基因新闻 第48页

2018年2月27日/生物谷BIOON/—当蛋白Ataxin1在神经元中堆积时，它会导致一种被称作脊髓小脑共济失调1型（spinocerebellar ataxia type 1, SCA1）的神经系统疾病，这种疾病的特征是渐进性的平衡问题。Ataxin1因发生突变而堆积着，这种突变产生这种蛋白的一种非常长的异常版本，并且这种异常的蛋白版本在神经元内形成团块。然而，针对动物模型的研究已表明具有正常长度的Ataxin1堆积也能够导致类似于SCA1的神经变性。在这种情况下，问题在于调节Ataxin1产生的一个被称作Pumilio1的基因发生突变，从而导致正常的Ataxin1过量产生。

如今，在一项新的研究中，受到动物模型研究结果的启发，一个国际研究团队探究了类似的现象在人体发生的可能性。他们报道人PUMILIO1基因发生的突变也会导致与SCA1相类似的病症。这些发现有助更好地理解神经疾病的遗传基础，并且提示着鉴定蛋白调节物将会筛选出新的候选致病性基因。相关研究结果发表在2018年2月22日的Cell期刊上，论文标题为“A Mild PUM1 Mutation Is Associated with Adult-Onset Ataxia, whereas Haploinsufficiency Causes Developmental Delay and Seizures”。

论文第一作者、贝勒医学院Huda Zoghbi博士实验室博士后研究员Vincenzo Gennarino博士说，“在这项研究中，我们探究了我们在小鼠体内的发现—作为Ataxin1的一种调节物，Pumilio1发生的突变导致类似于SCA1的神经疾病—适用于人体的可能性。”

单一蛋白的数量能够影响疾病的临床表现

这些研究人员开始在世界各地的大型基因组数据库中寻找具有与SCA1相类似症状的患者。他们鉴定出15名PUMILIO1基因发生不同突变的患者，他们将这些患者分为两组。在一组中，PUMILIO1蛋白的数量大约是未患上这种疾病的人的一半。这组患者患上这种疾病的一种严重形式，并且这种疾病形式早在5个月至1岁之间就已开始发生。这些儿童出现癫痫发作、共济失调、运动协调性差和发育迟缓等问题。在另一组患者中，PUMILIO1的数量是未患上这种疾病的人的75％。这组患者在40或50多岁时出现较为温和的共济失调形式。

这项研究表明同一个基因发生的突变基于对它表达的蛋白产物的破坏程度能够导致显著不同的神经问题。

Gennarino说，“这些发现是非常激动人心的。我们了解到这种疾病的症状依据PUMILIO1蛋白水平的不同而存在着差异。我们过去认为某些蛋白水平的适度变化，比如降低25％，不会对个人产生不利的影响。就这项研究而言，我们发现事实并非如此。从临床角度来看，这是一个重要的发现，PUMILIO1或其他蛋白的水平下降25%的人可能仅在晚年才会出现症状。”

这些发现也对阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等其他的神经退行性疾病产生影响。鉴定参与这些疾病的蛋白调节物将提供一个与它们存在潜在关联性的候选基因列表，并且为开发新的治疗策略开辟新的途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vincenzo A. Gennarino, Elizabeth E. Palmer, Laura M. McDonell et al. A Mild PUM1 Mutation Is Associated with Adult-Onset Ataxia, whereas Haploinsufficiency Causes Developmental Delay and Seizures. Cell, 22 Feb 2018, 172(5):924–936, doi:10.1016/j.cell.2018.02.006

2018年8月8日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据最近发表在《Journal of the National Cancer Institute》杂志上的一篇文章，研究者们鉴定出了一种三阴性乳腺癌中特异性表达的基因，这一发现或许有助于上述癌症的治疗。

三异性乳腺癌是一种恶性癌症，难以通过现有的常规疗法治愈。爱疾病有很高的复发率，而且5年存活期十分有限。

遗传学检测能够帮助确诊哪些女性有患癌症的风险，然而对于三阴性乳腺癌来说则十分困难，这是由于目前只有一种叫做BRCA1的基因与该类癌症的发病有关。

（图片来源：Tom Misteli, Ph.D., and Karen Meaburn, Ph.D. at the NIH IRP.）

在这一研究中，作者通过对10901名三阴性乳腺癌患者进行了分析，在接受筛选的基因中，作者发现BARD1、BRCA1、BRCA2、BALB2以及RAD51D等的突变会伴随着高加索人群中患病几率的上升，而BRIP1以及RAD51C的突变则伴随着非裔人群患上述疾病的风险的提升。

这项研究首次鉴定出了与三阴性乳腺癌有关的基因类型，相比以往的研究，该研究更为细致。上述结果还能够帮助扩展遗传筛查范围，从而提升女性患病风险的诊断准确性。

“这些结果表明与三阴性乳腺癌发生有关的基因突变是多样化的，因此这将有利于更加准确地进行三阴性乳腺癌的诊断与预防”。作者们说道。2018年8月8日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ —

资讯出处：Paper identifies genes associated with risk for aggressive breast cancer

2018年10月28日/生物谷BIOON/—周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）是一种DNA转录调节因子。在一项新的研究中，来自美国天普大学等研究机构的研究人员发现抑制CDK9可重新激活在表观遗传上被癌症沉默的基因。这种重新激活恢复肿瘤抑制基因表达和增强抗癌免疫反应。这是首次发现这种特定的激酶与哺乳动物中的基因沉默相关联。

相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer”。论文通信作者为天普大学路易斯-卡茨医学院费尔斯癌症研究与分子生物学研究所主任Jean-Pierre Issa博士。论文第一作者为该研究所的Hanghang Zhang博士。

科学家们已确定用于基因沉默的表观遗传因子为癌症药物提供了新的靶标。Zhang通过遗传验证进行了活细胞药物筛选，鉴定出CDK9是一种开发和测试一种有效的抑制剂—MC180295—的蛋白靶标。这种新的药物具有高度选择性，可潜在地避免与抑制细胞周期相关的副作用。在这项新的研究中，它在体内和体外表现出广泛的抗癌活性。这种药物分子是与天普大学药学院莫尔德药物发现中心的研究人员一起合作发现的。

Issa说，“除了重新激活肿瘤抑制基因之外，CDK9抑制还能够在体内诱导对免疫检查点抑制剂α-PD-1的敏感性。CDK9是表观遗传癌症治疗药物的一种绝佳的靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hanghang Zhang, Somnath Pandey, Meghan Travers et al. Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer. Cell, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.051.

2018年3月5日讯 /基因宝jiyinbao.com /——接受家族遗传性乳腺癌基因测试的人中只有20%的人携带乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的突变。

图片来源：CC0 Public Domain

来自墨尔本大学的研究人员在Melissa Southey教授的带领下研究了总计21种乳腺癌的210例病人。他们发现了24个此前未知的表观遗传学变化，这些变化会改变女性患乳腺癌的风险，并在不改变基因DNA序列的情况下遗传给后代。

“大部分进行基因测试的女性都得不到关于她们是乳腺癌易感人群的解释。”Southey说道，他是墨尔本大学临床病理学系教授及莫纳什大学精准医疗系主任。

“这项突破性工作不仅对有多例乳腺癌患者的家庭的妇女有好处，还将为所有女性的乳腺癌风险预测做出贡献，并将推动乳腺癌的表观遗传学治疗。”

这项研究发表在《Nature Communications》上，研究了DNA甲基化这一表观遗传学改变。DNA甲基化可以模拟基因突变，使家族成为乳腺癌易感家族。这项研究是最初的系统扫描基因组探索遗传性DNA甲基化的研究之一，也是首个将之应用于家族性乳腺癌的研究。

墨尔本大学统计学家James Dowty博士说道：“我们的方法应用于乳腺癌很成功，而令人更兴奋的是这些方法可以用于许多其他的遗传性癌症。这项工作是分子生物学家和统计学家完美合作的结果，就和许多其他的现代医学研究一样。”

墨尔本大学和莫纳什大学研究员Eric Joo博士说道：“一些人知道她们来自乳腺癌患者很多的家庭，但是她们不携带已知的乳腺癌基因。这项研究帮助回答了为什么一些家庭有很多乳腺癌患者。揭示这些未知的事情令人很兴奋。”

Joo博士希望做更多的工作开发测试以筛查与乳腺癌相关的甲基化标记物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Melissa C. Southey et al. Heritable DNA methylation marks associated with susceptibility to breast cancer. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-03058-6

国际著名学术期刊《Cell Reports》在线发表了由中国科学院北京生命科学研究院孙中生教授和中南大学生命科学学院夏昆教授合作，题为“PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior”的研究论文。

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder， ASD）是一类复杂的神经发育障碍性疾病的统称，简称孤独症。大量研究发现孤独症具有很高的遗传性，并为此开展了大规模的测序研究。迄今为止孤独症数据库（AutDB）中已收录了大约数百个孤独症相关的基因，然而单个基因却只贡献了不到1%的遗传风险，显示孤独症具有很强的异质性。此外，已经报道的孤独症基因也只有少数基因的致病机制得以阐述。寻找新的关键基因、阐明其致病机理是实现孤独症精确诊疗至关重要的工作。

该项研究通过对孤独症患儿进行大规模测序分析后发现了一个位于PAK2激酶结构域的新生无义突变位点（C1435T），同时还在另一名孤独症患儿中发现了一个包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因编码合成的PAK2 蛋白是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，参与细胞骨架重排、周期进程、凋亡等重要的生物学过程。然而，目前尚缺乏PAK2参与神经发育和相关行为的证据。而该团队取得的这些遗传学研究结果显示PAK2是一个新的孤独症风险基因。通过构建基因敲除小鼠，该研究发现Pak2 基因缺失会导致神经元突触密度降低，突触可塑性受损以及孤独症样行为。分子机制研究显示，调控肌动蛋白的关键分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及这些分子调控的肌动蛋白聚合水平在PAK2杂合小鼠海马和皮层中显着下降。通过建立PAK2缺陷细胞模型和胚胎电转试验，该研究还发现PAK2-C1435T在体内和体外都能够影响PAK2的功能，进而会在皮层发育早期影响神经元迁移。最后，他们还发现PAK2缺失可广泛地干扰多个与孤独症相关的功能网路，这也显示出PAK2/LIMK1/CFL调控的突触细胞骨架是孤独症相关基因突变后共同影响的通路。此项研究从分子、生化、形态结构、行为学和遗传学等多个水平确定了PAK2在脑发育中的重要功能，并阐明了其在孤独症发病中的内在分子机制。

中科院北京生命科学研究院的王彦博士、博士生曾程和中南大学生命科学学院李津臣博士为论文的共同第一作者。中科院北京生命科学研究院的孙中生教授和中南大学生命科学学院的夏昆教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家科技部973项目、公益性行业科研专项的资助和国家自然基金委面上项目资助。

该合作研究团队致力于孤独症的医学遗传学研究，在孤独症的易感基因鉴定、分子病理机制等方面已经取得了一系列重要研究成果，已先后在Molecular Psychiatry、Nature Communications、Cell Research、Cell Reports、American Journal of Human Genetics、Journal of Medical Genetics等杂志发表数十篇研究论文，这些研究有望为推动建立孤独症的精准诊疗作出重要贡献。(生物谷Bioon.com）

一、我国新生儿遗传疾病现状

随着社会的进步，出生缺陷疾病已日渐成为中国儿童残疾乃至死亡的主要原因。据《中国出生缺陷防治报告（2012）》数据显示，我国是出生缺陷疾病高发国家，每年新增出生缺陷病例高达90万例，其中先天性心脏病超过13万例，神经管缺陷约1.8万例，出生缺陷的筛查、治疗和预防迫在眉睫。

我国新生儿基因检测已经开始逐渐开展，但由于人口及地域环境的限制，目前仍处于起步阶段。新生儿疾病筛查是根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》、国家卫计委《新生儿疾病筛查管理办法》的要求，在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行的专项检查，以达到早诊断、早治疗的目的，对防止残疾、降低出生缺陷、提高出生人口素质有着重大意义。目前，国家已经启动实施了免费孕前优生健康检查、增补叶酸预防神经管缺陷、地中海贫血防控、贫困地区新生儿疾病筛查等重大公共卫生项目，广泛开展出生缺陷防治社会宣传和健康教育，逐步将儿童先天性心脏病等出生缺陷治疗纳入大病保障，着力推进出生缺陷综合防治，神经管缺陷、重型地中海贫血等出生缺陷的发生率明显下降。但从整体来看，出生缺陷防治服务能力与群众日益增长的优生需求仍有较大差距，出生缺陷防治工作任重道远。

新生儿遗传基因检测种类众多，主要包括听力筛查、遗传代谢筛查等。我国《母婴保健法》中有明确规定新生儿筛查疾病包括：遗传代谢性疾病筛查、听力筛查、早产儿视网膜病筛查、新生儿免疫缺陷病筛查、先天性心脏病筛查、发育性髋关节发育不良筛查及滥用药物筛查等，其中主要是苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症以及新生儿听力筛查。

我国为提高出生人口素质和儿童健康水平，减少社会经济负担，出台了一系列政策，推动新生儿筛查。2018年国家卫健委第19号文，《关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知》明确指出：到2022年，新生儿遗传代谢性疾病筛查率达到98％，新生儿听力筛查率达到90％；确诊病例治疗率达到80％。先天性心脏病、唐氏综合征、耳聋、神经管缺陷、地中海贫血等严重出生缺陷得到有效控制。

此外，在地方检测机构建设方面，地市级原则上至少有１个经批准开展产前诊断技术的医疗机构、１个新生儿遗传代谢性疾病筛查中心、１个新生儿听力筛查中心；有条件的地方，应当设置新生儿遗传代谢性疾病诊断中心、新生儿听力障碍诊断中心。

二、新生儿基因检测发展现状

对于新生儿遗传疾病筛查，基因检测相比传统检测优势明显，具体表现在以下几个方面：①传统筛查技术筛查的病种较少，基因检测技术一次可筛查上千种遗传病；②基因检测技术应用于新生儿疾病筛查时，在新生儿出生时采用血片采集脐带血即可，无需等待新生儿出生72小时后扎足跟取血，传统筛查技术是有创取血，而基因检测是无创取血；③传统筛查技术筛查结果显示阳性时，需再采一次新生儿足跟血，第二次还是阳性的，需要进行基因检测；若出生后直接选择基因检测，可一步到位，筛查价钱也相差不大；④传统筛查技术检测的是新生儿血液中代谢物的产量，检测结果易受生理状态的影响，而基因检测查的是基因，检测准确性高，无需重复检测。

目前，我国新生儿基因筛查已取得阶段性成果。2012年4月，北京市率先开展新生儿遗传性耳聋基因筛查工作，成为全世界首个实现新生儿耳聋基因筛查的城市。基于其示范效应，成都、郑州、福州、太原、南通、东莞、济南、新疆等近20个省市区也将新生儿遗传性耳聋基因免费筛查列入为民办实事民生工程，平均每投入1元可获得7.27元的社会和经济收益。截至2018年底，全国接受遗传性耳聋基因筛查的新生儿数量超过320万，检出总突变率为4.4%，其中药物致聋基因携带者就有8400多人，避免了约8万多受检者和家庭成员因使用药物不当而致聋。

我国新生儿遗传疾病基因检测产业得到了进一步发展，主要是由于政策对产业的大力扶持和我国巨大的新生儿检测需求。根据火石数据库显示，目前已经有数十家基因检测企业积极布局新生儿遗传疾病筛查。包括我国基因检测头部企业：诺禾致源、贝瑞基因、华大基因、达安基因、博奥生物、明码生物，也有京方生物、中科金臻生物等公司。

三、新生儿遗传病基因筛查企业发展机会

对于新成立的公司来说，应把握国家在新生儿筛查方面的政策契机，积极在省市布局相应的检测中心，以点为出发点，逐步扩大业务范围。

对于头部企业来说，应积极与政府卫生机构开展合作，争取当地政策，在基因检测的同时，加大数据量的积累，在遗传数据的解读方面加大投入，探索基因与疾病的关系，寻找更多机遇。(生物谷Bioon.com）

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传统上，基因组被喻为一本书，即“生命之书”，主要是指蛋白质编码DNA贮藏遗传信息、能够被转录和翻译为蛋白质的功能。

然而，随着人类和越来越多其他高等生物基因组的完成，人们渐渐认识到将基因组比喻为书可能有点不合适了。龙岩学院生命科学学院教授邱国华等经过多年研究后将其比喻为“一窝社会性昆虫”。近日，相关文章发表于国际期刊《表观基因组学》。

非编码DNA是“保镖”

邱国华等人认为，基因组有别于一本书，主要是因为三个方面：一是在结构上，书中的内容是固定的、静止的，而基因组的内容，如果不是全部，大部分则是动态的；二是在功能上，书也没有反映出编码DNA需要转录和翻译才有生理功能这个特性；三是在内容上，基因组除了少数能翻译为蛋白质的编码DNA外，还有占大多数的不翻译为蛋白质的非编码DNA。

因此，邱国华发现，有必要用一个更形象直观的比喻来形容基因组，以反映基因组的结构和功能。

据介绍，真核基因组的重要特征是：一般来说，编码蛋白质的编码DNA处于细胞核内基因组的核心位置，而不编码蛋白质的非编码DNA则处于基因组的外周，而且，越是外周的位置，编码DNA越少，非编码DNA越多；非编码DNA可以转录为很多小分子RNA。

根据这些特征，邱国华首次提出了非编码DNA保护基因组和编码DNA的观点。并且，在《突变研究—突变研究评述》上发表了有关非编码DNA功能的文章，分别从抵抗辐射和外源核酸入侵所引起的DNA损伤的角度，阐述了非编码DNA在对基因组和编码DNA的保护中起着重要的作用。

“这也就是说，在细胞受到辐射时，因为水分的存在，辐射的能量在细胞质里产生自由基。辐射的能量和自由基穿过细胞核时，处于外周的非编码DNA组成的异染色质像‘保镖’挡子弹一样，为处于核心位置的蛋白质编码DNA减少辐射的能量和自由基，从而减少对蛋白质编码DNA的损伤，也就是减少了对生物体的伤害。”邱国华说。

同时，自由基在非编码DNA区域所产生的DNA损伤，则会以“染色体外环形DNA”的形式，排到细胞质里，然后被核酸酶降解。因此，在细胞受到辐射时，编码DNA受到了非编码DNA的双重保护：“阻挡和排出”。

另一方面，当细胞受到外源核酸的入侵，如病毒感染时，非编码DNA会被诱导转录，在细胞质里产生与病毒相关的小分子RNA，使得病毒核酸被降解和失活等。

因此，在细胞受到病毒感染时，编码DNA受到非编码DNA的三重保护：“长程的”小分子RNA的降解和失活（在细胞质）；“短程的”保镖阻挡以及排出（在细胞核）。

一个“生命之窝”

基因组的这些特性，在与社会性昆虫的憩息、社会性，特别是防御机制比较后，邱国华等在世界上首次提出：相较于一本书，真核基因组在结构和功能上更像是“一窝社会性昆虫”，该文章发表于国际期刊《表观基因组学》。

实际上，基因组与社会性昆虫有许多相似之处。

首先，在结构方面，细胞核类似于社会性昆虫的巢，核孔是巢的出口；少数蛋白质编码序列类似于一只或者数只王后，位居中央；占大多数的非编码DNA类似于工蜂或者工蚁，处于外围。

其次，在防御机制方面，病毒的核酸在细胞质被小分子RNA失活，就像社会性昆虫被引出巢外，围剿入侵者。有些病毒核酸可能躲过了小分子RNA的杀戮，通过核孔进入细胞核，在到达核心区破坏蛋白质编码序列之前，受到基因组外围的非编码DNA阻挡，就像入侵者在巢内受到工蜂或者工蚁围攻一样。

而且，外源核酸的插入会引起非编码DNA的损伤，而损伤的非编码DNA和外源DNA一起，会被无损伤的非编码DNA转移至细胞质，就像入侵者被工蜂或者工蚁杀死，死亡的入侵者和工蜂或者工蚁都会被活的工蜂或者工蚁移出巢一样。

以上种种相似之处，使得社会性昆虫可能是对基因组的更好的比喻。“基因组可能更像是一个‘生命之窝’。”邱国华表示。(生物谷Bioon.com）