基因新闻 第36页

11月28日，麻省理工学院科研人员在Nature杂志上发表了题为“CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation”的文章，报道了CDK12的功能及其在肿瘤检测和治疗中的应用前景。

减弱同源重组(homologous recombination， HR)介导的DNA修复的突变可以促进肿瘤的发生并使细胞对导致复制叉垮塌（replication fork collapse）的化疗药物敏感，这种表型被称为“BRCAness”。BRCAness肿瘤源于22个基因的功能缺失突变。这些基因中，只有CDK12直接作用于HR修复途径。CDK12磷酸化RNA聚合酶II C末端结构域七肽重复序列的丝氨酸2，该修饰调节转录延伸、剪接、切割和聚腺苷酸化。全基因组表达研究表明，CDK12的缺失相对特异性地抑制了若干HR基因的表达，从而抑制了HR修复。这个现象提示CDK12的突变状态可以预测BRCAness靶向治疗的敏感性，如PARP1抑制剂的敏感性预测。CDK12抑制剂可促使具有HR功能的肿瘤对这些治疗敏感。尽管科研人员临床研究的兴趣日益增长，但是CDK12调节HR基因的机制仍不清楚。在本研究中，科研人员发现CDK12可以全面地抑制小鼠胚胎干细胞中内含子多腺苷酸化，使其能够产生全长基因产物。许多HR基因比其他表达基因含有更多的内含子多腺苷酸化位点，并且这些位点对CDK12的缺失尤其敏感。这些位点的累积效应与HR基因表达对CDK12缺失的敏感性增强有关，并且这种机制在含有CDK12功能缺失突变的人肿瘤中是保守的。该研究阐明了CDK12的功能，有望应用于化疗靶点和肿瘤生物标志物的开发。(生物谷Bioon.com）

2019年1月16日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –最近科学家表示，通过观察DNA，他们可以预测一个人是否能够比平均寿命更长或更短。该团队分析了影响寿命的遗传变异的综合影响，并进一步进行评分。

他们认为，排名前10％的人可能比那些得分最低的人寿命长5年。研究结果还揭示了疾病的新见解以及与衰老有关的生物学机制。

（图片来源：CC0 Public Domain）

爱丁堡大学亚瑟研究所的专家研究了超过50万人的遗传数据以及他们父母的生命记录。结果显示，人类基因组的大约12个区域被确定为对寿命产生重大影响，包括之前未报告的5个站点。

对整体寿命影响最大的DNA位点是先前与致命疾病相关的DNA位点，包括心脏病和与吸烟有关的疾病。然而，与本研究中未与吸烟直接相关的其他癌症相关的基因未出现。这表明由这些癌症引起的死亡易感性是受影响人群中罕见的遗传差异或社会和环境因素的结果。

研究人员希望发现直接影响人们衰老速度的基因。他们说如果存在这样的基因，它们的影响太小而无法在本研究中检测到。

该研究发表在eLife期刊上，由英国医学研究委员会和AXA研究基金资助。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Genes reveal clues about people’s potential life expectancy

基因检测技术可用于医疗健康、农业育种、司法鉴定等多个行业，其中，最受关注的是医疗健康行业的临床应用。在《医健产业数据观系列 | 基因检测临床应用领域市场分析（上）》一文中，我们详细介绍了基因检测在医疗领域的临床应用，并对基因检测的全球与中国市场规模进行了估测分析。接下来，本文将对基因检测在临床应用领域的几个重点细分市场情况展开进一步分析。

基因检测在临床应用领域的几个重点细分市场规模预计2022年合计达到550亿元。其中，无创产前筛查（NIPT）是基因检测最为成熟的临床应用，处于市场渗透率快速增长的阶段，未来市场规模可达百亿元，但被龙头企业占据绝大部分份额；胚胎检测（PGD/PGS）尤其是胚胎移植前遗传学筛查（PGS）市场增长速度较快，潜在增长空间巨大。个体化用药尤其是癌症药物伴随诊断市场初步成熟，处于较快增长阶段，未来国内市场可达百亿。用于癌症患者病情监测（治疗预后、复发监控）与早期筛查的基因检测（包括液体活检）是更大的百亿级市场，预计2022年皆有望达到120～150亿元的市场规模。遗传病筛查与诊断方面易成规模的主要是单基因遗传病检测，市场容量百亿级，市场规模预计在2022年达到75亿元。

生殖健康服务领域基因检测市场分析

1、无创产前诊断与筛查（NIPT）

（1）市场竞争格局

新生儿缺陷是在全球范围内普遍存在的问题，以我国为例，每年新生儿人数1600万人，出生缺陷发生率为5.6%，每年出生的缺陷新生儿约90万人，带来的社会总成本超过1000亿元。无创产前诊断与筛查（NIPT）是最早得到临床应用、推广的基因检测方法，华大基因和贝瑞基因已占该应用领域国内市场近70%份额，市场格局已基本稳定。两家头部企业将在很长一段时间里继续保持领先，后进入者很难再有机会改变市场格局。

NIPT市场渗透率还有较大提升空间，自2016年卫生部门取消NIPT试点后，NIPT价格也迅速降低，目前各地价格大致在1000元-2000元之间，深圳市将NIPT纳入医保目录，可见该领域已逐渐走向普及应用，竞争日趋激烈。

（2）市场规模估测

据统计，2016年，我国共有1846万新生儿出生，其中大约有276万高龄高危产妇，1570万普通产妇。2016年我国高龄产妇无创产前基因测序渗透率约为20%，非高龄产妇无创产前基因测序渗透率约为6％，估算2016年我国无创产前基因测序市场规模约为29.54亿元。2018年产前基因检测市场规模约为56亿元，随着基因检测价格降低与用户教育提升，当整体市场渗透率达到40%，市场规模将达百亿元。以覆盖人群1760万、渗透率40%、单价1400元计算，预计2020年国内无创产前检测的市场规模为98.56亿元，2020-2022年由于技术进步，市场渗透接近饱和且竞争加剧，有可能增长率放缓至10%以下，预计2022年可达到112.2亿元，2015-2022年间的年均复合增长率约为29.66%。

2、植入前胚胎遗传学诊断与筛查（PGD/PGS）

PGS/PGD是第三代辅助生殖的核心技术服务，其中PGS（胚胎植入前遗传学筛查）比PGD（植入前胚胎遗传学诊断）的适用人群更广，是第三代辅助生殖基因检测服务的主要增量市场。

（1）市场规模估测

2016年中国辅助生殖服务市场约180亿元，到2022年预计将达到387亿元。辅助生殖中心目前的收入结构中，胚胎检测大约占到20%，即用于辅助生殖的胚胎检测市场容量2016年约为36亿，预计2020年增长至77.4亿元。由于目前市场上存在较多的一代、二代辅助生殖技术服务并未完全采用PGS/PGD，PGS/PGD的实际市场规模应该更小，但处于较快增长态势。假设2022年PGS/PGD服务在胚胎检测服务市场中占比为75%，则基因检测应用于PGS/PGD服务的市场规模在2022年有望达到58亿元，2016-2022年期间年均复合增长率约为66%。

（2）市场容量估算

据估计，试管婴儿有千亿美元的市场。国内每年出生的婴儿数量约为1600万，按12.5%～15%的不孕不育发病率计算，理论上每年应该还有200万~240万的婴儿因为不孕不育无法降生。假设这部分婴儿的父母中的60%选择试管婴儿手术，则每年进行试管婴儿手术的夫妇为120万~144万对。由于国内试管婴儿平均成功率不足30%，假设每对夫妇平均进行2.4次试管婴儿手术，按平均每周期PGS/PGD收费2500元计算，则潜在市场规模达80亿元。

肿瘤诊疗临床应用领域基因检测市场分析

基因检测在肿瘤诊疗方面临床应用主要有四大细分领域，按照发展成熟程度依次为：个体化用药诊断（确诊患者分子分型，包括用药伴随诊断与补充诊断）；肿瘤患者病情监测（确诊癌症患者的治疗预后、复发监控）；肿瘤/癌症早期诊断（疑似癌症患者辅助诊断、高危人群早期筛查）；肿瘤易感基因检测（健康人群、高危人群的患癌风险评估）。

预计2022年肿瘤基因检测市场规模高达约300亿元RMB。测算依据如下：①根据国家癌症中心发布数据，2015年中国新增癌症患者429万，死亡患者286万，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，预计2017年存量肿瘤患者接近1300万人，②假设2022年存量肿瘤患者增长至1800万人，随着基因检测技术发展及肿瘤个体化用药的爆发，预计2025年肿瘤基因检测在肿瘤患者中渗透率达30%-40%。③目前我国市场上肿瘤基因检测的价格区间大致在3000到10000元，考虑到基因测序价格不断下降以及有望进入医保等因素，预计2022年肿瘤基因检测价格区间降至2000-6000元。④预计2022年我国肿瘤基因测序市场规模将达到128-480亿元，取中位数约为304亿元。

1、肿瘤用药指导（伴随诊断）

肿瘤用药指导（伴随诊断）是目前基因检测在肿瘤领域较为成熟的应用，国内伴随诊断市场随着相关试剂盒产品获批正迎来爆发期。

（1）市场规模预测

图8 国内肿瘤用药指导（伴随诊断）市场规模估测

在美国，靶向药在肿瘤患者用药结构中占比超过50%，而中国目前约为10%-20%，抗癌药物尤其是靶向药物的伴随诊断市场增长空间仍然较大。未来，预计400万新增肿瘤患者中约30%能从基因检测用药指导中获益，即每年检测超过100万人次。由于肿瘤患者常见耐药和复发情况，假设患者每年做两次基因检测（市场上肿瘤基因检测产品价格大概在7000元-20000元之间，均价10000元），则未来肿瘤基因检测在用药指导方面的潜在市场规模可达100亿元，不过可能需要3～5年才能逐渐达到。预计基因检测用于肿瘤用药指导或抗癌药物伴随诊断的市场规模将从2016年的12亿元增长至2022年的60亿元，2016-2022年期间年均复合增长率约为30.77%，增速高于全球平均水平。

（2）市场竞争格局

肿瘤基因检测市场格局仍未稳定，绝大多数肿瘤基因检测公司的主要业务集中于用药指导，该市场产品差异化程度还不明显。预计随着NGS肿瘤基因检测高通量试剂盒陆续获批，及更多靶向药包括PD-1免疫检查点抑制剂的上市，该领域市场竞争格局将更为清晰，企业竞争也将走向差异化。肿瘤靶向用药基因检测行业分散，涉足企业繁多，头部企业占据竞争优势。目前具有较大规模的企业包括A股上市公司华大基因、艾德生物，以及一级市场的燃石医学、世和基因、吉因加、领星生物、思路迪等。 肿瘤免疫基因检测拥有较高壁垒，较强的核心技术是企业竞争力的关键。肿瘤免疫基因检测尚处于发展早期，存在较多技术问题。现有研究发现，PD-L1表达量、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、新生抗原（neoantigen）等生物标志物与肿瘤免疫治疗效果具有较强相关性，但是其临床应用仍有较多挑战，生物标志物的预测和鉴定技术非常复杂，并且很难得到较高准确率。因此拥有较强核心技术的企业方能在此领域脱颖而出。

2、癌症患者病情监测（治疗预后、复发监控）

基因检测用于癌症患者病情检测（治疗预后和复发监控）的市场巨大，市场渗透率将随临床应用成熟与检测价格下降而快速增加。

表4 国内癌症患者病情监测应用市场规模估测

近年来，我国诊断为癌症且5年内存活的患者人数为749万人，假定其中约2/3的肿瘤患者即至少500万人适合使用基因检测（含液体活检）技术用于病情监测，仅以已确诊的存量肿瘤患者为例，假设至2022年，中国这500万确诊肿瘤患者中约40%平均做一次基因检测用于病情监测（治疗预后与复发监控），以单次检测价格为4000-8000元计，保守估算2022年用于病情监测的基因检测市场容量将达到80亿-160亿元，若取单次检测价格的中位数6000元，则2022年该市场规模约为120亿元，因此肿瘤基因检测用于病情监测的市场高达百亿级。假设适用患者人数不变，2016年-2022年期间该市场渗透率的年均复合增长率约为38%，单次检测平均价格每年下降500元，则2016年-2022年期间用于病情监测的肿瘤基因检测市场年均复合增长率约为32%。

3、肿瘤/癌症早期诊断（高危人群早期筛查，疑似癌症患者的辅助诊断）

由于中国中老年群体人数众多，基因检测用于癌症早期筛查的市场潜力巨大，渗透率将随着液体活检技术成熟与推广逐步提升。

市场规模估测

在中国，癌症的发生和年龄、环境非常相关。我国45岁以上中老年群体约5亿人，假设其中约50%即2.5亿人为潜在消费人群，癌症早筛渗透率为2%到15%，如果最终使用肿瘤早筛产品的单次检测平均价格是2000元RMB，那么市场规模就是百亿到千亿元RMB量级。基于基因检测的液体活检有望成为癌症早筛的未来主流技术，预计国内癌症早筛市场为100～750亿元RMB，该市场需要5～15年逐渐培育成熟。

表5 国内癌症早期筛查应用市场规模估测

假设中国高龄人群中约2.5亿人为潜在消费人群数量不变，2022年癌症早筛基因检测服务的市场渗透率有望达到2.5%，肿瘤早筛产品的单次检测平均价格是2000元RMB，则2022年癌症早筛基因检测市场规模约为125亿元RMB。2016年-2022年期间该市场渗透率的年均复合增长率约为16%，单次检测平均价格在2016年为4500元RMB，且此后每年下降500元至2000元RMB，则2016年-2022年期间用于病情监测的肿瘤基因检测市场年均复合增长率约为49.3%。

单基因遗传病基因检测市场分析

遗传病相关基因检测市场主要集中在单基因遗传病的基因检测，新婚夫妇的单基因遗传病携带情况筛查对于遗传疾病的防治最为关键。

（1）市场容量预测

目前的单基因遗传病检测产品主要为成人及儿童服务。从预防单基因遗传病的角度上讲，新婚夫妇的单基因遗传病携带情况筛查对于单基因遗传病的防治最为关键。让待孕的新婚夫妇了解到单基因遗传病的危害，并为其提供可靠的单基因遗传病服务，可能会构成单基因遗传病检测的最大一片市场。

另外新生儿也是单基因遗传疾病检测的一大对象，新生儿基因检测大多包括常见的单基因遗传性疾病，如地中海贫血、罕见病、新生儿耳聋等。但这些遗传性疾病中的大多数尚无成熟的治疗手段，仅个别病种可提前干预，故新生儿基因检测属于非刚需产品。 随着基因检测的普及，新生儿基因检测最可能在疑似患有罕见病的婴幼儿中应用。

（2）市场规模估测

根据近年来卫生部发布的统计公报，我国每年办理结婚登记数量保持在1000万对左右，有约2000万人应进行婚前检查。目前市场上单基因遗传病检测产品的价格约2500元，以产品最大渗透率为20%计，估计单基因遗传病检测潜在市场容量在100亿元RMB左右。假设市场渗透率从2016年的0.5%增长至2022年的15%，综合考虑单基因遗传病检测范围逐年增加与其成本价格下降的因素，期间单次基因检测价格基本不变，则单基因遗传病检测市场规模有望从2016年的2.5亿元快速增长至2022年的75亿元，年均复合增长率约为76.3%。

总结

基因检测是迈向精准医疗的重要基础，其临床应用的重点细分市场主要包括生殖健康检测、肿瘤基因检测、遗传病检测、病原体检测等应用市场，根据2022年市场规模估测可知，其中值得关注的增量市场由大到小依次为：癌症早期筛查、肿瘤患者病情检测、无创产前诊断与筛查（NIPT）、单基因遗传病检测、肿瘤用药伴随诊断、PGS/PGD，且此6大重点细分市场在预测期的年均复合增长率均保持较高水平，其中肿瘤基因检测或将成为数百亿级市场，肿瘤用药伴随诊断率先普及，癌症病情监测与癌症早期筛查有望成为最大的蓝海市场。

需要特别说明的是，本文涉及的市场规模/增长率估测本质是以确定性要素对不确定性进行推断，相关市场的增长驱动因素主要包括目标用户人群数量、基因检测市场价格、市场渗透率，本文估测方法多采用在事实数据基础上，考虑我国相关政策变化、供求关系演变、技术进步等不确定性因素带来的影响，适当假设并量化估算相应结果数量级，仅供参考。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019先进体外诊断行业峰会

http：//meeting.bioon.com/2019ivd?__token=liaodefeng

2019年9月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自美国Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员通过对一组极易患癌的家庭进行研究的过程中鉴别出了一种罕见的遗传性基因突变，其或会明显增加个体在一生中患胰腺癌和其它癌症的风险。识别出这种此前未知的突变或能帮助研究人员对这种较强胰腺癌家族史的个体进行常规检测，从而确定其是否携带有这种突变（RABL3基因），如果确定是的话，研究人员或许就能在疾病早期对患者进行筛查。

图片来源：Dana-Farber Cancer Institute

目前有研究证据表明，通过筛查高风险个体来发现胰腺癌或能改善患者的预后，此外，患者的亲属也能够选择进行检测来排除其机体是否也携带有RABL3基因突变。大约10%的胰腺癌都有一定的家族模式，尽管目前研究人员鉴别出了一部分基因突变，然而在大多数情况下，致病性的基因缺陷并不为人所知，一种促进个体易患胰腺癌的遗传性突变就会发生在BRCA2上，该基因会引发某些乳腺癌和卵巢癌。研究者所鉴别出的RABL3基因的突变会增加个体在其一生中患癌的风险。

研究者表示，因为疗法有限，胰腺癌让研究人员非常头疼，而家族性的胰腺癌又是一种遗传性基因突变引发一个家族内多个病例的疾病，深入研究家族性胰腺癌或有望帮助研究人员开发出新型预防性策略和疗法。相比促进细胞恶性病变的体细胞基因突变而言，RABL3是一种癌症易感基因突变，个体出生时就会携带该基因突变，而且突变还会增加个体在一生中患癌症的风险；尤其是，RABL3突变会加速细胞内已知胰腺癌蛋白KRAS的运动，这种改变会促进KRAS在细胞膜中的布局，并诱发一系列促进细胞癌变生长的事件发生。

由于KRAS的活性会在大部分胰腺癌中发生改变，因此持续研究RABL3突变对KRAS活性的影响或许能够帮助研究人员阐明胰腺癌发生的机制并开发出新型靶向性疗法。研究者强调，RABL3突变在一般人群中非常罕见，但对其进行检测（RABL3的其它突变）或能揭示其他未解决的遗传性癌症综合征家族人群的遗传倾向。在家族人群中鉴别出特殊突变或能帮助指导其亲属进行相应的胰腺癌筛查。

最后研究者Nissim表示，尽管目前并没有针对这种特定基因突变的测试手段，但后期研究人员将会开发出针对这种基因突变的测试技术；而且针对该突变进行检测将会被推荐给有较强胰腺癌风险家族史的人群中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sahar Nissim, Ignaty Leshchiner, Joseph D. Mancias, et al. Mutations in RABL3 alter KRAS prenylation and are associated with hereditary pancreatic cancer, Nature Genetics (2019). DOI:10.1038/s41588-019-0475-y

2018年12月11日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –一年多前，一名患有严重肥厚性心肌病的65岁女性 – 心脏肌肉异常变厚，可能导致危险的心律不齐 – 在她第一次访问宾夕法尼亚中心之前对她的基因进行了测序心脏病。在序列中，患者的护理团队确定了一种名为TNNT2的基因变异，该基因与此类心脏病的发生有关。

（图片来源：www.pixabay.com）

由心血管医学和遗传学副教授Kiran Musunuru，医学博士和心血管医学助理教授Anjali Tiku Owens领导的团队希望找出该变异是否可以解释她的心脏病的发生，以及能否用于检测该疾病的遗传性。为此，该团队使用了他们正在开发的基于干细胞的检测方法，为患者及其家人提供高度个性化的检测。

“由于医学原因或由直接面向消费者的公司进行测序，人们越来越多地了解到他们的疾病基因变异对他们的健康具有不确定的意义，”欧文斯说。 “通过我们的检测，我们现在可以开始确定这些变异对患者及其家属健康的潜在影响。”

在2017年患者第一次和第二次访问诊所之间的10周内，Penn团队使用Musunuru实验室开发的新基因编辑技术快速生成含有患者特异性TNNT2基因变异的诱导多能干细胞。这些定制的干细胞 – 个性化的化身，显示出对诱导心脏细胞更快跳动的化学物质的正常反应，表明该变体不是引起疾病的。在这一发现的指导下，研究小组建议患者家属不要进行基因筛查，但未来仍可能会对心脏壁增厚进行监测。

“我们相信这是第一次将干细胞用于影响患者和家庭对心血管疾病的护理，”Musunuru说。

作为测试开发的一部分，该团队创建了TNNT2基因变体文库，并分离出14种独特类型。根据新的分析，其中大多数被归类为致病性或致病性。该平台允许使用CRISPR和其他基因编辑工具的组合将特定基因变体快速插入干细胞中。然后诱导含有患者独特的TNNT2变体的遗传化身成熟为心肌细胞，以测试它们对肾上腺素样化学物质的反应。结果显示来自Owens’患者的TNNT2变体是良性的。

使用同样的方法，该团队将能够确定哪些变体是中性的，哪些变体对其他患者有潜在危害。该平台相对于先前技术的显着优点是它可以用于同时研究许多不同的患者变体，可能在单个实验中与所有4,000种可能的TNNT2基因变体一样多。

“这可以帮助世界上任何人发现TNNT2中的变种对他们的护理做出更好的选择，”Musunuru说。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Team uses gene editing to personalize clinical care for family with cardiomyopathy

在周末开幕的第61届美国血液学会（ASH）年会上，Sangamo Therapeutics公司和辉瑞（Pfizer）公司联合公布了治疗严重A型血友病的基因疗法SB-525在名为Alta的1/2期临床试验中的中期结果。试验结果表明，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，血液中凝血因子VIII的水平都达到了正常范围。其中两名患者的随访时间达到44周和37周。这一疗法已经进入3期临床注册性研究。

A型血友病是由于患者编码凝血因子VIII（factor VIII）的基因出现突变，导致因子VIII水平不足。这些患者轻微的受伤就可能导致疼痛和危及生命的出血。严重血友病患者通常肌肉和关节会出现自发流血，造成永久关节损伤。目前，治疗严重A型血友病的标准疗法为预防性静脉注射因子VIII。患者不但每周需要接受治疗2-3次，而且即便接受治疗，仍然可能出现出血事件，对他们的生活质量产生重大影响。

SB-525是一款基于重组AAV6载体的基因疗法。它的设计对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及聚腺苷酸化信号（polyA）和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

在名为Alta的1/2期临床试验中，总结11名严重血友病患者被分为4组，接受不同剂量的SB-525的治疗。截止到今年10月17日，5名患者接受了剂量为3e13 vg/kg（最高剂量）的基因疗法的治疗。对因子VIII的检测表明，这些患者的因子VIII活性在接受SB-525治疗后5-7周可以达到正常水平。其中两名患者（患者7和8）的因子VIII水平稳定，并且持续了44和37周。

而且，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，在随访期最长达到44周时，没有出现出血事件。而且这一患者群在最初接受预防性因子VIII注射之后，再没有接受过因子VIII替代治疗。

“Alta研究的最新数据显示，SB-525可能成为一种治疗严重A型血友病的差异化基因疗法，”Sangamo公司首席医学官Bettina Cockroft医学博士说：“这些结果表明，如果疗效能够在更长时间段得到维持，SB-525有望成为一种可靠、安全的治疗方法，为严重A型血友病患者带来临床益处。”(生物谷Bioon.com）

2018年3月25日讯 /基因宝jiyinbao.com /——一个由比利时佛兰德斯生物研究所VIB-KU Leuven癌症生物学研究中心的Jan Cools教授领导的研究团队在急性淋巴细胞白血病（ALL，一种恶性血癌）的发展研究中取得了突破性进展。尽管科学家们对许多致癌基因以及它们各自的功能很熟悉，但是这个VIB的团队现在揭示了这些致癌基因中的两个如何联合导致白血病。他们的研究成果于近日发表在《Cancer Discovery》上。

图片来源：IDIBELL

ALL是儿童最常见的癌症，比利时每年有100例新发病例。尽管化疗具有一定疗效，但是它的长期和短期副作用很严重。因此Jan Cools教授的研究团队尝试研究这些致癌基因如何相互作用，以找到一种不会引起严重副作用的替代性疗法。

特征为特殊的突变

ALL是基因突变累积导致，这些基因突变会改变正在发育的免疫细胞的行为，使它们转化为恶性白血病细胞。最近的研究已经发现ALL患者通常携带JAK3/STAT5基因相关的突变。

Jan Cools教授解释道：“JAK3/STAT5突变对ALL很重要，因为它们可以刺激细胞生长。但是白血病病人还有额外的基因突变，我们发现JAK3/STAT5突变通常和HOXA9突变一起发生。”

两种基因突变的联系

在这项研究中，Jan Cools教授和他的研究团队创造出了一种癌症相关的JAK3/STAT5和HOXA9突变以研究它们是否会协同促进白血病的发展。而HOXA9突变在白血病发展中的角色已经很清楚了。

Charles de Bock博士说道：“我们发现JAK3/STAT5和HOXA9突变之间存在协作关系。我们观察到HOXA9突变会增强其他基因的功能，从而促使癌症发展。结果就是当JAK3/STAT5和HOXA9突变同时存在时，白血病发展更迅速、恶性程度更高。”该研究团队关于这两个癌基因之间的直接协同作用为癌症靶向治疗提供了新思路——不仅仅是ALL，同时还包括其他JAK3/STAT5可能与HOXA9相互作用的白血病。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Charles E. de Bock et al. HOXA9 cooperates with activated JAK/STAT signaling to drive leukemia development., Cancer Discovery (2018). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0583

免疫疗法被誉为癌症治疗中改变游戏规则的角色，但是有许多患者对检查点抑制剂如PD-1抗体Keytruda等治疗的响应率较低，例如在黑色素瘤中，PD-1药物的响应率约为三分之一，具体取决于适应症。因此，寻求增加患者免疫治疗反应率的制药公司正在转向溶瘤病毒的开发。

溶瘤病毒被定义为基因工程或天然存在的病毒，其可以选择性地复制和杀死癌细胞而不伤害健康组织。与基因治疗不同，其中病毒仅用作转基因传递的载体，溶瘤病毒治疗使用病毒本身作为活性药物转运蛋白。

溶瘤病毒治疗并不是一个新发现，但根据目前的发展趋势，可以将其定位为免疫治疗中检查点抑制剂成功后癌症治疗的下一个重大突破。

溶瘤病毒的一般机制

溶瘤病毒主要通过选择性肿瘤细胞杀伤和抗肿瘤免疫的双重杀瘤机制来实现治疗功效。其中，肿瘤选择性由几个因素驱动：

①溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常，在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体。另外，还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。

②与正常静止细胞相比，肿瘤细胞具有高代谢和复制活性，快速细胞分裂增加了病毒复制。此外，肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性。

③许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷，因此支持选择性病毒复制。

最后，肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活。这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播；重要的是，病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式，可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫。

据认为，大多数溶瘤病毒通过肿瘤细胞裂解和通过呈递病毒和肿瘤抗原刺激先天性和适应性免疫而起作用。DAMP：与损伤相关的分子模式； JAK-STAT：Janus激酶信号转导和转录激活因子； MYD 88：骨髓分化初级应答基因88； NFKβ：核因子κB； PAMPs：病原体相关分子模式； RF：干扰素调节因子。

溶瘤病毒的历史

自19世纪中叶以来，肿瘤消退与自然病毒感染同时发生的病例报告一直存在，其中最常见的病例是已知与免疫功能的显着抑制相关联的血液恶性肿瘤患者。但缓解是短暂的，通常只持续一两个月。

在二十世纪初，利用病毒治疗肿瘤的想法被首先提出的，但执行的尝试仍然是零星的。直到将近五十年后，临床试验才真正开始。在当前道德标准的背景下，当时进行的一些临床研究似乎相当惊人，因为给予癌症患者的治疗材料通常包括感染性体液或从持续病毒感染的患者收集的感染组织。

肝炎病毒是最先用于治疗肿瘤的病毒之一。早在1897年就已经注意到病毒性肝炎对多种人类疾病有改善作用。然后在1949年，当两名患有霍奇金病的患者在感染病毒性肝炎后被观察到短暂缓解时，进行了临床试验。然而，由于当时没有成功的方法来控制病毒毒力，许多患者都感染了肝炎。

一百多年来，人们一直在寻找病毒作为癌症的治疗剂。在此期间，科学家对该领域的兴趣产生了波动，在20世纪50年代和60年代达到高潮，随后在20世纪70年代和80年代几乎被放弃，并且在过去的二十年中重新抬头，最终获得了对溶瘤病毒的首次上市批准。尽管这几款上市的溶瘤药物由于疗效不佳，没有得到广泛的应用，但是对溶瘤病毒的产业还是起到了不可或缺的促进作用。

如今，包括腺病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒和牛痘病毒在内的许多病毒已作为溶瘤剂在进行临床试验。并且大多数溶瘤病毒都是针对肿瘤选择性而进行基因改造的，尽管临床试验中也存在天然野生型的例子。

溶瘤病毒的复兴

1国内

颜光美教授团队

中山大学颜光美教授团队研发的溶瘤病毒M1已启动第三方安全评价，预计将于2019年进行人体临床试验。溶瘤病毒M1将用于评估13种高发肿瘤的疗效及安全性，包括肝癌、广东地区高发的鼻咽癌。

颜教授团队已经充分阐明了M1发挥选择性溶瘤效应和增效的分子机制，还发现了4个生物标志物，其表达高低决定了M1是否感染和杀伤肿瘤细胞，帮助患者实现精准治疗，极大程度提高了溶瘤病毒治疗的有效性和有效率。此外，开发的冻干粉针剂可以在37℃保存3周，2~8℃保存2年，极大地方便运输及储存。

蔡宇伽教授团队

由上海交通大学基因治疗专家蔡宇伽教授、研究员与丹麦奥胡斯大学疱疹病毒专家Soren Paludan教授领衔的基因治疗公司本导基因也在溶瘤病毒方向有了重要突破。该公司是一家专注基因治疗创新药物研发的初创企业，核心成员来自于世界一流大学基因治疗顶尖科学家、国外大型制药公司高级科学家以及国内著名三甲医院临床医生。

本导基因将最先进的生物学技术引入溶瘤病毒研发研发管线，突破性新技术保障了新型溶瘤病毒更强大的抗肿瘤能力，核心技术包括：

1、利用CRISPR全基因文库技术筛选候选因子；

2、利用合成生物学开关调控基因表达，保证安全性的同时大幅度提高溶瘤病毒的复制能力；

3、与免疫检查点技术联合提高抗肿瘤疗效。

刘福生教授团队

北京市神经外科研究所、北京天坛医院神经外科刘福生教授团队历经十余年主持研发了一种新型的溶瘤病毒ON-01，该溶瘤病毒具有独立的知识产权。目前，首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会通过了其临床试验伦理报告申请，评估ON-01治疗复发高级别脑胶质瘤的安全性与溶瘤能力。

北京奥源和力

根据CDE网站上的信息，北京奥源和力研发的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）瘤内注射治疗恶性黑色素瘤肝转移，正在北京肿瘤医院开展1c期临床试验。此前，OrienX010进入了国家优先审评药品目录，最快有望于2019年批准上市。

OrienX010基因组中删除了HSV-1的致病基因，并插入了编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA片段，使本品只特异性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放肿瘤抗原，并通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

2国外

国外的溶瘤病毒研发十分火热，根据clinicaltrials.gov搜索关键词“oncolytic virus”的结果，大约有41个积极/招聘状态的临床试验正在开展。目前，最少有3个溶瘤病毒产品已进行到3期临床试验，分别是Pexa-Vec（JX-594）、ProsAtak（AdV-tk）和DNX-2401（Tasadenoturev）。

Pexa-Vec（JX-594）

韩国的SillaJen于2014年收购了溶瘤病毒领域的早期领导者Jennerex，获得了当时已经推进到临床2期并且获FDA和EMA孤儿药资格的Pexa-Vec（JX-594）。目前，Pexa-Vec用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）已推进到临床3期，另外一个适应症肾细胞癌正处于临床1期试验。此外，该公司还与美国国家癌症研究所合作开发与Pexa-Vec和免疫检查点抑制剂联合治疗。

Pexa-Vec是SillaJen专有的SOLVE？（选择性溶瘤性牛痘工程）平台中最先进的候选产品，被设计用于表达有效的免疫刺激细胞因子GM-CSF，其可刺激肿瘤特异性免疫应答。

该药物在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可归李氏大药厂所有，去年已被CFDA批准进行用于肝癌的临床3期试验。

ProsAtak（AdV-tk）

ProsAtak（AdV-tk）是美国Advantagene公司开发的插入胸苷激酶（Thymidine kinase， TK）的腺病毒，除了单独的肿瘤杀伤作用外，该公司还开发了专有的基因介导的细胞毒性免疫疗法？（GMCI），AdV-tk与前体药物更昔洛韦一起用药，胸苷激酶将更昔洛韦降解为毒性的核酸类似物，起到杀伤肿瘤的作用。

目前，正在进行已完成治疗前列腺癌的3期临床试验，并且正在寻求与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验。

DNX-2401（Tasadenoturev）

DNX-2401是由DNAtrix公司开发的溶瘤腺病毒，主要用于脑部肿瘤的治疗，已经获得FDA与欧盟治疗恶性脑部肿瘤的孤儿药资格和FDA快速通道评审资格。

目前，DNX-2401单药治疗复发性胶质母细胞瘤已进行到临床3期。2015年，DNAtrix与默沙东宣布开展DNX-2401与Keytruda联合用于复发性恶性胶质瘤患者的2期临床试验。

REOLYSIN（Pelareorep）

加拿大的Oncolytics Biotech公司的溶瘤病毒疗法Reolysin正处于2期临床试验阶段，这也是全球进展最快的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒项目，即将进入临床3期。该公司已将Reolysin的亚太市场授权给杭州阿诺医药。

Reolysin是一种被修饰过的呼肠孤病毒，用于治疗多种类型实体瘤，包括乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌等。

为了检验Reolysin与其它几种药物联合使用的疗效，该公司共有3个方向：①联合化疗：应用在包括转移性乳腺癌、前列腺癌等；②与免疫调节剂/靶向治疗（先天免疫反应）相结合：目前正在探讨与Celgene公司Imnovid和Revlimid组合的突破性免疫试验以靶向骨髓瘤；③免疫疗法组合（适应性免疫反应）：正在进行的REOLYSIN+Keytruda的临床研究。

3各大药企的并购与合作

今年1月，乐普医疗公司以2963万澳元参股澳洲Viralytics公司，成为Viralytics第一大股东，引入其溶瘤病毒产品CAVATAK。2月22日，出于对Viralytics发展的考虑，公司将持有Viralytics的全部股权以每股1.75澳元的价格出售给Merck，并将与Merck公司保持沟通，争取未来在中国市场的合作可能，继续专注于开发免疫肿瘤学疗法，寻求其他合作机会。

5月，强生旗下公司杨森制药以10.4亿美元收购BeneVir BioPharm，这是一家开发专有溶瘤病毒平台的私人生物技术公司。

医麦客也曾多次报道各大制药公司布局溶瘤病毒的消息。

癌症治疗的未来

尽管在免疫学方面取得了令人瞩目的成果，并且美国食品和药物管理局批准了两种CAR-T治疗，但单独的免疫治疗仅在约20％的癌症中有效。这就是为什么研究人员要挑战自己，以满足那些无法受益于这些疗法的患者需求。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的医学博士Padmanee Sharma在ASCO会议上说：“溶瘤病毒治疗是新的免疫肿瘤疗法清单中的优先考虑事项，它是一种通过产生强烈的先天免疫反应来激活适应性免疫反应非常有效的疗法。”

溶瘤病毒的复兴可能解决了现有免疫疗法的两个主要问题，第一是可以在肿瘤细胞中引起反应，促使它们对免疫系统由“冷”变“热”，从而使免疫疗法能够运作；其次是整体疗效，在大多数情况下，使用联合治疗方法可以改善这一点。临床试验的开发中，联合应用显然也是一个趋势。

其次，溶瘤病毒还可通过编码其他癌症杀灭剂以提高疗效或用功能性转基因武装以获得多种抗肿瘤功能。

癌症治疗的新时代似乎即将来临，溶瘤病毒作为有效免疫治疗药物的潜力已经花了一些时间来充分了解，并且最近的研究和临床开发已经揭示了我们应当如何充分利用它们。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2018肿瘤MDT与第三方医学检验研讨会

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11月15日出版的《自然》杂志刊登了一篇研究论文称，美国加州大学戴维斯分校科学家领导的国际团队，成功为小麦的一种野生远祖——节节麦（Aegilops tauschii）进行了基因组测序，向破解小麦基因组难题迈进了一步。

作为全球主要粮食作物，小麦为人类提供了超过20%碳水化合物和23%蛋白质等营养需求，但因其基因组规模庞大且复杂，20年来，科学家们一直没能完成小麦全基因组的测序任务。小麦及其野生远祖的基因数量为人类的6倍，含有的碱基数有17兆之多，且小麦基因组是六倍体，这意味着它由3套不同的基因组组成，所有这些特点使得为小麦进行基因组测序变得非常困难。

这次破解的节节麦也是如此。节节麦也叫山羊草，是一种生长在荒芜草地或麦田中的野生小麦，具有对极端环境的高适应能力以及耐病特性。但其基因组一样具有规模过大和复杂等特点，其84%基因组由重复序列构成。加州大学戴维斯分校植物学教授简·德沃夏克的团队结合多种先进测序技术，最终获得具有参考价值的节节麦基因组序列，将为改良小麦品种、提高小麦面粉质量提供主要的基因来源。

德沃夏克表示，他们的新成果已经收获实效——利用节节麦中发现的两种抗小麦秆锈病基因，培育出了全新的小麦品种。未来，研究人员可以根据节节麦的基因组序列，找到改善小麦烘焙质量、抗病性以及对寒冷、干旱、高盐等极端环境条件忍耐力的新基因。(生物谷Bioon.com）

2017年12月11日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –最近，一篇刊登在国际杂志Molecular Biology and Evolution上的研究报告中，来自塞浦路斯大学的医学院的研究人员通过研究发现，居住诸如丹麦和挪威等低温度地区的人群或许是世界上癌症发病率最高的。这篇研究报告中，研究人员就提出了一种假设，即人类在极端温度下（比如寒冷和高海拔）机体的适应性或许和癌症风险增加存在一种进化关系。

图片来源：www.graffiotech.com

研究者Konstantinos Voskarides博士指出，本文研究提出了证据表明，在极端温度下机体中或许会产生一些有益的基因突变，但同时其会促进人类癌症风险增加；细胞对低温和高海拔的耐受性或许会增加机体恶性肿瘤发生的可能性，而这种效应或许也很难被自然选择所过滤掉，因为大多数癌症都是人们在孕育下一代之后才患上的。

文章中，研究者重点研究了低温对机体健康的影响，比如北欧/北极气候和高海拔地区等，他们分析了人群的癌症风险和人群所居住区域每年局地平均气温之间的关联，最后研究者发现，极端的寒冷环境或增加人群患癌的风险。随后研究者分析了全球癌症发生率最准确和可靠的数据，同时也在247个不同的癌症基因组关联性研究中寻找遗传线索，此外研究人员还分析了关于癌症发病率的相关资料，以及极端寒冷和高海拔地区人群的遗传学数据等信息。

随后研究者发现了一种引人注目的模式，即特定癌症的最高发生率和居住在最寒冷地区的人群直接相关，此外，对186名个体进行研究后研究者还发现，癌症的高发病率和环境温度降低之间存在着一种线性关系。这些研究数据表明，这些居住在寒冷地区的人群或许会表现出某些癌症发病率增加的情况，尤其是肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。

当然了，遗传证据也很清晰，人们为了在极端环境下生存下来，其机体中的基因就必须进行选择，这或许就诱发了人群患癌风险的增加。在和经历选择的基因相关的发病率最高的癌症中，美洲土著人和爱斯基摩人似乎更容易患结直肠癌，而且爱斯基摩人同样也易患食管癌和肺癌。研究者Voskarides表示，有证据就表明，癌症的发病率会在经过自然选择步骤的人群中增加，本文研究首次提供证据表明，较高的癌症风险或许是人群在特定环境条件下进化适应性的结果。

研究者还指出，自然选择或许更青睐于肿瘤抑制基因而并非致癌基因，而此前研究则发现，p53基因的突变能帮助动物在高海拔地区生存。这似乎就表明，在极端环境下或许会引发种群分离（尤其是极端的癌症风险），对于阐明环境和个体患癌风险关联的科学家们而言，本文研究为他们打开了一扇大门，或能帮助他们深度阐明能够驱动癌症流行病学的关键适应性驱动力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Konstantinos Voskarides. Combination of 247 genome-wide association studies reveals high cancer risk as a result of evolutionary adaptation. Molecular Biology and Evolution, 2017; DOI: 10.1093/molbev/msx305