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当“基因剪刀”遇上农业生产

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当“基因剪刀”遇上农业生产

自CRISPR/Cas9“基因剪刀”诞生后,生命科学领域各类研究成果相继涌现。这一发现于细菌天然免疫系统内的工具可对真核细胞DNA进行迅速高效的切割。经过多种改造和延伸,CRISPR/Cas9强悍的应用潜力引起诸多研究者的兴趣,其应用范围至今仍在不断拓展。

除了治愈遗传疾病、制造更强大的干细胞,基因编辑还可能为农业带来新的翻盘机会。比如让牛远离结核病、让水稻更耐寒、让大豆或玉米更高产。

目前,美国农业部已经明确基因编辑作物无需受到与转基因作物规格相同的监管,但欧盟最高法院却规定,基因编辑作物应与转基因生物遵守同样严格的法规。

无论是畜牧业还是种植业,都需要培育出更强壮、更高产的作物以提高经济效益。不管怎样,日渐增多的研究成果使人们对基因编辑的认识愈发深刻。

动物研究规模化道阻且长

对欠发达国家和地区而言,在基因编辑技术出现之前,养殖牲畜的小农场主往往要靠天吃饭。以乳制品产量为例,在非洲撒哈拉沙漠以南地区,即便是最好的情况,当地奶牛的生产力也远不及温带气候下的奶牛。

落后的养殖技术和方法也导致产量低下。此外,因为没有规模化养殖,小农场主承担风险的能力极弱,一场病害就可能导致贫困。

有研究者正利用基因编辑手段,通过长期、规模化的培育项目,帮助欠发达地区的农牧民培育出更强壮、更高产的动物。

appolinaire Djikeng是热带牲畜遗传学健康研究中心的负责人,他与同事追踪选定范围内的遗传信号,比如影响牲畜迅速生长或抵抗病害的基因。

不过,Djikeng本人曾在接受媒体采访时表示,目前的操作较多针对的是易识别的单个遗传信号,“如果我们识别出单一基因或变体与某个重要的遗传信号有关,那么就可以进行基因编辑”。这一研究项目得到了盖茨基金会的支持,但也遭到一些动物福利团体的反对。

一个所有研究者都无法忽略的问题是:对动物而言,许多性状并不只是由单一基因决定,而是由多个基因共同调控的结果。西北农林科技大学动物科技学院副教授徐坤对《中国科学报》表示,这会导致通过基因编辑育种获得优良动物新品种的难度大大提高。

“另外,基因编辑育种需要形成一定规模且繁殖多代以观成效,这需要大量资金支持。”徐坤指出,受限于评价标准和监管体制尚不完善、资金来源、社会认可等问题,目前针对牲畜的基因编辑育种研究大部分仍停留在实验室或处于封闭式小规模繁殖阶段,“因此针对牲畜的基因编辑育种研究,其规模化、市场化还有一段路要走”。

农作物成果频现但不明朗

与针对人类的临床研究和针对动物的遗传改造相比,植物的基因编辑较少受到伦理影响。但不少植物有坚韧的细胞壁,尤其是小麦、玉米等重要经济作物,用CRISPR对其进行改良也很困难。

可这无法阻挡研究者的脚步,“如何利用基因编辑技术,将影响农艺性状的关键控制基因用于育种改良和实际生产,是近年来的研究热点之一。”中国农业科学院植物保护研究所研究员周焕斌告诉《中国科学报》。

周焕斌指出,大部分优良性状的获得是源于基因序列发生变异。理论上可通过CRISPR/Cas9技术以及基因组DNA的同源重组改变基因的序列,不过由于基础理论研究有限,相关应用的实际效果不尽人意。

解决方案之一是有针对性的改造,比如瞄准基因内部的关键核苷酸。借助CRISPR/Cas9技术,周焕斌与合作者开发出一系列单碱基编辑器,实现了水稻基因组中靶核苷酸4种碱基的编辑替换。这一研究可有效矫正水稻品种的缺陷性基因,并加快水稻育种进程。

的确,缩短育种进程、提高效率是基因编辑技术的强项。今年3月,来自农业科技企业先正达的科学家在《自然—生物学》上发表了一项研究。研究人员将单倍体诱导育种与基因编辑相结合,实现了对某些玉米品种的直接改良,进一步缩短育种周期。

据介绍,由于研究并未将CRISPR基因直接引入最终作物的DNA中,依照美国现行法规,该方法不属于转基因范畴,或许未来更易获得相关审批许可。

在监管态度明确、法律法规完善的情况下,判断基因编辑作物能否走出实验室有着更直接的依据。比如美国将基因编辑与转基因进行区分,而欧洲将二者划归到同一法律范畴管理。但在中国,相关的法律法规还较为缺乏,周焕斌表示,因此目前相关研究成果“还仅限于实验室内部使用,不能向田间释放”。

不与转基因画等号,脱靶风险可控

周焕斌表示,对大众而言,最常听到的生物安全风险概念实际源于上一代转基因技术,比如有没有外源转基因、外源转基因来自哪个物种。

但需要明确的是,基因编辑比转基因的概念更广泛,前者在研究中更多的是指基因的敲除或碱基的改变。

而经过基因编辑改造获得的种类与发生自然变异的品种,即便是通过分子生物学手段也难以区分。中国农业大学生物学院教授陈其军告诉《中国科学报》,在研究者看来,二者“其实是一样的”。

中科院院士刘耀光、中科院上海生命科学研究院研究员朱健康等人曾于今年年初发表综述文章,指出无转基因编辑的植物不应受到特殊的管理政策的约束,对转基因生物的现有定义和调控框架也应重新考虑,因为通过基因编辑方法实现的基因组修饰,与转基因技术实现的非常不同。

文章指出,大多数CRISPR诱导的基因突变并非大段大段的插入或重排,大多数是小的插入和缺失。这种小的插入或缺失也存在于自然条件下生长的植物,或经辐射、化学诱变剂等大规模诱导的植物中。

另外,传统转基因植物中的转基因是稳定遗传的,而使用CRISPR及其他基因编辑工具构建的性状改良植物则无稳定遗传的转基因。

今年4月,刘耀光等人还就植物基因组编辑中的脱靶效应发表文章。刘耀光在文中强调,有别于针对人类的临床研究和基因治疗,植物研究不受伦理学影响,因此对基因编辑中的脱靶效应具有更高耐受性。

陈其军也表示,与临床医疗面对的风险不同,植物和动物基因编辑中,脱靶效应的风险较为可控,“在选择靶点时,可提前通过生物信息学手段,将有潜在脱靶风险的位点排除掉。即便出现脱靶风险,对作物育种来说,也不会存在太大的安全威胁”。(生物谷Bioon.com)

 

SpeeDx与Cepheid合作利用基因测试系统协助医生诊断传染病

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SpeeDx与Cepheid合作利用基因测试系统协助医生诊断传染病
动脉网获悉,近日,专注于分子诊断的医疗科技公司SpeeDx宣布与Cepheid达成合作协议。根据协议,SpeeDx将获得Cepheid旗下GeneXpert系统的生产权,该系统主要用于ResistancePlus MG测试。
SpeeDx于2009年在澳大利亚悉尼成立,是一家专注于开发分子诊断解决方案的医疗科技公司。该公司利用实时聚合酶链反应技术进行多重检测,帮助医生诊断传染病和测试抗生素耐药性。SpeeDx的产品组合侧重于性传播感染(STI)的多重诊断抗生素耐药性标记和呼吸道疾病。
Cepheid总部位于加利福尼亚州森尼维尔,也是一家专注于分子诊断的医疗科技公司,致力于开发、制造和营销准确而易用的分子诊断和测试系统。通过高度复杂的自动化和耗时的人工程序,该公司开发了一种可以对生物体进行复杂检测的基因测试系统。resistance plus MG测试是Cepheid在2019年初推出的柔性药筒计划之一。
resistance plus MG是检测生殖器支原体(Mgen)和与阿奇霉素耐药性相关的标志物。Mgen是一种性传播感染(STI)病菌,可引起尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎和盆腔炎等疾病。最近的研究发现,与淋病相比,Mgen的患病率更高。和淋病一样,Mgen正在演变成一种STI超级病菌,这种病菌会对许多抗生素产生抗药性,从而威胁到全球公共健康。
包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗生素,是Mgen性传播感染问题的一线治疗药物。但在一些国家,Mgen对这些抗生素的耐药性已上升到50%。由于抗生素耐药性问题日益严重,一些全球性STI管理指南建议,利用能够检测大环内酯耐药性相关突变的检测方法,补充使用分子检测来检测Mgen。
将ResistancePlus MG作为耐药性指导治疗方案的一篇研究报告显示,“耐药性+ MG”的治愈率能显着提高到92%以上。该测试能在短时间内,为临床医生提供有价值的检测和抗生素耐药性信息,帮助医生及时发现耐药感染,降低病菌在易感染人群中传播的可能性。目前,SpeeDx ResistancePlus MG检测方法已获得欧洲CE认证,并已在欧洲和澳大利亚出售。
对于此次合作,SpeeDx首席执行官Colin Denver表示:“对我们来说,在运行GeneXpert系统的柔性药筒中添加“耐药性+ MG”是一个引人注目且令人兴奋的扩展。通过我们的中心实验室测试,患者已经从耐药性指导治疗中受益。现在临床医生可以更快地获得耐药性信息,以支持抗菌药物管理和更有效的抗生素治疗决策。”
Cepheid首席医疗和技术官David H. Persing说:“我们很高兴SpeeDx能够利用柔性药筒程序开发靶向分子测试。目前,全球已安装了近2.2万个GeneXpert系统,这项技术有可能会被应用于多种可操作治疗信息的场合。”(生物谷Bioon.com)

Nat Med:绝症患者终获救!基因改造噬菌体战胜死神

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2019年5月14日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中,研究人员报道经过基因改造的病毒成功地治疗了一名十几岁女孩遭受的抗生素耐药性感染,挽救了她的生命。虽然这种使用了经过基因改造的噬菌体(感染细菌的病毒)的方法仅在一个人的身上进行过测试,但是这种技术可用于对抗其他的“超级细菌”感染。相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus”。

Nat Med:绝症患者终获救!基因改造噬菌体战胜死神
图片来自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0437-z。

美国加州大学圣地亚哥分校医学教授Steffanie Strathdee(未参与这项研究)表示,“这实际上是一个历史性的时刻。这是第一次使用基因改造噬菌体成功治疗人类的超级细菌感染。这非常令人兴奋。”

在这项研究中,这名来自英格兰的女孩遭受一种分枝杆菌菌株感染,这种分枝杆菌菌株与导致结核病的细菌存在亲缘关系。她患有一种称为囊性纤维化(CF)的遗传疾病,并一直服用抗生素来控制导致与这种遗传疾病相关的并发症的细菌感染。她随后接受双肺移植来治疗这种疾病。之后,她遭受的这种分枝杆菌感染遍布全身,并且没有任何抗生素可以治疗它。就在这时,美国匹兹堡大学生物技术教授Graham Hatfull想要帮助她。Hatfull一直在研究噬菌体,从环境中收集它们。他开始分析他收集的噬菌体,看看是否有噬菌体可以杀死这种引起这名病人感染的细菌

Hatfull表示,“我们的想法是使用噬菌体作为抗生素,这样我们就能够杀死导致感染的细菌。”他的团队发现了三种噬菌体看起来很有希望。一种噬菌体能够感染并杀死让这名患者生病的细菌菌株。另外两种噬菌体并没有那么有效,因此Hatfull和他的同事们调整了这
些噬菌体的基因组,去除了一个基因,因此它们会杀死这种细菌

Hatfull团队利用这三种噬菌体配置出一种噬菌体混合物,并测试了它对患者皮肤的安全性。这种噬菌体混合物然后通过静脉注射给予这名十几岁女孩。几周后,她的肝脏扫描显示感染迹象显著下降,而且导致这种感染的细菌菌株似乎并没有对这种噬菌体混合物产生抗性
。 Hatfull及其同事们如今正在测试加入到这种治疗中的第四种噬菌体,并寻找将这种技术用于治疗其他致病菌感染的方法。

美国麻省总医院传染病专家Marcia Goldberg表示,“对于这种方法是否可以发展成可以大规模使用的东西,我仍然有一些保留意见。开发一种针对任何单个细菌菌株的治疗方法需要大量的科学研究。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:


Rebekah M. Dedrick et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0437-z.

基因测序搞了多年 全面基因治疗还有多远

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基因测序搞了多年 全面基因治疗还有多远

 

“基因关系到人的外貌、智力、性格等方方面面,但人们最关注的还是它对健康的影响。”5月25日,在2019基因组学和精准医学国际研讨会上,南京医科大学副校长季勇在接受记者采访时谈到,精准医疗是基因技术一个重要的应用方向,它意味着治病将从“对症下药”向“对人下药”转变。

专家认为,尽管基因治疗已经在诸如脑胶质瘤治疗领域开展了临床试验与应用,但离全面基因治疗还有很长的路要走。基因与疾病之间的关系并不是简单的因果关系,而且伦理约束和未知科学风险都在限制基因技术直接用于临床治疗。

作为现下医学最火的名词之一,精准医学代表了新一代医疗模式和解决方案的前进方向,精准医疗的出现和发展都离不开基因技术尤其是基因组测序技术的大前提。

基因组测序是一种新型基因检测技术,能够从血液或唾液中分析测定基因全序列,锁定个人病变基因,提前预防和治疗。多年前,苹果教父乔布斯在确诊胰腺癌后,曾经花费10万美元进行个人基因组测序。而今天,随着基因工程技术的发展,普通老百姓只需花费数千元就可以体验个人基因组测序。

伴随着精准医疗发展的还有基因修复的突破。基因修复技术指的是DNA修复,是细胞对DNA受损伤后的一种反应,可使DNA结构恢复原样,能重新执行它原来的功能。季勇强调,基因修复目前并未用到临床上,只是应用于科学研究和动物实验中,通常在动物上进行基因敲入或者是基因敲除,以便创造一个新的疾病模型,来确定一些遗传疾病的致病基因,并进行相应的治疗药物研究。

在很多病人看来,基因技术仿佛“神一般的存在”,很多过去束手无策的疾病现在似乎都可以被彻底治愈或延缓进程,甚至许多人通过精准医疗和基因组测序技术看到了“永葆青春”的希望。

那么,是否只要做了基因组测序,提前预知自己在哪些方面发病风险较高,就可以战胜疾病?专家的答案是否定的。

事实上,大多数疾病是遗传、环境、生理、心理等因素共同引发的,除此以外,基因突变也难逃干系。基因突变不是人类轻易可控的因素。而包括饮食、睡眠、运动、感染、工作以及生理、心理压力等因素,在不少疾病中都占着很大的影响比例,这些是我们可以调控的方向。

南京医科大学教授靳光付强调,基因检测只是整个行程的开始,如何运用基因检测的结果才是关键,“遗传基因虽不可控,只要做到控制危险因素、早期干预、早期筛查3点,还是能够很大程度上预防疾病、降低死亡率”。

基因技术的发展速度之快远远超出人们的想象。怎样确保这些新技术安全使用?怎样正确看待相关的伦理问题?怎样适当监管以引导它负责任而积极地发展?这些问题也引起了学界和公众的大讨论。

“基因技术运用的前提是基因信息的获取,由于基因信息的特殊性,如何安全使用和合法持有基因信息还是尚待探讨的问题,它已经超出了科学本质的范畴,需要全社会的参与。”新加坡基因研究所刘建军教授就基因信息的使用提出了自己的担忧。

除了基因信息的使用,在基因技术中,争议最大的无疑是基因编辑技术。虽然基因干涉会提高人的能力,例如提高记忆力和智力。但也不可避免地引发了人们的忧虑,基因治疗是否仅会成为有权有势之人的奢侈品?这项技术的广泛使用是否会重新定义“正常人”?

另一方面,基因编辑的科学风险问题尚待解决。“脱靶率是基因编辑发展过程中一座难以逾越的山峰,由于脱靶率的存在,基因编辑可能治疗了一种疾病,但无意中可能又产生另一种疾病,并且许多疾病受到多基因控制,这些基因之间存在交叉作用,这些被编辑了的基因还会传给后代,对人类这个物种繁衍带来的风险是长远和不可预期的,因此尚未弄清机制之前不应该对人类进行编辑。”季勇还提到,为了规范基因技术的使用,我国应当制定相应的法律法规,弥补法律空白,避免“基因编辑婴儿”事件再次发生。(生物谷Bioon.com)

Vertex发力基因疗法布局 拓展合作、收购公司动作不断

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Vertex发力基因疗法布局 拓展合作、收购公司动作不断

日前,Vertex Pharmaceuticals宣布将增强其基因编辑能力,以开发针对杜氏肌营养不良(DMD)与1型肌强直性营养不良(DM1)的新型疗法。为此,它与CRISPR Therapeutics拓展了现有的研发合作,并将收购Exonics Therapeutics。

在与CRISPR Therapeutics的合作上,Vertex将支付1.75亿美元的先期付款,获得其CRISPR/Cas9技术、新型核酸内切酶、向导RNA、以及AAV载体的独家权益,开发治疗DMD与DM1的基因编辑疗法。基于后续的研发和监管里程碑,CRISPR Therapeutics还有望获得10亿美元的里程碑付款。

此外,Vertex也与Exonics达成收购协议。目前,Exonics在DMD和其他疾病的治疗上有着专有的技术与知识产权。在收购后,其DMD临床前动物模型将助力Vertex进行新型疗法的开发。预计这一收购将在今年第三季度完成。据估计,这一收购金额约为10亿美元,包括2.45亿美元的先期付款。

“通过与CRISPR拓展合作,并收购Exonics,我们将所需的知识产权、技术、以及科学专精带到一块,开发治疗DMD和DM1的领先基因编辑平台。我们的战略是投资科学创新,为罹患严重疾病的患者带来革命性的疗法,这些合作符合我们的战略,”Vertex的总裁兼首席执行官Jeffrey Leiden博士说道:“我们将继续打造小分子和核酸技术的工具箱,驱动科学创新,为更多疾病带来革命性疗法。”(生物谷Bioon.com)

 

数据盘点近10年基因疗法发展趋势

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数据盘点近10年基因疗法发展趋势

 

本月初,bluebird bio的基因疗法Zynteglo获得欧盟委员会批准,治疗输血依赖型β地中海贫血。5月中,诺华公司的重磅基因疗法Zolgensma获得美国FDA批准,治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)患者。多家大型药企也在通过并购或开展研发合作的形式,布局基因疗法领域。种种迹象表明,基因疗法领域在经历20年前的挫折之后不但已经复苏,而且正在进入蓬勃发展的新时代。日前,DealForma对这一领域过去十年里出现的研发合作,M&A,和研发授权协议等投融资活动进行了统计。今天,药明康德内容团队将与读者分享从这些数据中获得的洞见。

基因疗法领域加速发展,2018年出现爆发

DealForma对过去十年里基因疗法领域中的交易和合作数目进行了统计,这包括大学/基金会等非盈利机构开展的研发合作、颁发的研究基金、以及根据学术研究成立的初创公司;医药行业达成的研发合作,以及M&A事件。这一统计专注于基因疗法和用于基因疗法的载体技术。

统计数据表明,自2008年起,基因疗法领域开始了稳步发展,发展速度从2013年起开始加速,到2018年更是达到了一个飞跃,在2019年仍然保持着强劲的势头。

早期研发仍占主流,神经科、眼科、血液学疾病和癌症受关注

将这些活动根据疾病领域进行划分,可以看出,神经科疾病、眼科疾病和癌症是基因疗法最为活跃的三个领域。一方面,这些领域的未竟需求很大,另一方面,基因疗法也可能更为适合治疗这些领域的疾病。比如,很多遗传性眼科疾病是由于单基因突变而造成的,眼睛又是解剖学上相对隔离的器官,使用基因疗法脱靶风险较小。这让遗传性眼科疾病成为非常适于使用基因疗法治疗的疾病之一。

血液学疾病,特别是血友病、镰状细胞贫血、和β地中海贫血是基因疗法的另一个热点。这些疾病通常需要患者终身接受常规疗法,而基因疗法有可能让他们接受一次治疗之后,达到“治愈性”效果。

这些合作大多数出现在专利和技术平台阶段。即便在医药行业,大多数合作也发生在基因疗法的技术平台开发阶段。

风投资本对基因疗法的支持

基因疗法的开发需要大量资金的帮助,风险投资是基因疗法开发资金的重要来源,从这个角度,也能够间接看出业界对基因疗法潜力的评估。2010年以来,DealForma在基因疗法领域跟踪到120个种子轮和风投轮融资,总计投资金额达到50亿美元。其中超过30亿美元投给了只有平台技术和临床前产品的公司。值得注意的是,在过去18个月里,融资数额达到了25亿美元,从另一个角度表明基因疗法领域在最近两年的爆发。

2019年虽然刚过去不到一半,但是对基因疗法领域的风投资金已经接近2018年的总和。我们期待在资本的助力之下,基因疗法这一创新治疗模式能够继续蓬勃发展,为难治性疾病患者提供真正“治愈性”疗法,让他们“一次治疗,终身获益”。

疗法获批:

2019年6月4日,bluebird bio公司的Zynteglo获欧盟批准,成为首款治疗β地中海贫血的基因疗法。

2019年5月25日,诺华公司的Zolgensma获美国FDA批准,成为首款治疗SMA的基因疗法。

2017年12月20日,Spark Therapeutics基因疗法Luxturna获美国FDA批准,治疗遗传性视网膜营养不良。这是首款体内给药治疗遗传病的基因疗法。

监管举措更新:

2019年1月15日,美国FDA前局长Scott Gottlieb博士和生物制剂评估和研究中心主任Peter Marks博士联合发表声明,预计到2025年,FDA每年将批准10-20个基因疗法和细胞疗法。FDA将至少雇佣50名新临床审评员来评估细胞和基因疗法。

2018年8月15日,NIH与FDA联合发表声明,标志人类基因疗法监管迈入新阶段。

大型药企布局基因疗法:

2019年3月21日,辉瑞(Pfizer)宣布与开发罕见病基因疗法的Vivet Therapeutics公司达成6.3亿美元研发合作,并保留收购Vivet公司的权利。

2019年3月4日,渤健(Biogen)宣布,拟以8亿美元的金额,收购开发眼科疾病基因疗法的Nightstar Therapeutics公司。

2019年2月26日,罗氏(Roche)宣布,欲以43亿美元的价格收购基因疗法明星Spark Therapeutics公司。

2018年4月10日,诺华(Novartis)以87亿美元的价格收购AveXis公司。这家公司开发的AVXS-101成为最近获批的Zolgensma。(生物谷Bioon.com)

 

Science:打破传统!癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长!

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2019年7月4日讯 /生物谷BIOON /——麻省总医院(MGH)癌症中心研究人员的一项研究发现,特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中,但与通常的假设相反的是,这一事实可能并不意味着该突变驱动了癌症的发展和进展。他们发表在《Science》杂志上的文章描述了DNA单链如何以所谓的”发夹”结构折叠起来,对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但是,这些突变”热点”中的许多发生在与癌症完全无关的基因中,包括基因组的许多非编码区域。
Science:打破传统!癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长!
图片来源:Science
MGH癌症中心的Michael Lawrence博士说:”一个典型的癌症基因组会有5到10个驱动突变,以及数千甚至数百万个’乘客’突变。一直以来的想法是,如果在许多不同的癌症患者身上发生了完全相同的突变,那么它一定会给癌细胞带来健康优势,虽然基于复发的识别癌症驱动基因的方法已经成功,但也有可能基因组中的某些位置很容易发生突变。”
虽然已知很多关于小规模的组织结构或细胞核中DNA的大结构如何影响基因突变的模式的信息,但相对很少有人知道”中尺度”DNA结构对基因突变的影响。此前,其他研究人员对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点进行了研究,发现了DNA”回文”,即突变一侧的特定序列在另一侧反向重复,这表明了茎环发夹结构。
MGH团队分析了来自癌症基因组图谱和其他来源的数据,重点关注了这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变,APOBEC蛋白家族的功能之一是通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。众所周知,许多类型的癌症细胞都能激活APOBEC酶。与其他癌症相关的突变不同,APOBEC酶会优先在基因组的特定区域积累。
他们的实验显示,APOBEC3A酶通常会使位于发夹环末端的胞嘧啶碱基发生突变,将它们转化为尿嘧啶,即使在与癌症几乎或没有关联的基因中也是如此。相比之下,已知驱动基因中反复发生的与APOBEC3A相关的突变发生在基因组中的普通位点,而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点。这表明,驱动突变虽然可能难以产生,但确实给癌细胞带来了生存优势;这就是为什么它们经常出现在癌症患者身上。
“一些APOBEC3A发夹热点已经被认为是驱动因子,但是这仅仅基于他们的频率,没有功能性证据,”MGH癌症中心的共同高级作者Lee Zou博士说。”我们的研究结果表明,这些只是’乘客热点’–直到现在,这个词还被认为是一个矛盾的说法–而研究人员的时间应该花在已经被证明能够改变细胞特性从而推动细胞恶性增殖的突变上。”
Lawrence补充道:”癌症研究中有很多重要的问题,我们能做的是来避免研究人员寻找虚假线索,从而节省时间和金钱。但是区分司机和乘客的挑战也是其他重要问题的核心:需要多少司机才会患上癌症?正常细胞癌变的过程是怎样的?为什么有些癌症似乎没有驱动突变?我们的同事Gad Getz教授已经证明,基因组中一定存在大量的”暗物质”来解释这些驱动因子阴性的情况。准确的驱动因子清单需要能够看穿伪装成驱动因子的乘客突变,我们的研究结果表明,可能存在更多的基因组暗物质!”(生物谷Bioon.com)
参考资料:

Michael S. Lawrence et al. Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features. Science (2019). DOI: 10.1126/science.aaw2872

水库细菌群落分类组成与抗生素耐药功能基因变化过程研究获进展

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水库细菌群落分类组成与抗生素耐药功能基因变化过程研究获进展

 

抗生素自发明以来被广泛使用,曾经被认为是可以治愈任何细菌感染的灵丹妙药。然而,由于多种因素的影响,21世纪以来细菌抗生素抗性(耐药性)问题日益突出,导致抗菌药物治疗失效时有发生,因此抗生素抗性基因被认定为新兴污染物。细菌抗生素抗性虽然是环境中的自然现象,但随着环境中抗生素、重金属和杀菌剂等浓度升高,对抗生素抗性基因的选择压力增大,促进并加速了抗生素抗性基因在环境中的增殖、扩散和传播;特别是,抗性基因能够通过多种途径转移给致病菌,对人类、环境和社会健康构成了巨大威胁。水环境是抗生素抗性基因重要的储存库,自然水体受市政污水、农业径流等人类活动影响,可为抗性基因的增殖和传播提供理想的环境条件。研究表明,在生活污水、养殖废水等抗生素含量较高的环境中,细菌群落物种分类组成变化与抗生素抗性基因动态密切相关。然而,在低抗生素选择压力的自然水体中,细菌群落组成对抗生素抗性基因动态变化的影响研究较少。此外,目前国际上对高频率时间尺度上抗生素抗性基因的季节变化趋势与规律认知不足,限制了水体抗生素抗性基因污染风险的精准、有效防控。

中国科学院城市环境研究所水生态健康研究组杨军团队建立了城市水库高频观测研究站,选取杏林湾水库连续1年每周取样,采用高通量荧光定量PCR和高通量测序方法研究了浮游细菌群落和抗生素抗性基因组成的动态变化过程,多角度、多层次揭示了细菌群落组成与抗生素抗性基因的关系。该研究共检出197种抗生素抗性基因和10种可移动遗传因子。研究发现,在一周时间内,一些细菌和抗生素抗性基因丰度可发生剧烈变化或波动;但在一年时间尺度上,细菌群落组成变化具有显着的季节性,而抗生素抗性基因组成变化没有明显的季节性。进一步研究表明,尽管细菌群落与抗性基因具有较弱的相关关系,但是细菌群落组成与抗性基因组成在时间尺度上变化是不同步的;细菌群落与环境因子之间联系较抗性基因更紧密,但是中性过程(随机性过程)对细菌群落组成变化影响更大、决定性过程对抗性基因组成变化影响更大。此外,研究发现降雨和浊度与抗性基因丰度和丰富度显着正相关,而且可移动遗传因子与抗性基因显着正相关。总的来说,该研究解析了城市水库水体中抗生素抗性基因在高频时间尺度上的变化模式及影响因素,揭示了低抗生素选择压力水体中细菌群落物种组成与抗性功能的解耦合现象,为水环境中抗生素抗性基因的风险评估、控制和管理提供了基础数据。

研究成果以Decoupling the dynamics of bacterial taxonomy and antibiotic resistance function in a subtropical urban reservoir as revealed by high-frequency sampling 为题发表在微生物领域国际期刊Frontiers in Microbiology, 2019,10: 1448。(生物谷Bioon.com)

 

寨卡病毒疫苗!Moderna公司基因疫苗mRNA-1893获美国FDA授予快速通道资格

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寨卡病毒疫苗!Moderna公司基因疫苗mRNA-1893获美国FDA授予快速通道资格
2019年08月20日讯 /生物谷BIOON/ –Moderna是一家临床阶段的生物技术公司,致力于开发信使RNA(mRNA)疗法和疫苗,为患者创造新一代变革性药物。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其在研寨卡病毒疫苗mRNA-1893快速通道资格。目前,该公司正在开展一项I期临床试验,在健康成人中评估mRNA-1893预防寨卡病毒感染。之前,Moderna公司甲基丙二酸血症(MMA)项目mRNA-3704也被FDA授予了快速通道资格,该药的I/II期临床研究目前正在进行患者招募。
快速通道资格(FTD)旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查,以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。实验性药物获得快速通道资格,意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的互动,在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查,此外也有资格进行滚动审查。
寨卡病毒疫苗!Moderna公司基因疫苗mRNA-1893获美国FDA授予快速通道资格
mRNA在蛋白合成中的关键作用
mRNA-1893是一款基因疫苗,包含一段编码寨卡病毒结构蛋白的mRNA序列,旨在使细胞分泌病毒样颗粒,模拟自然感染后细胞的应答。发表于《传染病杂志》(The Journal of Infectious Diseases)上的临床前研究表明,在小鼠怀孕期间,用mRNA-1893进行疫苗接种可以防止寨卡病毒的传播。目前,mRNA-1893正在一项I期临床研究中,评估在健康志愿者中的安全性、药代动力学和药效学。
Moderna公司首席医疗官Tal Zaks博士表示:“防止寨卡病毒传播,特别是在怀孕期间的女性,仍然是一个尚未得到满足的高度需求领域。快速通道资格支持了我们对mRNA-1893临床潜力的信念,以及开发一种能够快速开发和部署的有效疫苗的重要性。我们的寨卡病毒项目是Moderna公司更广泛承诺的一部分,通过开发基因疫苗来防止传染病传播,从而改善全球公共卫生。”
寨卡病毒疫苗!Moderna公司基因疫苗mRNA-1893获美国FDA授予快速通道资格
Moderna公司管线资产
Moderna公司正在推进信使RNA(mRNA)科学,为患者创造一种新的变革性药物。mRNA药物的作用是引导人体细胞产生细胞内、膜内或分泌的蛋白质,这些蛋白质具有治疗或预防作用,并有可能解决广泛的疾病。Moderna公司的平台建立在基础和应用mRNA科学、递送技术和制造的不断进步基础之上。目前,该公司正与独自以及与战略合作伙伴(包括默沙东、阿斯利康等)开发针对传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病和心血管疾病的mRNA疗法和疫苗。(生物谷Bioon.com)

Science:到底存不存在同性恋基因?

基因君

2019年9月2日讯 /生物谷BIOON /–长期以来,研究人员都知道一个人的性偏好都受到他或她的基因组成的影响–不管他们更喜欢男性还是女性性伴侣,或者两者都喜欢。最直接的证据是,同卵双胞胎的性偏好更有可能是相同的,因为他们的基因组成是相同的,而非同卵双胞胎只有50%的基因组成相同。
目前尚不清楚的是,其中涉及哪些特定基因。1993年的一项研究发现,男性的性取向受到X染色体上一种特殊基因的影响,媒体自然将这种基因称为”同性恋基因”。但后来的一项研究并没有重复这一发现,随后的随访结果喜忧参半。
问题在于,这些研究规模太小,无法得出令人信服的结论。我们的DNA中有数百万个部分与其他人不同。这意味着寻找与性偏好相关的基因就像大海捞针。
而在一项于8月30日发表在《Science》上的文章中,来自麻省总医院、布罗德研究所等机构的研究人员试图找到这个问题的答案,研究人员使用了有史以来同类研究中最大规模的样本量对这个问题进行了深入研究,最终得出了一些出乎意料的结论,题为”Large-scale GWAS reveals insights into the genetic architecture of same-sex sexual behavior”。
Science:到底存不存在同性恋基因?
图片来源:Science
简单粗暴但有用的方法
他们的研究方法很简单–在其他条件相同的情况下,研究规模越大,研究人员对结果就越有信心。因此,研究人员使用了近50万个样本,而不是像以前的性别偏好基因研究那样,对几百或几千个个体进行抽样。
为了获得如此大的样本,研究人员使用了作为更广泛项目收集的一部分数据。这些数据包括来自英国(英国生物银行研究的一部分)和美国(关于商业血统公司23andMe对客户收集的数据的一部分,他们同意回答关于性的研究问题)的参与者的DNA数据和问卷回答。
但是使用这些庞大数据集的缺点是,这些研究并不是专门为寻找性偏好基因而设计的,所以研究人员受到参与者碰巧被问到的有关他们性行为的问题的限制。英国生物银行和23andMe的参与者都报告了他们是否有过同性性伴侣。
一个人的DNA本质上由数百万个编码字母组成,而这些字母在不同的个体之间是不同的。因此,简单地说,下一步是检测每个人的DNA中的某些基因是否在报告有同性伴侣的参与者中比只报告有异性伴侣的参与者更常见。
Science:到底存不存在同性恋基因?
图片来源:MALTE MUELLER/GETTY IMAGES
不是一个基因,而是很多基因
研究人员发现并没有一个独立的”同性恋基因”,而是有很多很多的基因影响着一个人拥有同性伴侣的可能性。总的来说,考虑到最终影响一个人性欲的数千种基因特征,基因在一个人同性吸引力中所占的比例在8%到25%之间。
单独来说,这些基因中的每一个都只有非常小的影响,但它们的综合影响是巨大的。研究人员可以从统计学上确定五个特定的DNA位点;研究人员还可以满怀信心地表示,还有成百上千的其他位点也在发挥作用,但是它们目前还无法确定它们都在哪里。
23andMe数据集的参与者不仅回答了有关他们性行为的问题,还回答了关于吸引力和身份的问题。综合考虑所有的基因效应,研究人员发现同性性行为、吸引力和身份认同的变异都是由相同的基因造成的。
研究人员可以确定的一些基因为我们提供了关于性偏好的生物学基础的线索。其中一个基因与男性的同性性行为有关,也与男性的秃顶有关。它也接近一个与性别差异有关的基因–分别是生物学上男性和女性的男性化和女性化过程。性激素与秃顶和性分化有关,因此这项研究暗示性激素可能也与性偏好有关。
其他的发现进一步加强了潜在的性别偏好生物学的极端复杂性。首先,基因影响在男性和女性中只有部分重叠,这表明同性行为的生物学特性在男性和女性中是不同的。
其次,研究人员认为,可能有一些基因倾向于同性之间的吸引,也有一些基因倾向于异性之间的吸引,而这些基因是独立存在的。
由于基因影响的复杂性,研究人员不能从DNA中准确地预测一个人的性取向–这也不是他们的目标。
可能的误解
科学发现往往很复杂,很容易在媒体上被歪曲。性取向长期以来一直存在争议和公众误解,因此,对这项研究结果进行细致而准确的描述尤为重要。
但对于复杂的问题,人们往往想要非黑即白的答案。因此,人们对这项发现的反应可能是:”没有同性恋基因?我猜根本就没有同性恋基因”或者”很多基因?我认为性取向是由基因决定的!”但是实际上这两种解释都是错误的。
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图片来源:Science
麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心遗传学主任Ben Neale表示,从一个人的基因组来预测他的性行为实际上是不可能的。基因对性行为的影响还不到一半,但它仍然是一个非常重要的影响因素。这些发现强化了多样性作为性行为关键方面的重要性。
性偏好受基因影响,但不受基因决定。即使是基因完全相同的双胞胎也经常有完全不同的性偏好。然而,我们几乎不知道非基因的影响是什么,这项也没有说明这一点。
这项新的研究提供了更多的证据,证明同性恋是人类生活中自然的一部分,这一结论已经被研究人员和科学家们反复得出。LGBTQ人群的身份没有争议。这项新研究也再次证实了人们长期以来的认识,即没有决定性的程度是先天或后天因素影响同性恋者的行为。(生物谷Bioon.com)
参考资料:

【1】Andrea Ganna et al. Large-scale GWAS reveals insights into the genetic architecture of same-sex sexual behavior. Science  30 Aug 2019: Vol. 365, Issue 6456, eaat7693 DOI: 10.1126/science.aat7693.

【2】Jocelyn Kaiser. Genetics may explain up to 25% of same-sex behavior, giant analysis reveals. Science. 29 Aug 2019. DOI:10.1126/science.aaz3192




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