基因新闻 第64页

本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们在基因疗法研究领域取得的新成果，分享给大家！

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【1】JCI：新技术提高基因疗法治疗视力的效果

doi：10.1172/JCI129085

在以大鼠，猪和猴子为模型的实验中，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发了一种挽救视力的基因疗法。如果被证明对人类安全有效，该技术可以为诸如湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）等常见疾病的患者提供一种新的，更持久的治疗选择，并且它有可能替代遗传性视网膜疾病患者的缺陷基因。

这种新方法发表在最近的The Journal of Clinical Investigation杂志上。该方法使用一根小针将无害的，基因工程化的病毒颗粒注射到眼白与眼睛血管层之间的空间（称为脉络膜上腔）。从那里，病毒可以将治疗基因传递到视网膜细胞。尽管目前仅在动物身上进行过测试，但新的脉络膜上腔注射技术的侵入性较小，因为它不涉及视网膜的分离，并且理论上可以在门诊进行，这标志着新的治疗视力的基因疗法的问世。

【2】Science子刊：I期临床试验表明药物局部诱导的IL-12基因疗法有望治疗复发性胶质母细胞瘤患者

doi：10.1126/scitranslmed.aaw5680

在一项新的临床研究中，一种可诱导的肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物，从而导致免疫激活物—白细胞介素12（IL-12）—的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。这些结果还提示着这种治疗可能延长患者的生存期，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

研究者Frederick Lang表示，所有近期的证据都提示着如果你能真正让免疫系统攻击肿瘤，那么你就有增加治愈肿瘤的潜力，而且这项[研究]正朝着这个方向发展。我认为这是令人兴奋的。胶质母细胞瘤是一种侵袭性和致命性的脑癌形式，在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。领导这项研究的哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca说，即使采用标准治疗（手术切除全部或部分肿瘤，然后进行6周化放疗），“平均7个月内. . .肿瘤复发了”。

【3】Sci Rep：深入剖析microRNAs分子的功能或有望开发出新型疾病基因疗法

doi：10.1038/s41598-019-46841-1

日前，一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自东芬兰大学和牛津大学的科学家们通过研究发现，细胞中天然存在的小RNA分子—microRNA或许在细胞核中也大量存在；此前，microRNAs被认为主要存在于细胞质中，而研究者却发现，细胞核中microRNA的浓度会因缺氧状况而发生改变，而且microRNA在细胞核基因的表达中扮演着关键角色，相关研究结果对于开发新型基因疗法至关重要。

文章中，研究者分析了内皮细胞不同部位中microRNAs分子的特性，结果发现，大部分的microRNAs会在细胞核中富集，当研究人员将细胞培养物暴露于缺氧状态下时他们发现，单个microRNA浓度的变化主要发生在细胞质或细胞核中，microRNA在调节细胞中基因表达中所扮演的关键作用或许比此前研究人员认为的更为重要，比如，研究者发现，一种此前被认为与缺氧状况有关的分子microRNA-210实际上在细胞核中较为丰富，这一发现或许揭示了细胞适应缺氧环境的分子机制。

【4】Circulation：利用基因疗法抑制CaMKII，有望治疗CPVT遗传性心律失常

doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038514

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员报道了在遗传性心律失常小鼠模型中利用基因疗法抑制了这种疾病。这些发现为开发治疗遗传性心律失常的单剂量基因疗法提供了可能，而且也可能为治疗更为常见的心律失常（比如心房颤动）的单剂量基因疗法提供了可能，相关研究结果近期发表在Circulation期刊上。

研究者Vassilios Bezzerides博士说道，“我们希望能够提供长期发挥作用的单剂量基因疗法。我们的研究为开发治疗遗传性心律失常的可转化基因治疗策略提供了概念验证。这项研究着重关注儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT），这是儿童和年轻人猝死的主要原因。这种心律失常通常由运动或精神压力引发，并且在平均12岁时首次出现，通常是突然失去意识。

【5】Sci Trans Med：基因疗法—治疗视力的新手段

doi：10.1126/scitranslmed.aax2324

在最近一篇文章中，作者总结了最近治疗致盲疾病的治疗策略。基因替换或基因编辑策略可能潜在地逆转视力丧失的问题。在视网膜变性的早期阶段，当感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）仍然完整时，早期干预是特别有希望的。第一个批准用于Leber先天性黑蒙（LCA）的基因疗法确认了双等位基因RPE65突变，为全球其他条件下30多个基因替代试验铺平了道路。

基因独立策略旨在用广谱的，针对视网膜营养不良的神经保护剂预防或减缓感光细胞的进行性退化。神经保护策略，特别是保存锥体的策略，是治疗正在进行感光细胞变性的疾病的最佳方法。干细胞疗法，光遗传学疗法和视网膜假体用于在视网膜变性的后期恢复视力。这些方法可以独立于因果突变而应用，并且有望在盲人患者中恢复低视力。用于替代退化细胞以恢复视力的干细胞疗法正在开发或临床评估中在广泛的视网膜退行性病症中。

图片来源：Nature

【6】Nature：基因疗法促进心脏再生

doi：10.1038/s41586-019-1191-6

来自伦敦国王学院的研究人员发现，一种疗法可以诱导心脏病发作后的心脏细胞再生。世界卫生组织(who)的数据显示，心肌梗死是心力衰竭的主要原因，通常被称为心脏病发作，由心脏冠状动脉的突然阻塞引起，目前全球有2300多万人受到这种疾病的影响。

目前，当一个病人心脏病发作后幸存下来，他们的心脏会留下永久性的结构性损伤，形成疤痕，这可能导致未来的心力衰竭。与鱼类和蝾螈形成鲜明对比的是，蝾螈的心脏能在一生中再生；近日发表在Nature杂志上的这项研究中，研究团队将一小段名为microRNA-199的基因材料植入猪的心脏。这段基因可以在猪发生心肌梗死一个月后，促进其心功能几乎完全恢复。

【7】PNAS：基因疗法能够治疗小鼠先天性耳聋症状

doi：10.1073/pnas.1817537116

与迈阿密，哥伦比亚和旧金山的大学合作，来自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法兰西学院，索邦大学和Clermont Auvergne大学的科学家们成功恢复了DFNB9耳聋小鼠的听力，这是最常见的先天性遗传性耳聋病例之一。患有DFNB9耳聋的个体缺乏编码otoferlin的基因，而otoferlin是一种对于在听觉感觉细胞突触中传递声音信息必不可少的蛋白质。通过在成人DFNB9小鼠模型中进行该基因的耳蜗内注射，科学家们成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平。这些发现发表在PNAS期刊上，为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新的途径。

超过一半的非综合征性先天性耳聋患者有遗传原因，其中大多数（约80％）是由常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB）引起的。人工耳蜗是目前恢复这些患者听力的唯一选择。DFNB9耳聋是由编码otoferlin的基因突变引起的，otoferlin是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质。尽管没有可检测的感觉上皮缺陷，但是这些突触在响应声音刺激时不能释放神经递质，因此缺乏耳铁蛋白的突变小鼠是非常聋的。因此，DFNB9小鼠构成了用于在晚期施用时测试病毒基因治疗功效的合适模型。

【8】Brain：基因疗法能够促进神经元再生

doi：10.1093/brain/awy340

来自荷兰神经科学研究所（NIN）和莱顿大学医学中心（LUMC）的研究人员表明，使用基因疗法治疗可以在神经损伤后更快恢复。通过将手术修复程序与基因治疗相结合，首次刺激了神经细胞的存活和长距离神经纤维的再生。发表在《Brain》杂志上的这一发现是朝着为神经损伤患者开发新疗法迈出的重要一步。

在出生或交通事故发生后，颈部的神经可能会从脊髓中被撕裂。结果，这些患者失去了手臂功能，并且无法进行日常活动。目前，手术修复是患有这种神经损伤的患者唯一可用的治疗方法。 “手术后，神经纤维在到达肌肉和神经细胞之前必须桥接数厘米，新纤维需要再生的神经细胞大量丢失。大多数再生神经纤维不会到达肌肉。因此手臂功能的恢复令人失望，不完整，“作者说道。

【9】Cell Stem Cell：基因疗法可以用于治疗致命性自体免疫疾病

doi：10.1016/j.stem.2018.12.003

最近，加州大学洛杉矶分校研究人员创造了一种修复血液干细胞的基因突变的方法，以逆转导致威胁生命的自身免疫综合症（称为IPEX）的发生。这项工作在发表在最近的Cell Stem Cell杂志上。

IPEX是由一种突变引起的自身免疫疾病。该突变阻止了一种名为FoxP3的基因的表达，从而导致产生血液干细胞分化形成调节性T细胞的功能受到了阻碍。调节性T细胞可以负向控制身体的免疫系统的活性。缺少这一类细胞的话，免疫系统会攻击身体自身的组织和器官，最终导致自身免疫疾病的发生。

【10】Sci Adv：新型基因疗法有望攻克多种血液疾病

doi：10.1126/sciadv.aau6762

基因疗法在医学研究领域有着非常大的潜力，如果我们能够安全地改变自身的DNA，或许就能消除祖先遗传给我们的疾病。近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自特拉华大学的科学家们通过对微粒子进行工程化改造，使其能够运输基因调节物质进入造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells），最终在基因疗法领域取得了新的研究突破。

造血干祖细胞位于骨髓中，其能指挥血细胞的形成，文章中，研究人员描述了如何利用巨核细胞微粒来运输质粒DNA和小型RNAs进入到造血干细胞中，这种巨核细胞微粒能在血液中天然循环。研究人员所开发的新技术能用于治疗影响成千上万美国人的遗传性血液障碍，比如镰状细胞性贫血和地中海贫血，前者是一种影响红细胞形状的疾病，而后者则是一种干扰血红蛋白产生的疾病。（生物谷Bioon.com）

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2017年10月15日/生物谷BIOON/—人类具有多种皮肤颜色。但是迄今为止，仅少量基因已被证实促进皮肤颜色发生正常的变化，而且这主要是通过研究欧洲人群发现的。

如今，在一项针对不同非洲群体的研究中，来自美国、博茨瓦纳、坦赞尼亚和埃塞俄比亚的研究人员鉴定出与皮肤色素沉着（skin pigmentation）相关的新的基因变异。这一发现有助于解释非洲大陆上存在众多皮肤颜色，揭示人类进化，并使得人们了解皮肤癌等疾病的遗传风险因素。相关研究结果于2017年10月12日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Loci associated with skin pigmentation identified in African populations”。

论文通信作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学教授、文理学院生物学教授Sarah Tishkoff说，“我们鉴定出导致现代人类最为显著差异的性状之一的遗传基础。当人们谈及非洲人的肤色时，大多数人想到肤色较深的皮肤，但是我们证实在非洲，存在比价大的肤色变化：从一些非洲人具有较浅的肤色到全球水平上最深的肤色，以及介于这两者之间的肤色。我们鉴定出影响这些性状的基因变异，并且证实影响浅色皮肤和深色皮肤的突变在现代人类起源之前就已存在较长时间了。”

浅色皮肤和深色皮肤都会提供益处：比如，深色皮肤被认为有助于阻止紫外线照射带来的一些负面影响，而在较低紫外线照射的区域，浅色皮肤能够更好地促进维生素D合成。

为了客观地捕捉非洲人的皮肤色素沉着，Tishkoff和同事们利用一种颜色测量仪（color meter）测量了来自种族和遗传上多样化的人群的2000多名非洲人的皮肤光反射能力。他们从太阳照射量最小的内臂进行测量。这些测量值能够被用来推断皮肤色素黑色素（melanin）的水平。他们获得一系列测量值；肤色最深的皮肤在非洲东部的尼罗-撒哈拉语系牧民群体中观察到；肤色最浅的皮肤在非洲南部狩猎、采集食物的桑族人（San）群体中观察到。

这些研究人员获得了将近1600人的遗传信息，研究了基因组中的400万多个单核苷酸多态性（SNP）位点。从这个数据集中，他们能够开展全基因组关联研究，并发现基因组中的4个关键区域，这些区域发生的变异与肤色变化密切相关。

具有最强关联的一个区域位于SLC24A5基因及其附近，已知该基因的一种变异体在欧洲人群和一些南亚人群的浅色肤色中发挥着作用，而且被认为是在3万多前产生的。这种变异体在已知祖先来自东南亚和中东的埃塞俄比亚和坦桑尼亚人群中是较为常见的，这提示着它是从这些区域携带到非洲的，而且根据它的出现频率，它可能是被正向选择的。

另一个含有基因MFSD12的区域与皮肤色素沉着存在第二大的关联性。这个基因在白斑病患者的脱色皮肤中低水平表达。

这些研究人员发现这个与深色色素沉着相关的基因及其周围发生的突变在通常具有较深肤色的尼罗-撒哈拉语系群体中以及在除具有较浅肤色的桑族人之外的撒哈拉沙漠以南人群中较高频率地存在。他们还在通常在非洲之外具有最深肤色的南亚印第安人群（South Asian Indian population）和澳大利亚-美拉尼西亚人群（Australo-Melanesian population）中，鉴定出这个基因的变异体，以及与深色皮肤色素沉着相关的其他变异体。

同样令人关注的是与浅色皮肤色素沉着相关的MFSD12、OCA2和HERC2基因变异体在非洲桑族人群（具有世界上最为古老的遗传谱系）和欧洲人中最高频率地存在。

MFSD12在产生黑色素的黑色素细胞中高度表达。为了验证这个基因在促进皮肤色素沉着中发挥的作用，这些研究人员阻断它在体外培养的细胞中表达，发现这会增加真黑色素（eumelanin）的产生。作为一种色素，真黑色素导致黑褐色的皮肤、毛发和眼睛颜色。在斑马鱼中敲除这个基因会导致产生黄色色素的细胞丢失。在刺鼠中，敲除这个基因会阻止褐黑素（pheomelanin）产生，从而导致它们的皮毛（由带有红黄色素组成的毛发组成）颜色变为统一的灰色。

论文共同作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学系教授、费城儿童医院研究所病理学与实验室医学系教授Michael Marks证实MFSD12基因以一种新的方式影响真黑色素沉着。不同于其他的主要在黑色素体（即一种产生黑色素的细胞器）中表达的色素沉着基因的是，MFSD12是在溶酶体中表达的。溶酶体是一种与产生真黑色素的黑色素体截然不同的细胞器。

Marks说，“我们的研究结果提示着溶酶体和产生真黑色素的黑色素体之间存在某种迄今为止尚未阐明的交谈。弄清楚这是如何发挥作用的可能为操纵皮肤色素沉着用于治疗目的的方法提供新的思路。”

Marks说，“此外，MFSD12表达缺失对两种黑色素产生相反的影响：增加真黑色素产生，同时抑制褐黑素产生的事实提示着相比于产生真黑色素的黑色素体，产生褐黑素的黑色素体可能与溶酶体存在着更多的关联性。”

此外，还发现OCA2和HERC2基因也与皮肤颜色存在关联，在此之前人们已发现这两个基因与欧洲人的皮肤、眼睛和头发颜色变化存在关联，不过在这项研究中，在非洲人群中鉴定出这两个基因发生新的突变。OCA2突变也导致一种在非洲人群中更加常见的白化病（albinism）。这些研究人员观察到位于OCA2附近的调节其表达的HERC2基因也发生变异。在OCA2基因中，他们鉴定出一种在欧洲人和桑族人中较为常见的变异体表达较短的功能发生改变的蛋白版本。他们观察到一种平衡OCA2选择的信号，这意味着这个基因的两种不同的版本已被维持60万多年了。

这些研究人员发现的最后一个与皮肤色素沉着相关联的基因区域包括在紫外线反应和黑色素瘤风险中发挥着作用的基因。在这个区域中，排在首位的候选基因是DDB1，它参与修复紫外线照射诱导的DNA损伤。

Tishkoff说，“非洲人不会经常得黑色素瘤。这些基因附近发生的突变数量在紫外线强度最高的地区是最高的，因此有理由认为它们可能在紫外线保护中发挥着作用。”

这些研究人员鉴定出的这些突变在调节DDB1和附近的其他基因表达中发挥着作用。

Tishkoff说，“尽管我们还不知道DDB1影响色素沉着的机制，但是令人关注的是，这个在物种中高度保守的基因也在西红柿等植物的色素沉着中发挥着作用。”

这些研究人员有证据表明人基因组的这个区域在非洲以外遭遇着强劲的自然选择；与浅色皮肤颜色相关的突变在非非洲人（non-Africans）中发生的频率几乎达到100%，这是所有欧洲人中发生的“选择性清除（selective sweep）”的几个例子之一；据估计，这种选择性清除发生的时间在大约6万～8万年前，大约在现代人类从非洲迁出的时候。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nicholas G. Crawford, Derek E. Kelly, Matthew E. B. Hansen et al. Loci associated with skin pigmentation identified in African populations. Science, Published online:12 Oct 2017, doi:10.1126/science.aan8433

2017年11月5日/基因宝jiyinbao.com/—在作为智力障碍和自闭症的主要遗传形式的脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome）中，单个缺陷基因的影响通过一系列的化学通路加以传递，从而改变脑细胞之间的信号。它是一种复杂的疾病，但是在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现在动物模型中，抑制一种调节蛋白可改变导致这种疾病的多种症状出现的复杂化学信号。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition”。论文通信作者为C. David Allis教授和Robert B. Darnell教授。

这项研究着重关注一组控制基因表达的被称作染色质重塑剂（chromatin remodeler）的蛋白。染色质重塑剂的作用机制是将化学标记添加到DNA上，调节着基因表达。

论文第一作者、洛克菲勒大学博士后研究员Erica Korb说，“靶向染色质重塑剂的药物已在临床试验中用于治疗白血病等癌症。它是一种有吸引力的方法，这是因为单个抑制剂允许你靶向参与脆性X染色体综合征的整个基因网络。”这项新的研究提示着染色质重塑剂可能在脆性X染色体综合征中发挥着类似的关键作用。通过在动物模型中靶向染色质重塑剂，这些研究人员能够成功地减轻这种疾病的症状。

一段时间以来，人们已知脆性X染色体综合征是由单个被称作FMRP的基因发生缺陷导致的，但是FMRP如何精确地影响神经功能仍然是个谜。

早在2011年，Darnell就已鉴定出上百种与FMRP相关联的基因，它们中的多数编码参与神经功能的蛋白。特别地，这些蛋白对神经元之间形成的突触是必需的。在健康人中，FMRP结合到这些基因上，从而阻止它们表达蛋白。但是在脆性X染色体综合征患者中，这种缺陷形式的FMRP不再有效地抑制蛋白产生，这会增加细胞中这些突触蛋白的数量。

Darnell解释道，“这些结果是有意义的—这是一种神经疾病，我们观察到参与神经功能的蛋白受到了影响。”因此，科学家和临床医师已找出能够抑制这些突触蛋白的化合物，从而绕过对FMRP的需求。但是在临床试验中，这些化合物都取得了令人失望的结果。

针对此，这些研究人员重新回顾了之前的研究。他们发现染色质重塑剂成为与FMRP显著相关联的第二类信号。

这些研究人员随后产生了缺乏FMRP的细胞，并发现当它缺乏时，特定的染色质重塑剂在细胞中增加表达。这种增加接着导致突触蛋白在细胞中的数量上升。

这些研究人员利用一种药物抑制一种特定的被称作Brd4的染色质重塑剂。Korb说，“这些结果是激动人心的。在脆性X染色体综合征细胞模型和动物模型中，我们观察到这种抑制导致神经元突触数量恢复到正常，而且行为症状减少了。”

染色质重塑剂抑制剂可能不仅是脆性X染色体综合征而且也是其他的自闭症谱系障碍的一种潜在的疗法。Darnell和他的同事们之前的研究已证实染色质重塑剂也在其他的自闭症类型中受到影响。更广泛地说，这项研究有助人们了解细胞用来控制基因表达和人类行为的这种复杂的经常是冗余的基因网络。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne et al. Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition. Cell, 7 September 2017, 170(6):1209–1223, doi:10.1016/j.cell.2017.07.033

据美国加州大学河滨分校官网近日消息，该校科学家利用“基因剪刀”工具，培育出了多个特征发生改变的埃及伊蚊，这些黄色蚊子拥有三只眼睛、翅膀发育畸形。他们希望这些由基因编辑工具改造出的蚊子，能帮助预防和控制蚊媒传播疾病。研究发表在最新一期的美国《国家科学院院刊》上。

埃及伊蚊是登革热病毒、黄热病病毒和寨卡病毒等的主要传播媒介，对常用杀虫剂有不同程度的抗药性。此前不少研究试图通过基因编辑来阻断蚊子传播疾病，但存在基因变异率低、改造后的蚊子存活率低、被破坏的基因无法稳定遗传等问题。

现在，研究人员对埃及伊蚊进行了基因改造，使其生殖细胞系能稳定地表达Cas9酶，这种酶在目前流行的基因编辑工具“CRISPR／Cas9”中发挥了关键的“剪刀”作用。之后，研究人员使用CRISPR技术，对伊蚊的DNA（脱氧核糖核酸）进行了有针对性的高效编辑。

研究人员对蚊子体内与表皮、翅膀和眼睛发育有关的基因进行干预或破坏，最终培育出了黄色的、拥有三只眼睛、翅膀畸形的蚊子。比如，基因编辑工具对与表皮色素有关的基因进行干预后，蚊子从黑色变成了黄色；与眼部色素相关的基因被破坏后，蚊子眼睛的颜色也从黑色变成了白色。

研究人员表示，这是通过基因编辑改变蚊子特征的第一步，他们的长期目标是以体内稳定表达Cas9酶的蚊子为载体，插入和扩散目标基因——比如会破坏繁殖能力的基因等，从而控制蚊虫数量，减少疾病传播。这种方式不仅环保，而且成本更低。数学建模结果表明，他们的“倍增”（Multiplexing）技术能让目标基因的遗传几率增加到100%。(生物谷Bioon.com）

2017年12月7日/基因宝jiyinbao.com/—根据最近的一项临床试验，基因疗法已经成功地缓解了10名患有血友病的患者的各种症状，该结果能够为患有上述疾病的患者提供一次性根治的治疗希望。

血友病的发生主要是由于人体缺乏一种合成凝血因子的基因导致的，对于这些人群来说，一点小小的创伤都有可能是致命的。该基因疗法能够通过病毒感染的方式将缺失的关键基因导入患者体内，进而诱导产生凝血因子。

（图片摘自www.pixabay.com）

该研究发表在最近一期的《New England Journal of Medicine》杂志上，在该研究中，10名患者接受了上述疗法。结果显示，治疗后一年内相比治疗前一个月，患者的出血情况得到了大幅减轻。其中九名患者不再需要凝血因子治疗，另外一名患者的治疗需求也大幅降低，此外，该疗法并没有给患者带来任何负面效应。

当然，该疗法能够维持的时间仍较短，平均一年而已。其原因在于一些导入新基因的细胞难以在复制之后保留上述基因，因此这一效果可能会随着时间流逝而减弱。不过，在其他人群以及以狗为实验对象的研究中，该疗法的治疗效果能够维持12年之久。

当然，该疗法目前仍旧是实验性的，而且其最终的成本仍旧未知，但凝血因子疗法目前对于每名患者来说每年需要花费20万美元，成本十分高昂。在另外一项研究中，13名患者接受了另外一种类型的基因疗法，结果显示其出血情况得到了显著地改善。（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：Gene therapy shows promise against blood-clotting disease

音乐家贝多芬本人也从未能听过他的名曲《欢乐颂》，但是谢谢有和他同样名字的小鼠模型，我们离治疗遗传性听力疾病又近了一步。12月20号，华人科学家Xue Gao（高雪）、Yong Tao以及其他共同作者在Broad Institute 的David Liu教授（2017《自然》十大人物发布，基因编辑、CAR-T成关键词）和麻省总医院Zheng-Yi Chen教授的指导下，在Nature发表了一篇关于利用基因编辑，可以延缓小鼠听力失聪的文章，题为 “Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents“。文章报导了利用Cas9 蛋白和sgRNA， 在贝多芬老鼠模型里，特异性的敲除仅有一个碱基突变的变异基因Tmc1 Bth，而保留wild type Tmc1基因，达到延缓老鼠听力失聪的效果。值得注意的是，文章中使用一次性的基因敲除策略，用脂质体介导Cas9蛋白和sgRNA，不可以复制，能降低基因编辑的脱靶性。同时，Nature还配发了题为“An ode to gene edits that prevent deafness”的评论与观点性文章，对上述工作做出了高度的评价。

论文解读：

“听力丧失虽然不是致命的，但却对个人和社会造成非常大的影响。其中基因突变导致大约一半以上的听力失聪。大约每一千个刚出生的婴儿，有1个会有基因突变，而导致听力失聪。可是现在却几乎没有有效的生物学手段对突变基因进行编辑，起到治疗或者延缓听力失聪的效果.” 现在刚刚加入莱斯大学（Rice University）的高雪教授说道，“每个人生下来都有特定数量的耳毛细胞（hair cell），而这些细胞有一个独特性，就是如果一旦受到损伤，这些细胞就不会自发的再生，从而导致听力下降。那么很多基因突变往往会产生有害的蛋白，从而损伤耳毛细胞，致使听力失聪”。

这篇文章的作者利用Cas9蛋白和sgRNA在贝多芬老鼠模型（Beethoven (Bth) mouse model）的耳蜗里对突变的Tmc1 Bth蛋白进行特异性敲除。数据表明，4%～8%的突变都发生在Tmc1基因上，而之所以采用Cas9蛋白而不是DNA，这些作者证明，对于一次性的基因敲除，不可以复制，而且存在时间比较短的蛋白，往往能降低基因编辑的脱靶性。同时耳蜗作为一个非常小的器官，是理想的蛋白投递的模型，可以达到最大化的影响要编辑的耳毛细胞，而且降低脱靶效应。

实验证明，在注射了Cas9蛋白和sgRNA四个和八个星期之后，老鼠的听力相比较对照组，在很多频率上有保存，而且耳毛细胞也得到了很大程度上的保存。 进一步的行为学测试，也发现老鼠的保存的听力也能对神经性的行为产生影响。贝多芬老鼠模型上的突变，在人类也是存在的。这些病人往往在5-30岁开始产生听力减退，并在50岁以后听力完全丧失。这个研究为应用基因编辑对遗传性失聪提供了非常重要的第一步的研究。“要发展这项技术到人类身上，我们还有很多需要做。第一步就是要在更高等的实验模型上进行测试。 但是我们非常兴奋在现有的动物模型上取得效果。” David liu教授说道。

虽然音乐家贝多芬是不是具有同样的变异尚未可知，贝多芬本人也从未能听过他的名曲《欢乐颂》，但是谢谢和他同样名字的老鼠模型，我们离治疗遗传性听力疾病又近了一步。这项工作同时也引起了国内外众多媒体的关注。(生物谷Bioon.com）