基因新闻 第44页

2019年6月6日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –在最近一项研究中，科学家成功地利用基因编辑技术阻止禽流感病毒鸡胚细胞中传播。这些发现提高了产生对该疾病具有抗性的“转基因”鸡的可能性。

该研究的终点是鸡细胞内称为ANP32A的蛋白分子。伦敦帝国理工学院的研究人员发现，在感染过程中，流感病毒劫持了这种分子以帮助自我复制。研究人员与爱丁堡大学罗斯林研究所的专家合作，利用基因编辑技术去除负责产生ANP32A的基因片段。之后，他们发现病毒不再能够在具有遗传变化的细胞内生长。

禽流感是全世界养殖鸡的主要威胁，严重的毒株可以杀死100％的鸡群。在极少数情况下，病毒的某些变异可能会感染人并导致严重疾病。迫切需要努力控制疾病的传播。

相关结果发表在最近一期的《eLife》杂志上。

伦敦帝国理工学院流感病毒学教授Wendy Barclay教授说：“我们早就知道，鸡是流感病毒的储存库。在这项研究中，我们发现了我们可以通过微调鸡细胞的遗传物质，从而帮助阻止病毒的发生。这有可能阻止下一次流感大流行。“（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Gene-edited chicken cells resist bird flu virus in the lab

“打个比喻，如果我们的遗传信息是一座山，遗传学家知道这山里面有金子，但他们用的是锄头。我们的工作就是给他们打造‘挖矿机’，帮他们把这些金子更快地挖出来；并把我们已经挖到的东西展现出来，构建成资源库，方便他们使用。”华中农业大学信息学院、生物医学与健康学院教授龚静这样解释他们的研究。

龚静的团队最近在英国《核酸研究》杂志先后发表3篇文章。他们通过对多种癌症中遗传变异的功能进行深入分析，发现了大量可调控非编码核糖核苷酸（ncRNA）和可选择性多聚腺苷酸化（APA）的遗传变异位点，构建了在线数据库，并开放给全球的研究者共享。

“其中一个数据库上线1个多月，就已经有22个国家1446次的访问了！”龚静接受科技日报记者采访时表示，她为自己的这一项研究能收获世界各地的粉丝而感到欣慰。

从“垃圾基因”里面“挖”宝

龚静对其中一项研究进行了详细的解释，她说：“表达数量性状座位（eQTL）是指基因组上可以影响基因表达的遗传变异位点。eQTL分析是解析遗传功能和寻找致病基因的重要方法之一，已广泛用于遗传研究中。”

基因分为编码基因和非编码基因。然而，目前大部分研究专注于编码基因相关的eQTL鉴定， 非编码相关的eQTL系统分析非常少。龚静表示，非编码比编码基因数据更庞大。十年前大家觉得不重要，甚至有人把它称为“垃圾基因”，但现在大家发现它有越来越多的功能，甚至参与到癌症的发生发展过程。

从事生物信息技术研究多年的龚静，一年前正是看到了非编码相关eQTL系统分析的欠缺，决定带领团队来填补这一空白。他们使用癌症基因组图谱（TCGA）近1万多个样本的基因组和非编码表达量信息，系统分析了33种癌症中遗传变异与非编码表达量之间的关系。

通过大样本、多组学分析，在33种癌症中，他们一共鉴定得到与长非编码相关的600多万种顺式eQTLs和70多万种反式eQTLs。他们进一步将已鉴定的eQTLs和癌症病人生存信息关联并分析后，确定了与患者总生存时间相关的8235个长非编码RNA-eQTLs和116个microRNA-eQTLs。

在此基础上，他们构建了一个在线数据库。在这个网站上，其他研究者可以方便地浏览及查询多种癌症相关的eQTL数据。

这些eQTL数据，将有助于理解遗传风险等位基因如何促进肿瘤的发生和发展，帮助遗传学家更好地认识非编码基因在癌症进展中的作用和生物学机理，为潜在的癌症靶标的开发提供新思路。

还可以扩展到动物和植物

本科学医和博士选择生物信息学的背景，让龚静有了更多的跨学科思维。她认为，生物信息学家的一个重要责任就是为生物学家和遗传学家，以及临床工作者提供更方便的工具和数据资源。

龚静说：“因为非编码相关的eQTL研究很少，这也就意味着能供我们参考的研究方法也比较少，所以方法的选择、数据的收集分析、相关数据库的构建等需要我们知难而进。为了提高我们研究的可信度和可行度，我们使用的都是来自专业癌症数据库的表型样本和存活信息，这些都是经过业界认证的可靠数据。”

在数据库建设方面，怎样体现专业科学的同时又让用户易用易懂？这花费了他们大量的时间。他们更迭了多个版本，从配色、排版和内容的填充都经过多次讨论，目的就是给其他科研人员提供一个直观的数据库，尽最大努力呈现一个专业数据库应有的特征。

他们的遗传研究方法不仅可以用于癌症还可以扩展到其他的疾病。同时，还可以扩展到对动物和植物的研究。近期，他们通过广泛收集动物的基因组测序数据并进行处理，构建了13个物种的基因组参考面板，打造了一个用于动物遗传数据填补的数据库。这个数据库可以广泛应用到动物遗传育种及品质改良等研究中。数据库中的数据及提供的工具可以极大地节省研究的成本和时间，大大提高科研效率。

龚静说，后期他们将继续维护并持续更新这些数据库，希望能让更多研究者受益。另外，他们也考虑根据已开发的数据库和已鉴定的有潜在功能的遗传位点，将他们的研究进一步深化。

具体来说，就是将生物信息方法得到的结果与人群分子流行病学、分子生物学相结合，深入挖掘遗传位点的功能，希望通过多维度的分析寻找并鉴定某种癌症相关的生物标志物或者药物靶标，真正实现产学研结合，推动临床生物医学实践，以此造福大众。(生物谷Bioon.com）

着丝粒及其周边是植物基因组中进化最快、结构最复杂的区域。着丝粒与近着丝粒区域不仅经历着快速的序列变化与结构重塑，而且具有转录活性的基因，也是新基因起源的热点区。

中国科学院遗传与发育生物学研究所陈明生研究组，在完成短花药野生稻全基因组测序的基础上，利用BAC测序和物理图谱等信息，完善了短花药野生稻十二条染色体着丝粒和近着丝粒区域的序列。并在此基础上开展了稻属及其禾本科植物着丝粒区域的比较基因组学研究。研究发现：短花药野生稻独立选择与适应了特异的着丝粒序列；近着丝粒的倒位是着丝粒位置发生移动的主要方式；短花药野生稻第十二号着丝粒的位置移动是一个典型的着丝粒重定位现象，新着丝粒起源于旧着丝粒区域的一个区段性重复；着丝粒区域或周边的基因通过基因重复后的选择性删除，出现基因逃离着丝粒环境的进化趋势，这种进化动力一方面来自着丝粒区域遗传与表观遗传环境对基因的不利影响，另外一方面也可能与着丝粒的扩展有关；同时发现水稻近着丝粒区域在近期进化过程中形成了大量的新基因。

这项研究成果于7月2日在线发表于The Plant Cell杂志（DOI：10.1105/tpc.18.00163）。陈明生研究组博士廖毅和张雪梅为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助。(生物谷Bioon.com）

2019年8月11日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自密歇根州立大学的科学家们通过研究表示，深入研究基因突变在乳腺癌中的关键角色或有望帮助开发治疗肺癌的新型疗法。

图片来源：medicalxpress.com

研究者Eran Andrechek教授表示，我们对乳腺癌样本进行了全基因组测序研究，结果发现了一种驱动突变或许与肺癌的发生密切相关，这在此前我们并不清楚；这种突变或能帮助我们识别接受FDA批准的靶向性疗法的肺癌患者。文章中，研究人员利用实验室小鼠进行研究，对测序的基因进行了计算机分析，研究者指出，乳腺癌中存在的基因突变或许会抑制特定肺癌肿瘤的生长，而且大约5%的肺癌患者都携带有这种突变。

研究者发现，利用CRISPR基因编辑技术使得大量基因在小鼠机体或人类乳腺癌样本过度表达，或能有效阻断癌细胞发生扩散。当利用CRISPR技术敲除其中两个基因时，研究者就能阻断肿瘤的迁移和转移；在人类机体中，研究人员或许能够进行药物筛选来寻找FDA批准的药物，从而有效靶向作用基因并阻断其功能。

乳腺癌是女性最常见的一种癌症类型，而前列腺癌则是男性常见的癌症类型之一，据美国癌症协会数据显示，如今随着癌症筛查技术（至少在发达国家）的改善，因肺癌死亡的人数远高于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌总体的死亡人数；总而言之，1/15的男性和1/17的女性在其一生中都会患上肺癌，而吸烟者发生肺癌的风险更高。

最后研究者Andrechek表示，在进入人类临床试验之前，我们还需要进行更为深入的研究来操控上述突变对调节癌细胞生长的蛋白质的效应；目前我们正在同其他科学家们联合将结果再次应用于乳腺癌的相关研究之中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jonathan P. Rennhack, Briana To, Matthew Swiatnicki, et al.  Integrated analyses of murine breast cancer models reveal critical parallels with human disease, Nature Communications (2019). DOI:10.1038/s41467-019-11236-3

10月5日，国际学术期刊《分子细胞》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（营养与健康研究院）常兴研究组题为Genetic modulation of RNA splicing with a CRISPR-guided cytidine deaminase 的最新研究成果。证明可以利用TAM (Targeted-AID induced mutagenesis)基因编辑，靶向DNA上的RNA剪接顺式元件，高效调控RNA剪接，用于研究RNA可变剪接的功能，以及用于人类遗传疾病的治疗。    真核细胞中，RNA剪接是基因表达的重要环节。据估计，超过75％的人类基因具有一种以上的mRNA剪接方式（可变剪接），其中大部分可以翻译为功能性蛋白质。但相对于基因功能而言，对于可变剪接的生理功能，认识还非常有限，原因主要在于调控内源RNA剪接的实验手段非常有限。RNA剪接的异常也是许多疾病的直接诱因，估计35~50％的人类疾病由基因剪接异常造成。因此，无论是从学术研究或是临床应用的角度，都亟需开发出调控RNA剪接的基因编辑新方法。　　常兴研究组过去开发TAM (Targeted AID-induced mutagenesis)，也就是融合核酸酶活性缺陷的Cas9蛋白和胞嘧啶脱氨酶AID，并且发现它具有两个特点。首先，可以在sgRNA靶向的DNA上，将C/G碱基随机向其它碱基突变，可以用于分析肿瘤耐药性突变及诱导蛋白体外进化等；其次，在偶联UNG抑制剂UGI后，可以在将sgRNA靶向区域中一个小窗口内（5-6个碱基）的C高效向T突变 (Nature Methods， 2016)。

在这一新研究中，博士研究生袁娟娟和马云青首先注意到，98%以上的内含子有保守的GU（内含子开始）和AG（内含子末尾）序列，推测如果可以高效精确地将G突变成A，可以特异性阻断外显子识别，调控内源性mRNA的剪切。通过这一策略，利用TAM诱导剪接位点DNA上G>A突变，就可以诱导可变外显子(alternative exon)及组成性外显子(constitutive exon)的跳读 (Exon skipping)；改变可变剪接位点的选择(Alternative splice site)；调节互斥外显子的选择(mutually exclusive exons)；诱导小的内含子的包含 (intron retention)。此外，如果通过TAM将３’剪接位点上游polypyrimidine track中包含的C向T突变，可以促进下游外显子的包含。因此，利用TAM可以成功地实现针对RNA剪接的“loss of function”和”gain of function”调控。

最后，研究人员探索了利用TAM修复杜氏肌营养不良症（DMD）的可行性。DMD是一种致命的遗传疾病（发病率男性中1/4000）。其发病原因在于，遗传突变造成Dystrophin蛋白的完全缺失，引发肌肉萎缩和瘫痪，最终造成心脏或肺功能的衰竭。如果通过外显子跳读，能产生内部截短的Dystrophin蛋白，可以达到对DMD的治疗效果。因此研究人员构建了DMD病人来源的诱导型多能干细胞，此病人因为外显子删除造成Dystrophin蛋白的完全缺失。通过在剪接位点诱导G>A的突变，研究人员实现了目标外显子的完全跳读，在所有表达TAM的细胞中恢复了Dystrophin的蛋白表达，修复了心肌细胞的缺陷。(生物谷Bioon.com）

DNA测序的结果直接影响了85%的患者的临床治疗。每一种基因异常都有其潜在的一系列并发症。

现在基因检测这么火，一些常见慢性病的诊断是不是也需要它呢？近期一项研究就发现，有10%的慢性肾病是由遗传因素引起的，而识别出相关基因对其中大多数患者的治疗会产生直接影响。该结果发表在著名医学期刊《New England Journal of Medicine》上。

据估计，美国约有十分之一的成年人患有慢性肾病。在中国，成年人群中慢性肾脏病的患病率也很相似，约为10.8%。然而，对于15％的慢性肾病患者，还没有找到导致其肾功能衰竭的根本原因。

慢性肾病可由多种遗传因素引起，治疗方法也因病而异。但许多遗传类型非常少见，使用传统的诊断方法很难检测到。而且肾病在早期阶段通常很隐秘，因此一些患者直到肾脏几乎衰竭才被诊断出来，使得寻找根本致病原因难上加难。DNA测序有可能帮助确定“罪魁祸首”，但这种方法还没有在广泛的慢性肾病患者中进行过测试。

在这项研究中，研究人员对3315名患有各种慢性或终末期肾病的患者进行了外显子组测序，寻找导致其肾病的遗传原因。结果发现，其中9.3%的患者具有基因异常，包括66种不同的单基因异常。在这些异常中，有39种单基因异常仅在单个患者中发现。在所有临床定义的疾病类别中都检测到了基因异常，包括先天性或囊性肾病（23.9%），以及不明原因的肾病（17.1%）。

DNA测序的结果直接影响了85%的患者的临床治疗。哥伦比亚大学Vagelos学院肾病学主任Ali Gharavi博士指出，每一种基因异常都有其潜在的一系列并发症，在选择治疗方案时必须仔细考量。比如，发现患者有癌症风险，在肾移植时就需要调整免疫抑制的治疗方法。

哥伦比亚大学基因组医学研究所所长David Goldstein博士说：”研究证明，在有必要进行基因组检测的疾病中，慢性肾病是除了癌症以外最常见的成人疾病。“

研究人员建议，基因检测可用于肾病的个体化诊断和治疗，肾病医生应考虑将其纳入患者的诊断检查中。此外，通过基因组测序，还可以选择最有可能从新疗法中受益的患者，从而优化肾病新药的开发。(生物谷Bioon.com）

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