基换入或换出。”

【9】Nature子刊：首次利用CRISPR/Cas9在体内成功切除HIV DNA片段

doi：10.1038/gt.2016.41

作为一种RNA病毒，HIV是一种逆转录病毒。当感染人细胞（主要是CD4+ T细胞）时，它会将自身的RNA逆转录为DNA后插入到宿主基因组中以便进行复制和合成新的病毒颗粒。

在一项新的研究中，来自美国天普大学刘易斯-卡茨医学院的研究人员利用基因编辑技术首次成功地从活的动物基因组中切除HIV-1 DNA中的一段序列。这一突破是开发一种潜在地抵抗HIV感染的治疗策略的关键一步。相关研究结果发表在2016年5月19日那期Gene Therapy期刊上，论文标题为“Excision of HIV-1 DNA by gene editing： a proof-of-concept in vivo study”。 论文通信作者、天普大学刘易斯-卡茨医学院神经病毒学中心主任Kamel Khalili博士解释道，“在这项概念验证的研究中，我们证实我们的基因编辑技术能够高效地应用于两种小型模式动物的很多器官中，而且能够将HIV病毒DNA的较大片段从宿主细胞基因组中切除。”

当前的治疗HIV感染的方法集中于抗逆转录病毒药物的组合使用。尽管抗逆转录病毒药物疗法能够有效地抑制HIV复制，但是这不能够将HIV-1从被HIV感染的细胞中清除。再者，当抗逆转录病毒疗法停止时，HIV复制卷土重来，从而使得病人面临着患上获得性免疫综合征（AIDS，一种由HIV感染导致的疾病）的风险。这种潜伏性感染之所以产生是因为HIV DNA能够持续存在于CD4+记忆T细胞的基因组中和可能其他的细胞储存库中，在那里，HIV病毒保持潜伏状态，不受当前疗法的影响。

【10】Science：基因编辑大牛张锋再发力，揭示只靶向RNA的新型CRISPR系统

doi：10.1126/science.aaf5573

在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所（简称布罗德研究所）、麻省理工学院、罗格斯大学新伯朗士威校区和俄罗斯斯科尔科沃理工学院等机构的研究人员描述了一种靶向作用于RNA而不是DNA的新型CRISPR系统。相关研究结果于2016年6月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector”。

这种新的CRISPR系统有潜力提供一种强大的方法进行细胞操纵。尽管DNA编辑让细胞基因组发生永久性变化，但是这种基于CRISPR的RNA靶向方法可能允许科学家们让细胞基因组发生可根据需要进行上下调节的临时变化，而且比现存的RNA干扰方法具有更大的特异性和功能性。

【11】Nature：重大发现！史上最简单的CRISPR/Cpf1系统可切割DNA和RNA

doi：10.1038/nature17945

利用CRISPR-Cas9可以非常简单地、多用途地和可靠地修饰多种有机体中的DNA。这是因为自从它的发现以来，全世界的科学家们一直在努力进一步改进或调整CRISPR-Cas9系统以便满足他们各自的特定需要。因此，人们很难想象在不使用CRISPR-Cas9的情形下如何对遗传物质进行基因编辑。

如今，在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克感染生物学研究所、亥姆霍兹传染病研究中心和瑞典优密欧大学（Ume？ University）的研究人员描述了酶Cas9的一种潜在替代者—来自土拉热弗朗西丝菌（Francisella novicida）的CRISPR结合蛋白Cpf1—的特征：Cpf1表现出双重切割活性：不仅切割DNA，而且也切割RNA。与CRISPR-Cas9不同的是，Cpf1能够独自地对crRNA前体（pre-crRNA，编者注：CRISPR DNA片段经转录而形成的CRISPR RNA前体）进行加工，然后利用加工后产生的crRNA特异性地靶向和切割DNA，因而也就不需要来自宿主细胞的核糖核酸酶（RNase）和tracrRNA，这是人们迄今为止发现的一种最简单的CRISPR免疫系统。这一发现可能给科学家们提供一种新的序列特异性基因组编辑方法，更为重要的是，还可能便于一次对多种靶位点进行编辑，即所谓的多重编辑。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The CRISPR-associated DNA-cleaving enzyme Cpf1 also processes precursor CRISPR RNA”。论文通信作者为来自马克斯普朗克感染生物学研究所的Emmanuelle Charpentier。

【12】Trends in Parasitol：CRISPR-Cas9技术把蚊子给“阉了”

doi：10.1016/j.pt.2015.12.003

随着寨卡病毒、基孔肯雅热及登革热爆发的不断上升，卫生官员迫切需要采取措施阻断这些病毒的传播。近来刊登在国际杂志Trends in Parasitology上的一项研究中，来自弗吉尼亚理工大学（Virginia Tech）的研究者就利用了一种特殊方法，即对雄性蚊子进行基因工程修饰，这或许可以有效阻断病毒的传播。

去年研究者们在雄性蚊子中发现了一种名为Nix的基因，而本文研究中研究者讨论了如何将CRISPR-Cas9基因编辑技术同Nix基因进行相互结合来有效降低野外雄性和雌性蚊子的配对；雄性蚊子是无害的，因为其仅以花蜜为食；而雌蚊子则需要以血液为食从而帮助其产卵，雌蚊子同时也是引发疾病发生的元凶。

【13】Science & NEJM：利用CRISPR/Cas9有望让猪成为病人的器官供者

doi：10.1126/science.aad1191   doi：10.1056/NEJMcibr1515623

尽管在农业环境中，猪比较懒散，但是在生物医学实验室培养的猪足够干净以至于很多人将欢迎—确实，应当欢迎—使用它们的组织用作拯救生命的移植物。用于移植的心脏瓣膜通常来自猪和奶牛。

但是想要将整个猪器官移植到需要新的心脏、肝脏、肾脏或肺部—异种器官移植（xenotransplantation）的病人体内—并不是这么简单的事。除了受者免疫系统倾向于排斥异体组织所面临的常规挑战外，利用猪器官填补人器官供应和需求之间的巨大缺口还必需解决猪内源性逆转录病毒（porcine endogenous retrovirus， PERV）带来的问题。

毕竟，PERV是令人毛骨悚然的。在遭受压力之下，猪细胞泵出PERV，随后它们能够感染猪移植器官旨在拯救的病人。在异种器官移植的全新领域—猪能够为在美国等待器官移植的12万病人中的一些人提供器官—中，科学家们必需找到一种方法解决来自PERV的威胁。

【14】Science：天呐！CRISPR基因编辑技术或将用于对人类胚胎进行编辑

新闻阅读：U.K. researcher details proposal for CRISPR editing of human embryos

最热门的基因编辑技术—CRISPR，或许很快就可以被用来研究人类胚胎了，近日，来自英国的监管委员会将去评估敲除日龄胚胎发育基因所引发的效应，来自科瑞克研究所的研究人员Kathy Niakan讨论了该项目背后的基本原理，同时他们还希望这项调查有一天或将改善人类的不育疗法。

这项研究中研究人员揭示了受精卵的单个细胞如何转化成为胚泡，胚泡是一种大约5日龄的结构，其可以植入到母体的子宫中；胚泡中包含有多种类型的细胞，而最后注定发育成胎儿的细胞称之为外胚层祖细胞，这些细胞被两种其他类型的细胞包裹着，其可以发育成为胎盘和其他组织，比如卵黄囊结构，而Niakan在研究中使用了来自生育诊所中的人类胚胎，这些胚胎是进行体外受精遗留下来作为研究捐献使用的，在研究之后当这些胚胎达到7日龄就会被销毁。

【15】Genome Biol：CRISPR技术新突破！优化sgRNA结构可提高基因编辑效率！

doi：10.1186/s13059-015-0846-3

在一项新的研究中，来自美国德州理工大学健康科学中心的研究人员开发出一种提高CRISPR基因编辑效率的方法，其中CRISPR是一种日渐重要的用来编辑DNA的技术。相关研究结果近期发表在Genome Biology期刊上，论文标题为“Optimizing sgRNA structure to improve CRISPR-Cas9 knockout efficiency”。论文通信作者是Haoquan Wu博士。他是德州理工大学健康科学中心的一名生物医学家。

Wu说，“全世界的科学家们如今正在他们的研究中使用CRISPR，但是这种技术的功能性并不像是它应当那样的那么好。”

CRISPR是一种突破性的允许科学家们对基因进行修饰的技术。两种关键性的组分让CRISPR的DNA编辑能力成为可能。第一种组分是Cas9，即一种能够切割DNA的酶。第二种组分是单向导RNA（single guide RNA， sgRNA），它精确地引导Cas9在一种DNA序列上进行切割从而让不需要的片段失活。（基因宝jiyinbao.com）

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生物谷2016年年终盘点即将开启，更多精彩，敬请期待，未完待续……

今年，拉斯克基金会将基础医学研究奖授予了丹娜·法伯癌症研究所的威廉·凯林（William Kaelin）教授、牛津大学的彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）教授以及约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）教授，以表彰他们在揭晓氧气相关信号通路上的贡献。

不知威廉在听说获奖消息时，心中是怎样的感受。要知道，几十年前，他曾一度走在放弃科研的边缘。

这个故事还要从他的大学生涯说起。尽管以学霸级的表现在杜克大学获得数学与化学的学位，威廉对实验室的工作却没有太多好感。“实验室给我的感觉很糟糕，”威廉说：“所以当时我认为做医生才是正确的选择。”

在约翰霍普金斯医院经历了短暂的实习后，威廉来到了丹娜·法伯癌症研究所，开始接受临床肿瘤学的训练。然而为了达到毕业要求，威廉不得不进行两年的基础研究。就这样，他阴差阳错地回到了实验室。

如果你以为威廉就此爱上了科研工作，那可就大错特错了。事实上，这次实验室之旅堪称“灾难”。在威廉开始工作后不到4个月，实验室就关门大吉。“我的人生中充满了这样那样的迹象，告诉我实验室的科研生活不适合我”，威廉在事后回忆说。

▲大卫·利文斯顿教授在威廉的科研道路上起到了决定性的作用（图片来源：丹娜·法伯癌症研究所）

在迷惘与困境中，大卫·利文斯顿（David Livingston）教授向威廉伸出了援手，将他纳入实验室。利文斯顿教授是视网膜母细胞瘤研究的先驱之一，在阐明这种癌症的机理上极有造诣。在利文斯顿教授的实验室中，威廉分离出了E2F蛋白，并发现它能够结合DNA，促进细胞增殖。在通常的情况下，E2F会被抑癌蛋白RB抑制，从而防止细胞过度分裂。然而当RB蛋白出现突变时，细胞就会不受控制地分裂，导致视网膜母细胞瘤的诞生。

这段意外的经历彻底改变了威廉的职业规划。在能同时接触癌症患者和一线癌症研究的情况下，威廉认识到“对这些患者来说，最终的希望还是来自对癌症分子机制的精准理解，以及由这些知识转化成的有效疗法。”

在1992年，威廉开设了属于自己的实验室。在寻找潜在的科研项目中，他了解到了一种叫做希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau disease）的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏，肾上腺、胰腺以及中枢神经系统等位置生出肿瘤。威廉注意到，这些肿瘤都生长在血管丰富的部位，而且它们会分泌促红细胞生成素，刺激红细胞的产生。这些特点都表明，氧气可能在它们的生长中起到了关键作用。

▲威廉发现了关键蛋白VHL的作用机理（图片来源：维基百科）

后续的研究结果也证明了这一点。当时，人们已经找到了和希佩尔-林道综合征相关的基因VHL。威廉的研究团队则发现在氧气充足时，VHL蛋白会标记一种叫做HIF的缺氧诱导因子，让它降解；而在氧气不足的情况下，VHL就失去了标记HIF的能力，因此HIF能继续留在细胞内起作用，并促进血管和红细胞的生成。

可是，这些细胞是怎么知道周围氧气是否丰富呢？

经过多年的探索，威廉与团队给出了答案：原来在氧气充足的情况下，细胞内羟化酶的效率会有所增加，使HIF蛋白获得一个羟基。而VHL能够识别这个羟基，并启动后续的调节功能。这项突破性的发现是人类首次意识到羟基化对于细胞信号通路有着至关重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科学》杂志上。

▲威廉团队在《科学》杂志上的论文，至今已被引用了3677次（图片来源：谷歌）

更重要的是，威廉的这个发现具有普适性。在多种疾病中，他的团队都发现了氧气在肿瘤形成过程中起到的作用。譬如肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，导致人体内产生过量的VEGF（血管内皮生长因子），而这又会促进血管和红细胞的生成。基于这一原理，新药研发人员针对VEGF这一靶点开始研发新药。目前，FDA已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。

基于这项成就，威廉与另外两名独立发现同一信号通路机理的科学家一道分享了今年的拉斯克基础医学研究奖。然而对于威廉来说，这个奖项来得有些孤独——在以往，每当威廉收获荣誉，他的夫人卡罗琳都会陪伴在旁，和他一起分享喜悦。然而去年，身为乳腺癌医生的卡罗琳，却由于乳腺癌离开了这个世界。研究了一辈子癌症的威廉对此无能为力。

▲夫人的去世，是威廉心中永远的痛（图片来源：Boston Globe）

“她看到了自己的女儿从耶鲁大学毕业，见证了自己的儿子被耶鲁大学录取，也一同庆祝了我们的25周年结婚纪念日，”威廉说道：“当意识到生命的珍贵，它就变得丰富起来。”

爱妻的离去让威廉切身体会到癌症患者家属的痛苦，也让他越发明白基础研究的重要性。在工作之余，威廉也积极参与着促进癌症研究的工作——卡罗琳生前曾多次参加泛麻省公益自行车赛（Pan-Mass Challenge），以帮助丹娜·法伯癌症研究所募集经费。今年，威廉带着他妻子的遗愿，完成了这一挑战。

如今，只要能做出造福他人的新发现，威廉就会感受到幸福。至于荣誉，反倒成了身外之物。“只要你认真做科研，并一直问出好的问题，就不用太担心获奖的事情”，威廉说道。（生物谷Bioon.com)

参考资料：
[1] William G. Kaelin – HHMI
[2] Oxygen sensing – an essential process for survival
[3] Breast cancer surgeon turned patient， Carolyn Kaelin， dies at 54