基因新闻 第35页

脑胶质瘤（glioblastoma，GBM）是一种常见的恶性脑瘤。传统的化疗和放疗无法清徐脑内肿瘤细胞，患者确诊后的中位存活时间为7-9个月。

如今，一种新疗法正在进入三期临床。

位于美国加州圣地亚哥的Tocagen公司，正在将其的肿瘤基因疗法进入三期临床，而且，公司已经获得200万美元的资金支持。

此前，Tocagen公司在美国，加拿大和以色列进行临床试验，并在韩国与当地的三星医学中心合作，治疗脑瘤患者。

Tocagen的基因疗法使用逆转录病毒复制载体（RRV），经过设计后将治疗基因选择性递送到癌细胞中。

Tocagen的新药Toca 5是肿瘤免疫疗法，组合了包括生物药Toca 511和小分子化疗药Toca FC。Tocagen即将进行的临床试验针对胶质瘤中最难治的一种，复发性恶化脑胶质瘤（HGG）。

Toca 511是逆转录病毒复制载体，编码前体药活化酶——胞嘧啶脱氨酶（CD）。 Toca FC是一种口服前药——5-氟胞嘧啶（5-FC），其作为抗癌药物是无活性的。5-FC可以高浓度转化为抗癌药物5-FU。

公司希望联合Toca 511和Toca FC能“直接杀死癌细胞和免疫抑制性骨髓细胞，导致针对癌症的免疫系统的激活”。

与此同时，10月29日，位于北京的北海康成在第二届医药创新与投资大会首次公布，其治疗脑胶质母细胞瘤的在研创新药CAN008的I期临床数据。

CAN008通过特异性地结合CD95配体阻断CD95信号转导通路，来抑制肿瘤细胞的生长以及迁移，同时可激活免疫细胞识别和杀伤肿瘤的功能，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。这项研究由CAN008联用替莫唑胺（TMZ）和放射治疗，治疗新诊断的GBM患者。

脑瘤是所有癌症中最致命的癌症之一，而且几乎没有可用的治疗选择。

还需193名患者

Tocagen公司表示，经过与美国食品药品管理局（FDA）的协商，将全力投入一项关键的后期试验，即立即加速Toca 5试验。

Toca 5已经处于第二期阶段的研究，但现在将被调整进入第三期临床试验。

但这意味着需要更多的病人：已经招募了187人，还需要193位HGG病人才能使总数达到380个，满足要求。

试验的主要终点将是总体生存率（Overall Survival， OS），之前的治疗方案已经表明在这类脑肿瘤中，这是一个难以到达的终点。

该公司表示，其主要终点假设对照组的存活时间中位数为9.8个月，而Toca 511和Toca 治疗组为14.3个月。

更多的患者意味着需要更多的钱，但是这项试验已经得到了FDA的帮助，FDA已经打算向Toca 5试验提供200万美元的孤儿药研发基金，四年内支付。这种疗法此前获得FDA的突破性疗法（Breakthrough Therapy）的资格。

Tocagen公司4月份首次公开上市，在纳斯达克上市。(生物谷Bioon.com）

近日，中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室、动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心张亚平团队与中国农业科学院农业基因组研究所开展合作，第一次系统地构建了家犬在驯化中的结构变异（Structural Variations）图谱、探讨了新基因在驯化中的作用、并指出了大尺度基因组变异在驯化研究中的重要性。该研究成果发表在国际期刊《国家科学评论》（National Science Review）上。

张亚平团队长期致力于家养动物的起源和驯化研究。因为缺乏家犬的野生近缘种和外群的基因组，前期研究大都集中在单核苷酸多态位点（SNPs）上，而对结构变异这一类大尺度基因组变异研究甚少。结构变异包括大的插入缺失、重复、倒位、易位等，在表型多样性、疾病易感性、环境适应中扮演了重要的作用。该研究通过二代测序和基因组从头组装的方法，获得了灰狼（Canis lupus）和豺狗（Cuonalpinus）的基因组，scaffold N50分别为6.04 Mb 和3.96 Mb。通过对家犬、灰狼、豺狗三个犬科物种的基因组比较分析，得到家犬驯化特异的结构变异，包括16，315个插入，2，565个缺失，443个重复，16个倒位和15个易位。这些结构变异显着地影响到能量代谢、神经处理过程和免疫系统相关的基因。更有意思的是，该研究发现家犬基因组中一个通过逆转录转座（retroposition）产生的新基因ENSCAFG00000002440，它作为AKR1B1的新拷贝在小肠和肝脏中高表达，参与脂肪的从头合成和降低高淀粉饮食带来的毒性等功能。这一发现不仅阐明了家犬从肉食性到杂食性的遗传机制，而且展示了新基因在家养动物驯化过程中的作用。该研究为家养动物的驯化研究提供了新的思路和视角。

昆明动物所研究员王国栋、农业基因组研究所邵秀娟、昆华医院博士白冰为文章的共同第一作者，农业基因组研究所研究员阮珏和昆明动物所张亚平为文章的共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金重大研究计划、中科院战略性先导科技专项（B类）、中科院青年创新促进会和中科院信息化专项等的支持。(生物谷Bioon.com）

2019年1月7日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自马萨诸塞大学医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的基因组编辑策略，该策略能够帮助纠正患人类遗传性疾病的小鼠模型机体中的致病性DNA突变。

图片来源：CC0 Public Domain

研究者Dan Wang表示，这种新型基因组方法的开发或有望帮助开发出新型的治疗性策略，从而更加有效地治疗大量患多种遗传性疾病的患者；这项研究中，研究人员首先对患有人类遗传性疾病的小鼠进行研究，研究者通过遗传工程化改造小鼠，使其携带两种不同的突变基因拷贝，这就能够模拟许多人类患者机体的遗传组成。很多遗传性疾病患者通常都携带有两种不同的突变因拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲；然而这项研究中所研究的小鼠模型几乎携带着相同的突变。

文章中，研究者利用重组腺病毒相关载体，将名为Cas9/sgRNA系统的基因编辑工具运输到小鼠模型中，这种基因编辑策略的设计能够促进遗传物质的重组从而产生两个新型的基因拷贝，其中一个基因拷贝并不会发生突变，而且能够介导治疗的效益；在很多遗传性疾病中，一个功能性基因拷贝的存在常常就足以支持正常的细胞功能。

研究者Wang说道，我们发现，这种新方法在两种遗传性疾病的治疗上具有明显的治疗效益，这两种疾病分别是I型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type I）和称之为贺勒氏症的溶酶体贮积病（Hurler syndrome）。同时，这种治疗性的基因编辑策略还具有多种优势，包括灵活性、能与不同突变相兼容、可能适用于更多的疾病患者，同时这种策略也避免了向靶向基因产品中引入不必要的改变，从而就能够实现“无疤痕”的基因编辑。最后研究者表示，这种新型的治疗性策略未来或许有望应用于更多患多种遗传性疾病的人群。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dan Wang, Jia Li, Chun-Qing Song, et al. Cas9-mediated allelic exchange repairs compound heterozygous recessive mutations in mice, Nature Biotechnology (2018). DOI:10.1038/nbt.4219

2018年3月25日/生物谷BIOON/—中风（也称作卒中）是世界范围内的第二大死亡原因，但对这种疾病的分子机制知之甚少。如今，在一项新的研究中，一个国际研究小组利用来自520000多人的DNA序列鉴定出人类基因组中的32个位点与中风风险相关联。相关研究结果于2018年3月12日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes”。

德国慕尼黑大学中风与痴呆研究所主任Martin Dichgans在一份新闻稿中表示，“鉴于单个突变改变中风风险的程度是非常小的，因此这就需要大量受试者来发现这些突变。我们的研究团队使用了众多科学家在过去几年里建立的大量数据集。”

这项研究是由一个被称作MEGASTROKE的国际合作组织的成员合作开展的，该组织旨在鉴定出导致中风的遗传因素。研究人员收集了29项大规模研究（收集了世界各地不同种族人群的DNA样品）的数据。在这些人中，大约有67000人已经历中风发作，剩下的45.5万人作为对照。

利用全基因组关联荟萃分析，这些研究人员在人类基因组中发现了多个与中风风险相对应的位点，在这些位点中，仅有10个在之前的研究中报道过。这些研究人员还发现通过这种分析确定的几个基因已成为中风患者经常服用的抗血栓药物的靶标，尽管这些鉴定出的位点中的一些可能是替代的之前尚未探究的用于中风治疗的潜在靶标。

慕尼黑大学的Rainer Malik在这份新闻稿中表示，“这些遗传发现代表了为这种非常复杂的疾病开发个人化的基于证据的治疗方法而迈出的第一步。它们为几种与中风相关的新型生物通路提供了证据，这些通路可能导致人们发现新的药物靶点。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rainer Malik, Ganesh Chauhan, Matthew Traylor et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nature Genetics, Published online:
12 March 2018, doi:10.1038/s41588-018-0058-3.

2018年4月27日讯 /基因宝jiyinbao.com /——在一项开创性研究中，来自新加坡基因组研究所（GIS）科技研究局的研究人员开发了一种全新的机器学习计算机模型（一种人工智能模型，AI）来准确寻找肿瘤突变。他们还发现了一个非编码DNA的新基因突变可能导致了胃癌。这项研究开发出的新技术将在未来帮助研究人员探索其他肿瘤中非编码DNA突变的影响。

图片来源：Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore

癌症是全球最大的致死因之一，而胃癌是全球第四最致命的癌症。癌症由于DNA突变导致细胞异常生长所致。我们基因组中那2%的可编码DNA已经得到了充分的研究，但是其他98%的非编码DNA仍然处于无人所知的状态。非编码DNA可以调节基因活性，而越来越多的证据表明这些基因区域的基因突变也会促使癌症的发生发展。

在这项研究中，研究人员创造了两种AI方法扫描212个胃癌组织的全基因组，如果使用现有的标准模式计算机，需要30年才能将数据分析完。通过使用GIS和新加坡国家超算中心（NSCC）的计算机群，研究人员成功的找到了基因组中的几个新的癌症相关基因突变，分析还显示非编码DNA突变可以通过改变基因组的三维结构而引起癌症。

GIS研究员和该研究领导科学家Anders Skanderup博士说道：“我们聚焦于使用计算和数据驱使的方法来研究癌症的根源，以帮助开发更有效的应对策略。我们的分析显示有11处非编码基因的突变会调节基因组的三维结构，差不多每4个胃癌病人就有一个人的这些区域有突变。”

他继续说道：“这些非编码基因突变在其他癌症（如结直肠癌、胰腺癌和肝癌）中也有。因此这些基因突变可以作为检测和监控这些疾病进展的生物标记物。”

GIS的常务董事Ng Huck Hui教授说道：“过去的研究只关注寻找编码DNA，但是这类DNA只占我们基因组的2%。因此多年以来都有一个疑问：我们是否因为忽略了其余的98%的DNA而错过了重要信息？这是首个研究非编码DNA对胃癌影响的研究，我们希望这项研究可以激发更多的研究人员参与类似的研究以揭示这些特殊突变的机理和影响。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yu Amanda Guo et al. Mutation hotspots at CTCF binding sites coupled to chromosomal instability in gastrointestinal cancers, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03828-2

近日，来自西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员使用了一种新的机器学习方法，确定了来自13个大脑区域中的413个精神分裂症相关基因。这项研究发表在了《Nature Genetics》上，是同类研究中规模最大的一次，参与人数超过10万人。这项研究使用机器学习算法，从组织水平上检测基因表达，不仅可以识别出与精神分裂症相关的新基因，还可以精确定位大脑中可能发生异常表达的区域。

虽然精神分裂症患病率较低，只影响了全球不到2%的人口，但由于其治疗费用较高且病情容易反复，也会造成很大的公共健康隐患。此外，尽管人们认为有很多基因都会增加患精神分裂症的风险，但对其确切的遗传基础却知之甚少。因为疾病相关基因的发现对于理解疾病机制尤其重要，所以了解精神分裂症的相关基因对这种疾病的诊断和治疗都起到非常关键的作用。

因此，研究人员使用了全基因组关联研究及转录组学插补法，利用组织分辨率来识别精神分裂症相关的疾病。 全基因组关联研究是生物医学研究中越来越常见的研究类型，通过识别遗传密码中不同位点的差异，来观察具有特定特征（如精神分裂症）的人群中是否可以发现更多的变异。转录组学插补法是一种新型的机器学习技术，通过这种方法，研究人员能够检测疾病和其它组织（比如大脑）中基因表达之间的关联。

研究人员对40299名精神分裂症患者和62264名相匹配的对照样本进行了研究，结果发现与精神分裂症相关的基因在患者整个成长发育过程中都有表达：有一些表达发生在怀孕的特定阶段，另外一些表达是在青春期或成年后发生。研究人员还了解到，大脑的不同区域与不同的精神分裂症风险相关联，而大多数关联来自背外侧前额叶皮层。

“我们研发的新预测模型为研究精神分裂症的预测基因表达，以及确定与疾病相关的新风险基因，提供了前所未有的力量，”来自西奈山伊坎医学院的遗传学、基因组科学和精神病学助理教授 Laura Huckins 博士表示：“通过结合转录组学插补和全基因组关联研究，我们希望不仅可以阐明与精神分裂症相关的基因发展，而且能够为未来的研究方法与设计奠定基础。”(生物谷Bioon.com）

美国《科学》杂志在线版17日报道了一项人类医疗史上的里程碑：科学家首次尝试在人体内直接进行基因编辑。他们向一名44岁的患者血液内注入了基因编辑工具，以永久性改变基因的方法来治愈严重遗传疾病。

这项临床试验在美国加州大学旧金山分校完成，受试者是44岁的亨特氏综合征患者布莱恩·马德。亨特氏综合征是一种罕见的、威胁生命的遗传性疾病，由基因突变导致，患者细胞代谢废物无法分解，累积在组织器官中，最终产生机能障碍。

马德所接受的基因编辑工具是锌手指核酸酶，而并非一直以来广受关注的CRISPR。与后者相比，锌手指核酸酶的“资历”更早，它被认为是第一代基因编辑工具，进行定位的序列更长，操作相对复杂，基因编辑的精准度也更高。

本次治疗中，非致病性腺相关病毒将运载着两个锌手指核酸酶和一个正常基因，直达患者的肝部细胞。到达后，锌手指核酸酶将准确找到“工作位置”，像剪刀一样将DNA双链切开，填充进正常基因。通过DNA的自我修复机制，原有的DNA片段会接受新的正常基因。

之前的“基因疗法”，是科学家们在培养皿中编辑人类细胞，再注射回人体内，并非对患者DNA直接编辑。而此前疗法也存在治疗范围有限、部分效果不持久的问题。新治疗成效将在三个月内得到确切答案，其一旦成功，将会推动基因疗法进入全面开展阶段。

这项试验目前引起了一定的担忧：尽管锌手指核酸酶安全性已经过测试，动物模型也得到良好反馈，但仍会有无法预计的副作用存在。不过，美国国立卫生研究院参与批准这一项目的官员表示，到目前为止，尚没有证据表明该疗法具有危险性，因此也不应害怕。(生物谷Bioon.com）