综述 | 基于二代测序对癌症基因组异质性的研究推动癌症的精准治疗
耶鲁大学遗传系张嘉玲博士(Jialing Zhang)和南方医科大学教授、耶鲁大学顾问潘星华博士(Xinghua Pan)等在PCM第一期发表综述:基于二代测序对癌症基因组异质性的研究推动癌症的精准治疗(Characterization of cancer genomic heterogeneity by next-generation sequencing advances precision medicine in cancer treatment)。文章利用TCGA数据库,结合靶向治疗的小分子药物和生物制药领域的最新进展,综述了肿瘤临床表型异质性、基因组异质性及其分子机制的认识进展,探讨了二代测序技术在肿瘤研究、诊断和治疗中发挥的重要作用。文章从肿瘤在不同个体之间和同一个体内部的细胞群演变的时空异质性角度探讨了抗肿瘤药物反应性及耐药性的分子机制,同时指出:基于群体细胞和单细胞组学技术进行个体基因组筛查和研究,了解肿瘤发生、发展过程中的特异性分子机制,积极推动了靶向抗肿瘤药物的研发和临床应用,也开启了肿瘤诊治的精准个体化医疗时代。(点击下方“阅读原文”可查看原文并免费下载PDF)。
图2:肿瘤异质性在肿瘤进展及转移中的作用。(a)肿瘤间及肿瘤内异质性;(b)两种异质性模式:克隆(随机)进化模式及肿瘤干细胞模式(CSC);(c)肿瘤异质性对肿瘤进展及转移的贡献。
参考文献详见原文
张嘉玲博士简介
潘星华教授简介
Precision Clinical Medicine杂志简介
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两项研究表明利用CRISPR-Cas9基因组编辑有望治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症
2018年7月5日/生物谷BIOON/—在两项开创性的概念验证研究中,两个研究团队利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术校正导致α-1抗胰蛋白酶(alpha-1 antitrypsin, AAT)缺乏症的基因突变,成功地在α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)模式小鼠的肝脏中进行靶向基因校正,将低水平的正常AAT恢复到正常水平。
在第一项研究中,来自美国马萨诸塞大学、中国同济大学和武汉大学的研究人员同时注射两种腺相关病毒(AAV)载体:一种AAV载体用于运送CRISPR-Cas9系统中的Cas9组分;另一种AAV载体编码靶向AAT的向导RNA(gRNA)并携带一种同源依赖性修复模板。相关研究结果于2018年5月14日在线发表在Human Gene Therapy期刊上,论文标题为“In vivo Genome Editing Partially Restores Alpha1-Antitrypsin in a Murine Model of AAT Deficiency”。
在第二项研究中,来自美国Editas医药公司和圣路易斯大学医学院的研究人员证实了一种基因敲降方法导致肝细胞中的有毒性的发生突变的AAT表达下降了98%以上,并且利用一种双载体系统在靶突变位点上实现了4%~5%的核苷酸校正。相关研究结果于2018年6月22日在线发表在Human Gene Therapy期刊上,论文标题为“Amelioration of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Diseases with Genome Editing in Transgenic Mice”。
Human Gene Therapy期刊编辑Guang-ping Gao博士说,“在Human Gene Therapy期刊上发表的这两篇背靠背论文代表了AATD基因治疗的一个重要里程碑,并且首次证实通过rAAV介导的CRISPR-Cas9运送进行的体内基因组编辑有潜力作为一种治疗AATD的新疗法。”(生物谷 Bioon.com)
参考资料:
Song Chun-Qing , Wang Dan , Jiang Tingting et al. In vivo Genome Editing Partially Restores Alpha1-Antitrypsin in a Murine Model of AAT Deficiency. Human Gene Therapy, Published online: 14 May 2018, doi:10.1089/hum.2017.225
Shen Shen, Sanchez Minerva E., Blomenkamp Keith et al. Amelioration of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Diseases with Genome Editing in Transgenic Mice. Human Gene Therapy, Published online: 22 Jun 2018, doi:10.1089/hum.2017.227
Cell Rep:癌症中基因调控的改变或许远比预期更为普遍
2018年7月15日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自贝勒医学院的研究人员通过进行大规模的研究深入阐明了诱发癌症的分子机制,当基因突变时癌症就会发生,但通常是参与调节基因表达的基因区域发生了改变才会诱发癌症。
图片来源:medicalxpress.com
这项研究中,研究人员利用全基因组测序数据分析了来自18种不同肿瘤类型的1448名癌症患者机体中所有的基因,试图鉴别表达发生改变但并未发生突变的基因,即调节基因表达的遗传区域发生改变。研究者Chad Creighton表示,基因组中包含有能促进机体正常发挥功能的特殊基因以及毗邻这些基因的调节性区域,这些调节性区域中的DNA序列能够调节基因的表达;此前研究中,研究人员认为,这些调节性区域或许能作为基因组中的垃圾DNA,因为其并不会制造蛋白质,但实际上这些DNA序列也扮演着关键的角色,这是一种复杂的调节性分子网络,其能够影响哪些基因被表达。
一旦编码蛋白的基因发生突变就可能因为蛋白功能的改变或被修饰而诱发癌症,此外遗传物质结构重排也会诱发癌症,即DNA片段从基因组一个位点跳跃到另一个位点从而引发很多基因发生重排。研究者Creighton表示,结构重排常常会在编码蛋白的基因内部发生,其会改变蛋白质的功能,同时结构重排还会发生在调节性区域中,尽管其不会影响编码蛋白的基因,但却会剧烈改变其表达,比如,结构重排就会关闭诸如p53和PTEN等肿瘤抑制基因,或者开启诸如TERT等癌基因,从而促进癌症发生。
这项研究中,研究人员通过对公开数据库进行分析开始寻找多种癌症类型的共通之处,他们对18种癌症类型的1448名癌症患者进行分析,试图鉴别出哪些基因的表达改变是因为调节性遗传区域中的结构重排所致;结果他们发现,除了特殊基因发生改变以外,很多癌症中都会发生结构性的重排,从而影响相同基因的表达,研究者发现了成百上千个基因会在调节性区域中发生结构重排,而这些结构重排或许癌症中基因表达改变直接相关。
最后研究者表示,我们都知道单个基因会因调节性区域中的结构重排而表达失控,但让我们惊讶的是,这种现象或许远比我们想象之中更为普遍,下一步研究人员将会通过更为深入的研究,进行高分辨率的全基因组测序技术来寻找更多与癌症发生相关的特殊基因。(生物谷Bioon.com)
原始出处:
Yiqun Zhang, Lixing Yang, Melanie Kucherlapati, et al. A Pan-Cancer Compendium of Genes Deregulated by Somatic Genomic Rearrangement across More Than 1,400 Cases. Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.025
Nat Genet:研究发现近50个新的乳腺癌癌基因
2018年7月24日讯 /生物谷BIOON /——研究表明只有一小部分乳腺癌是遗传所致,研究人员还不知道大多数与这一疾病相关的基因。而一项最新研究指出了多个可能的敏感基因。
图片来源:Nephron/Wikipedia
一个国际研究团队最近发现了48个基因与女性患乳腺癌的风险增加有关——其中34个已经在过去研究中有所提示,而剩下的14个则是全新的基因。这项研究由范德堡大学医学院(UWM)Lang Wu和昆士兰医学研究院(QIMR)贝格霍菲尔医学研究所的Wei Shi教授领导,参与者多达200余名研究人员。这项研究于近日发表在《Nature Genetics》上。
通过使用可以预测乳腺癌组织基因表达的数据科学模型以及来自Cancer Genome Atlas的数据,研究人员研究了229000名欧洲后裔,有些患癌症,有些不患癌症。研究人员进一步分析了涉及乳腺癌发展过程中可能出错的生物学过程的遗传通路。
在实验中,研究人员发现一些基因被沉默之后,乳腺癌细胞不再生长。“这项研究完美地诠释了新的统计技术如何用于寻找与乳腺癌相关的遗传学因素。”来自UWM的生物统计学副教授Auer说道。“这项研究的结果将加深我们对乳腺癌生物学和遗传学的认知,可能有助于找出更好的预防和治疗策略。”(生物谷Bioon.com)
参考资料:
Lang Wu et al.A transcriptome-wide association study of 229,000 women identifies new candidate susceptibility genes for breast cancer, Nature Genetics (2018). DOI: 10.1038/s41588-018-0132-x
科学家揭示抗生素抗性基因在环境中的起源
Nature再次关注:CRISPR能否修复人类胚胎中的基因突变?
2017年,来自于俄勒冈健康与科学大学的Shoukhrat Mitalipov团队在《Nature》上发文,首次利用CRISPR-Cas9技术成功修复人类胚胎中的一种致病突变。这一由来自中国、美国、韩国的科学家们合力完成的研究有望证明人类能够安全、有效地纠正遗传性疾病的缺陷基因。虽然这些被修改过的胚胎并未被允许继续发育,更谈不上移植入母体子宫,但是这一研究依然是一个里程碑。
这一进展引起了极大的关注,同时也带来了很多质疑。批评者认为,研究团队的证据并不具备说服力,而且从生物学角度看,这一突破似乎并不可信,同时也加剧了围绕人类胚胎使用基因编辑技术预防疾病的争议声。
时隔一年,Shoukhrat Mitalipov团队在Nature期刊做出回复,利用新的数据应对去年的质疑之声。
对此,Nature 发表了题为“Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?”的评论,文章表示,无论接下来会发生什么,关于人类胚胎中是否有可能修复突变的疑问很可能会一直持续下去,直到其他研究人员能够重复这一试验。但是不少国家并未同意胚胎编辑,所以这并非易事。
编辑胚胎、修复突变
Shoukhrat Mitalipov并不是第一个试图纠正人类胚胎中致病突变的团队。早在2015年,中国的黄军就教授就已经打开先河——利用CRISPR技术在这些胚胎中编辑引发β-地中海贫血相关的基因HBB。
在他们的研究中,Shoukhrat Mitalipov团队选用了携带一个基因拷贝突变(MYBPC3,会导致肥厚型心肌病)男性的精细胞,将其与捐赠的健康卵细胞结合,形成胚胎。考虑到人类携带每个基因的两个拷贝(随机选择),研究人员最终获得的58个胚胎中,约有一半携带突变的拷贝。对此,研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术寻找和修复携带的突变。
基因检测结果显示,在58个胚胎中,有42个胚胎拥有两个正常的目标基因拷贝,即没有携带MYBPC3基因突变。如果没有基因编辑,这一比例将远超预期。其中,只有一个经过修改的胚胎包含一些经过编辑和未经编辑的细胞——这一现象被称为嵌合现象,一直困扰着人类胚胎编辑研究。
在他们的试验中,研究团队提供了MYBPC3一个正常的合成副本,作为CRISPR修复突变的模板。令人惊讶的是,研究人员发现,这些来自于精子的突变,可以通过卵细胞中正常版本的MYBPC3实现错误纠正。这种以卵细胞基因组作为模板的过程并没有被很好地理解,并且被认为在基因编辑试验中很少发生。
争议、挑战
然而,许多批评人士质疑这种说法的合理性,并对团队的结果提出了不同的解释。
英国巴斯大学的胚胎学家Tony Perry认为,早期胚胎的结构不太可能让卵子的基因组作为修复精子突变的模板。在受精后发育的最初阶段,卵子和精子的遗传物质驻留在胚胎中不同的区域。他认为,这一阶段,基因组在细胞中是分开的。他课题组曾在小鼠模型上发现,CRISPR在胚胎中可以极其迅速地发挥作用,因此不太可能以母亲的基因组作为模板进行早期纠正。
纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的发育生物学家Maria Jasin和哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dieter Egli对此也表示了相同的质疑,他们于8月3日在Nature期刊发表了评述文章。
另外,还有一些批评者认为,CRISPR删除了精子基因组中的MYBPC3及其周围的一些基因信息,并不是真正修复了基因。如果缺失的DNA序列足够大,Mitalipov团队应用于胚胎的基因测试只能检测到来源于母亲的MYBPC3。这容易造成“假阳性结果”,即来源父亲的突变副本已经被纠正了,而事实上它们只是缺失。
澳大利亚阿德莱德大学的发育遗传学家Paul Thomas带领团队发表了另一份评论,他们同样认为,当CRISPR编辑小鼠胚胎时,这种缺失偶尔会发生。Paul Thomas说,Mitalipov团队还没有完全解决大规模删除的问题。他认为,还需要看其他研究团队对胚胎编辑的结果(生物谷Bioon.com)
Dev Cell:精细胞发育基因表达蓝图的建立有助于治疗男性不育
资讯出处:New insights on sperm production lay groundwork for solving male infertility
韩春雨NgAgo基因编辑论文不存在主观造假,持续两年多的事件就此落幕?
2018年9月1日/生物谷BIOON/—2018年8月31日,河北科技大学发布了《学校公布韩春雨团队撤稿论文的调查和处理结果》,认为撤稿论文已不再具备重新发表的基础,未发现韩春雨团队有主观造假情况。为此,这个持续两年多的韩春雨论文事件最终落下帷幕。
2018年9月1日,韩春雨就河北科技大学公布撤稿论文调查处理结果表示接受,并且表示在国际前沿的基因编辑技术研究领域,存在许多不可预知的问题。在经历了质疑、撤稿和调查之后,通过校内外同行专家的指导和进一步的实验验证,深刻地认识到,撤稿论文的实验设计存在缺陷、研究过程存在着不严谨的问题,论文的发表给国内外同行学者造成了误导和人力物力的浪费。论文发表后,面对媒体和同行的质疑,未能冷静理性对待,发表了一些不当言论,给社会公众带来了不必要的纷扰。对此,韩春雨表示了歉意,并对同行学者和社会的关注表达了感谢。
这一事件的起因是2016年5月2日,韩春雨作为通讯作者在《自然-生物技术(Nature Biotechnology)》(简称NBT)期刊发表了标题为“DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute”的论文。
CRISPR/Cas9的基因组编辑能力只有在被称作前间隔序列邻近基序(protospacer adjacent motif, PAM)的短片段DNA序列的存在下才成为可能。只有DNA靶位点附近存在PAM时,Cas9才能进行准确切割。
尽管科学家们已采用多种方式对CRISPR/Cas9系统进行优化来提高它的效率和特异性,它仍然存在一些不足之处,如CRISPR/Cas9系统仍然会在脱靶位点(在这些位点上,gRNA与靶DNA序列之间存在错配)进行切割,这种脱靶切割有可能导致很多有害的后果,如癌症产生;gRNA容易形成二级结构,等等。
在这篇论文中,来自中国河北科技大学和浙江大学医学院的研究人员发现类似于Cas9,来自Argonaute蛋白家族的核酸内切酶也利用寡核苷酸作为向导降解入侵的基因组。具体而言,他们发现来自格氏嗜盐碱杆菌(Natronobacterium gregoryi)的一种Argonaute蛋白(NgAgo)作为一种核酸内切酶,在向导DNA(guide DNA, gDNA)的引导下,能够在人细胞中进行基因组编辑。
更重要的是,这种NgAgo-gDNA系统设计方便,gDNA可直接转染细胞,而无需构建专门的gDNA表达载体;NgAgo可编辑基因组内任何位点,而Cas9的基因组靶点必须位于PAM序列的上游,而且不能富含G+C;所使用的gDNA是DNA而非RNA,不会像RNA那样容易形成二级结构而导致失效或脱靶效应;对游离于细胞核的DNA具有更高的切割效率。由此可知,相比较于Cas9-sgRNA,NgAgo-gDNA具有更大的优势,规避了令人头痛的脱靶效应,其应用前景是不言而喻的。更难能可贵的是,在Cas9-sgRNA成为全世界各大实验室争相使用的香饽饽时,这项研究发现的新基因编辑系统具有如此巨大的优势,向它发出有力的挑战,也难怪会在国内引发一阵热潮。
因此这篇论文一经发布,名不见经传的韩春雨在一夜之间就迅速走红于整个中国,成为了业内炙手可热的科学家。媒体的赞誉和各种奖励纷至杳来。人们甚至将这一研究成果成为诺奖级发现,但是随之而来的质疑也不断来临。首先让我们回顾这一事件的来龙去脉。
2016年5月20日,原清华大学著名结构生物学教授颜宁,在微博上首先提出论文结果可重复性的问题。
2016年5月26日,“未名空间”论坛上出现了“纯从科学角度分析韩春雨的文章”的帖子,认为韩春雨的论文从Ago理论上看行不通。此后,在百度贴吧、知乎等论坛上,类似质疑不断出现。
2016年6月30日,方舟子发文质疑韩春雨:“据听报告的人说,韩春雨在北大和遗传所的报告上都强调,他目前的NgAgo是初级版、需要高超的实验技巧、等他推出2.0版和Smart版。这些说法跟他在论文里的描述是矛盾的。因为他描述的只是个并不复杂的转染实验,T7E1和测序也都是现成的技术,并不需要高超的实验技巧,按照其提供的步骤应该是不难被重复出来的。”
2016年7月2日,在贴有方舟子质疑原文的帖子中,韩春雨进行了较为详细的回应,强调NgAgo系统对污染特别敏感,实验时不要有寄生菌和支原体的污染,并对实验环节做出技术性的建议。与此同时,韩春雨在百度贴吧“国际米兰吧”回复网络上的质疑。但随后他便停止在网络上发声,并开始拒绝采访。
2016年7月21日,中国科学院上海神经科学研究所研究员仇子龙在自己的微博认证账号“求导”上发文,表示实验室仍在重复韩春雨的实验,优化各种条件,目前的实验结果距离韩春雨论文中的结果“相差甚远”,并呼吁韩春雨提供“可重复NBT发表文章的NgAgo,或者优化的Ngago2.0,smart版本等等”。
2016年7月29日,澳大利亚科学家Gaetan Burgio在推特上发布长文《我的NgAgo经历》,表示不能重复韩春雨论文图4的结果;国际转基因技术协会则给会员群发邮件,告诫大家“NgAgo无法在哺乳动物细胞中进行基因编辑。不要再浪费时间、金钱、人力和课题。”
2016年7月31日,来自澳大利亚、美国、西班牙等国的科学家在推特上指出,无法重复韩春雨NgAgo系统的基因编辑结果。这些声音刊登在由颜宁、文小刚、刘克峰三位国际著名科学家担任主编的《赛先生》科学新媒体平台上。
2016年8月8日,《自然》杂志做了关于NgAgo的新闻报道重复、嘲弄和一个隐士:NgAgo基因编辑的争议加剧》,称有不愿透露姓名的科学家向《自然》杂志通讯员David Cyranoski证实了实验的可重复性。韩春雨在随后接受媒体采访时表示,“《自然》的结果就是,这个实验是可以重复的,但有的能够做出来,有的做不出来。”,而“调查访谈结果已经相当于是公开回应了。”不过,Cyranoski对此回复道,这篇是报道,不是学术论文,“不应该被作为韩春雨实验可重复的证据”。他写道:“我没有进行任何独立的重复实验,因此对于这次调查结果无法增加任何第一手信息。我的报道确实反映的是关于韩春雨的实验可重复性有不同的观点。而且据我所知,这个争议到现在还没有解决。”
鉴于科研论文是否具有可重复性,是科学研究的重要基础之一。面对质疑,《自然-生物技术》在2016年11月19日宣布,“介入论文调查”。
2016年10月10日,由北京大学教授魏文胜组织和发起,来自中国科学院等科研院所的13位科学家通过两家媒体,实名发布声明,“没能“重复”韩春雨的实验,——呼吁有关方面组织第三方介入调查”。
2016年10月14日,河北科技大学向媒体提供一份题为《关于舆论质疑韩春雨成果情况的回应》的书面材料,表示学校对此事一直给予积极关注。目前已经校外独立机构运用韩春雨团队的NgAgo技术实现了基因编辑,该机构与韩春雨团队的合作正在洽谈中。学校还指出,就科学研究的一般规律而言,一项新的科学发现往往需要一个较长的验证周期,尤其是在成果的初创阶段。并恳请社会各界提供和谐宽松的舆论环境和文化氛围,给予他们多一点支持、多一点时间、多一点耐心,这样才更有利于科技进步和科技工作者成长。
2016年11月11日,南通大学刘东课题组和复旦大学王永明教授在Cell Research以Letter to Editor的形式发表了自2016年5月2日文章以来的第二篇NgAgo原创论文“NgAgo-based fabp11a gene knockdown causes eye developmental defects in zebrafish”。该研究没有发现NgAgo能够进行基因编辑,但可以把基因敲低。文章没有支持或者反驳韩教授的结果。
2016年11月16日,国内外20位生物学家联名在国际期刊《蛋白质与细胞》上发表学术通讯《关于NgAgo的疑问》,质疑韩春雨团队该论文的可重复性。20位学者在各自的实验室进行了重复实验,但在不同细胞系和生物中无法检测到NgAgo技术所产生的基因编辑现象。
2016年11月19日,《自然-生物技术》表线上声明,表达了以下四点:(1) NBT刊登经同行评议的美国、德国、韩国9家单位联合评论文章“Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute”,即无法实现NgAgo基因编辑功能;(2)对韩春雨论文表达编辑关切,即Editorial Expression of Concern;(3)设定2017年1月期限,限作者予以澄清说明,“provide them with the opportunity to do that by January 2017”; (4) 韩春雨与沈啸同意Editorial Expression of Concern,但另外三位作者反对!
2016年11月23日,《自然》杂志再次报道“NgAgo事件”。在这篇题为《NgAgo基因编辑争议在同行评议论文中升级》的报道中,韩春雨称,他已经发现了一个问题,这个问题可能被他人忽视但可以用来解释为什么难以重复他的实验。“我现在不能说,因为中国的媒体对我说的任何话都进行批评。”
2016年11月28日,来自美国、德国和韩国的生物学家在《自然-生物技术》发表通信文章,同样报告了该实验无法重复。与通信文章同时发表的,还有《自然-生物技术》的一篇“编辑部关注”及声明,“提醒读者对原论文结果(韩春雨课题组论文)的可重复性存有担忧”,并表示正在调查该论文,原作者“补充信息和证据来给原论文提供依据是非常重要的”。《自然-生物技术》表示将在2017年1月底之前完成其调查,并向公众公布最新进展。”
2017年1月11日,国家知识产权局发布“视为撤回通知书”,显示以河北科技大学副教授韩春雨、浙江大学基础医学院研究员沈啸为发明人的专利——以Argonaute核酸酶为核心的基因编辑技术,因申请人未在规定期限内答复国家知识产权的第一次审查意见通知书,该专利的申请被视为撤回。
2017年1月19日,《自然-生物技术》没有如约在1月底发布结论性结果,他们在声明中指出,目前已经获得了NgAgo系统可重复性相关的新数据,但在做出结论之前还需要进一步分析的发布。韩春雨随后证实,新数据由他们团队提供。
2017年1月20日,韩国学者金镇洙在生命科学预印本网站BioRxiv发表文章称,NgAgo能在体外切割RNA(核糖核酸),而非如韩春雨论文所称在哺乳细胞内切割DNA(脱氧核糖核酸)。
2017年5月9日,《自然-生物技术》在线发布“编辑部关切”(Addendum: Editorial Expression of Concern),表明期刊编辑注意到了读者们对韩春雨2016年5月2日在线发表的有关NgAgo论文重复性的担忧。此前NBT杂志也发布了由韩国首尔基础研究所、弗莱堡大学、美国Mayo医学中心三个课题组题为“Failure to detect DNA-guided genome editing using Natronobacterium gregoryi Argonaute”的文章,试图重复韩春雨论文中的Figure 4,然后并没有检测到NgAgo介导的DNA切割。同样不能重复该结果的报道也体现在中国科学家此前联名在Protein Cell杂志上发表的相关文章。NBT编辑部已经与韩春雨等作者进行联系,并表示韩春雨他们还在调查这一系列缺少重复性的原因。相关作者已经知晓这份声明,调查还在继续中,韩春雨和沈啸也同意了NBT编辑部的这一关切与声明。但是论文的其他几位作者高峰、Jiang Feng和Yongqiang Wu觉得这个时候发布关切不合适。编辑部最后表示,一旦完成相关调查,将会公布这些结果。
2017年8月3日,韩春雨团队主动撤回该论文。论文作者韩春雨等人也同时发出撤稿声明。撤稿声明写道,由于科研界一直无法根据我们论文提供的实验方案重复出论文图4所示的关键结果,我们决定撤回这项研究。在该图中,我们报告说,利用5′磷酸化单链DNA作为引导,NgAgo(Natronobacterium gregoryi Argonaute)能够有效引起双链断裂,并对人体细胞基因组进行编辑。虽然许多实验室都进行了努力(Protein Cell 7, 913-915, 2016; Nat. Biotechnol.35, 17-18, 2017; Cell Res.26, 1349-1352, 2016; PLOS One 12, e0177444, 2017) ,但是没有独立重复出这些结果的报告。因此,我们现在撤回我们的最初报告,以维护科学记录的完整性。不过,我们会继续调查该研究缺乏可重复性的原因,以提供一个优化的实验方案。与此同时,河北科技大学官网的声明称,鉴于该论文已撤稿,“学校决定启动对韩春雨该项研究成果的学术评议及相关程序”。而韩春雨团队同时宣布,将进一步研究不能重复的原因,并同意按学校安排选择一家第三方实验室,在同行专家支持下开展实验,验证NgAgo-gDNA基因编辑的有效性,并将实验结果公布,以回应社会关切。
如今,河北科技大学终于公布处理结果,认为未发现韩春雨团队有主观造假情况。想必这一结论会引发很多人吐槽。有些人认为韩春雨在回复网友和其他科学家的质疑时,不诚实。有些人认为河北科技大学的最终处理决定有和稀泥的嫌疑,不足以制止科研机构的学术不端之风。有些人认为这是科学发展必须承受的代价。但是不论怎样,在中国基础科学高速发展的今天,制定相应的监管机制,从而让中国的科学发展更严谨和更规范化,是当下一个比较重要的议题。(生物谷 Bioon.com)
荣登Nature封面:基因泰克团队发现新型抗生素
本周,顶尖学术期刊《自然》上刊登了一项重量级的研究——基因泰克科学家领衔的一支科研团队发现了一类新型抗生素,有望转化为创新疗法,缓解当下的耐药菌危机。凭借其重要性,该研究也荣登当期的《自然》封面。我们很高兴地看到来自药明康德的陈永胜博士、俞智勇博士、以及卫小文博士协助合作伙伴完成了这项研究。
自问世以来,抗生素在治疗人类的细菌感染上作出了重要贡献,显着降低了相关疾病的死亡率。然而,人类对于抗生素的滥用,却催生了超级细菌的演化,也让自己再次回到了微生物的威胁之下。目前,多种无法得到有效治疗的多重耐药菌已经出现,极大威胁了人类的健康。
在这些细菌中,革兰氏阴性菌的危害尤甚——此类细菌具有特殊的双层膜结构,让诸多抗生素无法接触到其作用的靶点。在过去的50多年里,一直没有一款能针对革兰氏阴性菌的新机理抗生素能够获批问世。
革兰氏阴性菌的双层膜结构会影响抗生素的作用(图片来源:By Jeff Dahl [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons)
这支科研团队向这一难题发起了挑战。他们的注意力放在了一类叫做arylomycin的分子上,这是一类大环脂多肽,能抑制细菌的1类信号肽酶(SPase)。在过去的20年里,人们一直觉得SPase是一类充满潜力的抗生素靶点。但在革兰氏阴性菌内,SPase的活性位点在外膜与内膜之间,arylomycin难以触及。
为了让arylomycin能够有效针对革兰氏阴性菌,科学家们决定对它的结构进行优化。从结构上看,arylomycin的N端是脂多肽,C端是羧酸,大环上具有两个苯酚基团。过去的研究表明,自然产生的arylomycin变异体,其N端与革兰氏阳性菌的抗菌活性有关,这也给研究人员提供了一个切入点,寻找能否对其N端进行改造,让它能针对革兰氏阴性菌。而一系列的尝试,也带来了可喜的结果——在N端结构得到优化后,arylomycin针对革兰氏阴性菌的能力得到了大幅提升。
随后,研究人员们又对这个分子的C端,以及大环上的苯酚基团进行了修饰,进一步提高其抗菌活性。最终,一款名为G0775的分子诞生了。与原始的arylomycin相比,它针对多重耐药菌的活性要高500倍,有望治疗难治的革兰氏阴性菌感染。有趣的是,尽管革兰氏阳性菌不是最初研发的目标,但这款新分子也能对其进行有效的杀伤。
后续的研究也表明,G0775的作用机理与预想中一样,正是针对LepB(一种SPase)。换句话说,它并不是通过脱靶效应,或是其他机制起效,这在一定程度上增强了人们对其安全性的信心。
在体内实验中,G0775的潜力进一步得到了证实。在多个临床前的感染模型中,研究人员们检验了G0775对革兰氏阴性菌的疗效。而这些实验结果均有力地表明,G0775有着出色的效果,且在哺乳动物细胞中没有毒性。这有望让G0775治疗多种革兰氏阴性菌(包括多重耐药的革兰氏阴性菌)感染。
总体来看,SPase是一个极端困难的靶点,它给科研团队带来巨大挑战。但这支团队表现出超常的创新能力,在发现新机理革兰氏阴性菌抗生素的研究上取得了突破性的进展。
如果这款新型抗生素能在临床试验中取得优异成果,无疑将在人类对抗微生物的武器库中增添一把利器。对于诸多受耐药菌感染之苦的患者来说,这是一大福音。在这里,我们祝贺来自基因泰克的合作伙伴,也感谢所有参与这项研究的科研人员。正是你们的努力,才让这款新型抗生素的发现成为可能。(生物谷Bioon.com)