基因新闻 第65页

2018年12月12日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –你的大脑是如何“建造”出来的？神经元定位以及功能的实现需要遵循怎样的“规则”呢，它们如何相互连接以及它们执行哪些功能？

“创建这个极其复杂的大脑神经网络是需要基因编码完成的。”Cell Miller教授，David Miller博士说: “如果你真的想了解如何大脑是如何建造出来的，那么你需要了解首先了解其遗传学机制。”

Miller和他在范德堡大学的团队正在与耶鲁大学和哥伦比亚大学的研究人员合作，视图绘制线虫的整个神经系统的基因表达图谱。

（图片来源：Anne Rayner）

他们相信，线虫基因表达的完整地图将有助于解决神经科学中关于基因表达程序如何建立不同神经元集的广泛问题，以及遗传差异如何在健康和疾病条件下促成神经元功能。

“当然，线虫并不是人，”Miller说。但他同时指出，蠕虫中超过一半的基因在人体中是保守的，并且神经元的细胞机制非常高度保守。我们必须从实验上易于处理的系统开始。线虫则是绝佳的选择。”

C. elegans蠕虫长期以来一直是生物医学研究的宠儿。发育生物学家已经将每个细胞分裂从卵子到成体有机体进行了表征。他们知道有多少神经元（302），它们在哪里，以及每个神经元如何连接。因此，他们可以通过基因操作蠕虫来研究基因功能。

为了构建蠕虫神经元基因表达图谱，作者们在流式细胞仪用荧光激活细胞分选来分离每种类型的数千个神经元。此外，作者利用其他研究人员基因工程的许多蠕虫菌株来表达某些荧光标记。通过交叉繁殖各种菌株，哥伦比亚大学的研究人员将能够在米勒实验室中对118种不同类别的蠕虫神经元中的每一种进行独特标记。耶鲁大学的同事随后对每类神经元的RNA进行测序。基因表达数据将在生成时发布。

研究人员还使用新的强大的“单细胞”测序方法来获得个体神经元的RNA谱。

相关结果发表在最近的《Neuron》杂志上。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Team seeks to create genetic map of worm’s nervous system

2019年1月3日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自Francis Crick研究所的科学家们通过研究发现了一组简单的规则或能决定人类细胞中CRISPR/Cas9基因编辑的精准性，相关研究结果或能帮助科学家们改善实验室和临床中基因编辑技术的效率和安全性。尽管如今科学界已经广泛使用CRISPR系统了，但该技术的合理应用常常因为基因编辑结果的不可预测而受到重重障碍，基因编辑常常会带来靶向位点DNA区域的随机剔除或插入。

图片来源：Nigel Hawtin for the Francis Crick Institute

在CRISPR技术被安全应用到临床之前，科学家们就需要通过研究来确保该技术能够准确修饰靶向位点的DNA；研究者Paola Scaffidi说道，截止到目前为止，利用CRISPR技术进行基因编辑给科学界带来了很多猜测、挫折甚至错误，CRISPR技术的效应被认为是无法预测且随机的，但通过分析数以百计的基因编辑，研究人员惊讶地发现，在这一切的背后似乎有着简单可预测的模式，这或许能从根本上改变研究人员使用CRISPR的方式，帮助研究者以更高的准确率和效率来研究基因的功能。

通过检测并分析CRISPR基因编辑技术对人类细胞450个基因的1491个靶向作用位点的作用效应，研究人员发现，基于简单的规则就能够有效预测基因编辑所带来的后果，这些规则主要依赖于导向RNA—Cas9所识别的特定基因组区域中的遗传元件。这项研究中，研究者发现，特定基因编辑的结果常常取决于RNA导向的第四个“字母元件”，其更靠近切割位点。如果遗传元件是A或T，那么这将会是一个非常精准的基因插入，如果是C的话就会导致相对精准的剔除，而G的话则会造成多种不精准的剔除作用。因此，在基因编辑过程中，简单地避免含有碱基G的位点或许能够更加准确地预测基因编辑所产生的效果。

研究者Anob Chakrabarti指出，我们通过分析发现，决定CRISPR人类基因组编辑结果的规则实际上非常简单，在设计导向RNA时要记住这些规则，这样我们就能最大化的获得特定基因编辑的理想效果，这在临床中尤为重要。同时研究者还阐明了开启或关闭靶向DNA如何影响基因编辑的效果，而加入促进DNA打开的化合物就能够促进Cas9搜寻基因组，从而提高编辑效率。研究者表示，不管来源的组织如何（其会影响特定基因DNA开启的程度），靶向作用关键位置中含有碱基A或T的区域能够表现出常见的编辑效果，也就是说，如果我们能够仔细选择靶向DNA的话，我们就能够在不同组织中观察到相同的效应。

最后研究者Josep Monserrat博士说道，此前我们并未意识到DNA打开对于决定CRISPR基因编辑效率的重要性，当以特定的方式编辑一个基因时我们或许需要考虑另外一个因素，我们非常高兴能在精准的靶向区域观察到不同的细胞类型或许共享着相同的编辑方式，研究者还希望本文研究结果能够推动后期更多跨学科的研究。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anob M.Chakrabarti，Tristan Henser-Brownhill，Josep Monserrat, et al. Target-Specific Precision of CRISPR-Mediated Genome Editing, Molecular Cell (2018). DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.031

2019年1月14日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员利用一种称为循环排列（circular permutation）的技术，构建出一套称为Cas9-CP的新型Cas9变体，这将简化Cas9融合蛋白的设计，使得它们能够用于除了简单的DNA切割之外的多种应用，比如碱基编辑和表观遗传修饰。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上，论文标题为“CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification”。

通过这个相同的过程，这些研究人员将“永远开启（always-on）”的Cas9分子转变为可激活的开关。这些开关保持在“关闭”位置，直到它们被蛋白酶激活。由此产生的蛋白酶感应的Cas9（protease-sensing Cas9, ProCas9）能够减少脱靶效应并实现分子感应，以及组织或器官特异性的基因组编辑。他们证实ProCas9可用于检测病毒蛋白酶，从而潜在地用作一种能够引发免疫反应的病原体感应系统。

论文通讯作者、加州大学伯克利分校生物化学家David Savage说，“我们并没有坚持使用大自然给我们提供的基因组编辑蛋白。这些蛋白能够经精心优化后变成适合在人细胞中使用的支架。”

诸如Cas9之类的CRISPR-Cas蛋白保护细菌免受病毒入侵。这种细菌防御系统已被改用于基因组编辑应用，比如让各种细胞类型和有机体中的基因失活。Cas9已进化为一种细菌防御系统，但是它不一定具有在哺乳动物细胞中进行基因组编辑所需的特性，比如基因组靶向时的极高准确度和精确度，或对这种酶在空间和时间上的活性进行控制的能力。

尽管构建出的Cas9融合蛋白有效地编辑DNA中的碱基，或者通过表观遗传修饰激活或抑制转录，但是每个新应用都需要深入的工程学方法并进行费时费力的优化。另一个主要障碍在于Cas9始终处于“开启”状态。缺乏对这种蛋白的活性的控制使得难以靶向特定细胞或组织，从而能够导致不想要的基因组编辑和更大的脱靶基因组损伤，并且阻止使用Cas9作为细胞事件的分子记录器。

为了克服这些障碍，Savage和他的团队使用循环排列来重新设计Cas9的分子序列，因而更好地控制它的活性并为融合蛋白构建更优化的DNA结合支架。这种Cas9重新连接方法涉及将这种蛋白的末端（即它的氨基端和羧基端）与肽接头（peptide linker）连接，同时在不同的位置上分割它的序列，从而产生新的相邻的氨基端和羧基端。

这些研究人员发现Cas9对循环排列具有很强的延展性。这种蛋白的多个区域具有热点，这些热点可在多个位置上打开，从而产生多样性的Cas9-CP，所产生的Cas9-CP可用作高级融合蛋白的支架。目前，Cas9的氨基端和羧基端是固定的，并且它们并不适合放置用于结合DNA的融合蛋白。相比之下，这些新的蛋白支架的末端更靠近这种蛋白的DNA相互作用界面，并且经优化后可高效地构建融合蛋白。

这些研究人员接下来通过设计肽接头来产生ProCas9，并且这种肽接头足够短以便将这种蛋白限制在没有活性的状态，随后引入可利用匹配的病毒蛋白酶加以切割的序列。此后，这些ProCas9经调整后可作为利他的能够检测病原体并对它们作出反应的防御系统。当通过切割这种肽接头激活这些ProCas9时，它们产生大量的DNA损伤并杀死受感染的细胞。

论文共同第一作者、加州大学伯克利分校的Christof Fellmann说，“我能够畅想一下各种生物医学应用，在这些应用中，Cas9-CP和ProCas9将允许我们更好地了解疾病过程，并且能够让CRISPR-Cas基因组编辑和修饰的转化应用更加安全。”

在未来的研究中，这些研究人员将致力于开发Cas9融合蛋白，用于碱基编辑和表观遗传修饰。此外，他们计划测试ProCas9是否可用于构建完整的合成免疫系统。人们也可能开发对内源性蛋白酶敏感的ProCas9用于靶向特定细胞，比如对癌细胞的基因组进行编辑。Savage说，“我们的ProCas9系统在任何适合于控制Cas9的情况下都是有用的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Oakes and Fellmann et al. CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.052.

Nature Biotechnology (NBT，自然生物技术，IF 35.7)在2019年2月刊(https：//www.nature.com/nbt/volumes/37/issues/2

)共发表了8篇研究(Research)论文(包括3篇Letters，3篇Articles，2篇Resources)，其中4篇文章发表了宏基因组学研究进展(2篇Articles+2篇Resources)。其中关于超高速细菌基因组检索的技术作为本期的封面文章。

下面我们对这四篇文章进行简介：

1. 超高速细菌基因组检索技术

Ultrafast search of all deposited bacterial and viral genomic data

来自牛津大学威康人类遗传学信托中心(Wellcome Trust Centre for Human Genetics， University of Oxford)的Zamin Iqbal教授团队在宏基因组数据超高速搜索算法中取得突破进展，可实现全球细菌、病毒基因组的整合、更新和高速索引，新的数据索引方法存储空间较传统方法降低了4个数量级。该研究作为自然生物技术本期封面论文，推荐给读者。

摘要

在全球的生物数据中心，存储的未经处理的细菌和病毒基因组序列数据呈指数级增长。拥有对这些数据进行序列搜索的能力将有助于基础研究和应用研究，如实时基因组流行病学和监测。然而，目前的技术手段仍无法实现。为了解决这一问题，我们将微生物种群基因组学的知识与网络搜索的计算方法相结合，生成一个可搜索的数据结构，即位片基因组签名索引（BItsliced Genomic Signature Index， BIGSI）。我们对来自全球数据库的447，833个细菌和病毒全基因组序列数据集的进行了索引，使用的存储空间比以前的方法减少四个数量级。我们应用BIGSI搜索功能快速寻找耐药基因MCR-1、MCR-2和 MCR-3，确定2827个质粒的宿主范围，并在存档数据集中量化抗生素耐药性。我们的索引可以随着新的（包括未处理或组装的）序列数据集的存储而递增，并且可以扩展至数百万个数据集的级别。

2. 宏基因组中设计全面可扩展探针捕获序列多样性

Capturing sequence diversity in metagenomes with comprehensive and scalable probe design

来自哈佛和麻省理工联合博德研究所(Broad Institute)的Hayden C. Metsky和Katherine J. Siddle团队在宏基因组数据中的探针设计方法取得突破进展，可实现完整病毒基因组探针的设计，高效用于病毒检测、序列捕获，有助于实现更敏感和更经济有效的宏基因组捕获测序。

摘要

宏基因组测序结果有应用于微生物检测和鉴定的潜力，但需要新的工具来提高其敏感性。在这里，我们提出了一种计算方法——CATCH，以增强核酸捕获丰富的各种微生物类群。CATCH可设计具有指定数量的寡核苷酸的最佳探针集，可实现已知序列多样性的完全覆盖和扩展。我们致力于在复杂的宏基因组样本中应用CATCH来捕获病毒基因组。我们设计、合成和验证多个探针集，包括一个针对356种已知感染人类病毒全基因组的探针集。用这些探针集捕获的病毒平均含量增加了18倍，这使得我们能够组装那些不浓缩就无法恢复的基因组，并准确地保存在样本多样性中。我们还使用这些探针组恢复2018年尼日利亚拉沙热爆发的基因组，并改进人类和蚊子样本中未鉴定病毒感染的检测。结果表明，CATCH可以实现更敏感和更经济有效的宏基因组测序。

3. 1520个人类肠道可培养细菌基因组使微生物组功能分析成为可能

1，520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses

2019年2月5日上午，华大团队在国际顶级学术期刊Nature旗下子刊Nature Biotechnology上发表了全球最大人体肠道细菌基因组集（Culturable GenomeReference， CGR）研究成果。该研究提供了1500多个高质量的人体肠道细菌基因组，为肠道微生物组研究提供了大量全新的参考基因组数据，同时将肠道菌群的功能分析提升到新维度，这也是首次通过大规模培养的技术手段获得如此多数量的高质量细菌基因组数据。这项由深圳华大生命科学研究院宏基因组学研究团队主导构建的人肠道细菌基因组集及菌株库，对于实现精准解密肠道菌群与疾病之间的关系具有重要的科研价值，同时也为人肠道菌株功能的深入探索提供了宝贵的基础资源。

更多相关报导，详见《NBT-2019-华大发布全球最大人体肠道细菌基因组集研究成果》

摘要

参考基因组对于人类肠道微生物群的宏基因组分析和功能特征描述是必不可少的。我们提供了可培养基因组参考（Culturable Genome Reference，CGR），这是一个1520个非冗余的、高质量的基因组草图，由健康人粪便样本中培养出的超过6000个细菌获得。1520个基因组覆盖人类肠道所有主要细菌门和属的，其中264个没有出现在现有的参考基因组目录中。进一步研究表明，细菌参考基因组数量的增加提高了宏基因组测序数据的可比对率，从50%提高到70%，使人类肠道微生物组的分辨率更高。我们利用CGR基因组对338种细菌的功能进行了注释，表明该资源在功能研究中的有效性。我们还对38种重要的人类肠道物种进行了全基因组分析，揭示了它们的核心基因组与其它可有可无的基因组之间功能富集的多样性和特异性。

4. 人类肠道细菌基因组和培养组用于改进的宏基因组分析

A human gut bacterial genome and culture collection for improved metagenomic analyses

来自桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)宿主与微生物组互作实验室(Host-Microbiota Interactions Laboratory)的Trevor D. Lawley团队发布了人类胃肠道细菌培养的737个全基因组测序细菌分离株。这一资源的发布，使人类胃肠道微生物组的细菌基因组数量增加了37%。比HMP基因组数据集分类比例提高了61%，有助于实现非组装的快速宏基因组功能基因定量。本研究与上篇华大的培养组学研究工作类似，背靠背同期发布于NBT杂志的研究论文的资源栏目。

摘要

了解肠道微生物群的功能需要培养细菌进行实验验证，并参考细菌基因组序列来解释宏基因组数据集并指导功能分析。我们介绍了人类胃肠道细菌培养集（Human Gastrointestinal Bacteria Culture Collection， HBC），这是一套完整的737个全基因组测序细菌分离株，来自人类胃肠道微生物组中31个科的273个物种（105个新物种）。HBC使人类胃肠道微生物组的细菌基因组数量增加了37%。由此产生的全球人类胃肠道细菌基因组资源库（HGG）测试13，490个鸟枪测序的宏基因组样本，可对其中83%的属进行分类。与人类微生物组项目（HMP）基因组数据集相比，分类比例提高了61%，并实现了近50%序列的亚种级分类。改进的胃肠道细菌参考序列资源避免了对宏基因组从头组装的依赖，并使人胃肠道微生物组的宏基因组分析更准确、且经济有效。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019(第五届)肠道微生态与健康国际研讨会

http://meeting.bioon.com/2019MicIntestin ?__token=liaodefeng

我们都知道，基因与机体健康息息相关，近年来科学家们也进行了大量研究阐明基因如何影响机体健康？本文中，小编就对相关研究进行整理，分享给大家！

【1】Nat Genet：只见腰粗，不见胸长？可能是由于基因突变导致体脂分布不均！

doi：10.1038/s41588-018-0334-2

近日，一个由北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的多名公共健康研究人员组成的“人体特征的遗传研究”（Genetic Investigation of Anthropometric Traits，GIANT）团队取得了一项突破性成果，他们发现了多种基因突变与身体如何调控及分布脂肪组织有关。这项新发现拓宽了人类对于基因如何使某些人偏向于肥胖的认识。这个GIANT团队由超过275名科学家组成，他们试图找出影响人体身材大小、形状（包括高度和肥胖指数）的基因位点。

找出和肥胖相关的基因突变是开发降低肥胖导致的慢性疾病风险（如高血压、2型糖尿病、心脏病等）的靶向药物的重中之重。过去的全基因组关联研究已经发现了一条染色体上的49个存在基因突变的位点会使人的腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）更高。而WHR数值越低，患这些病的概率越低。

【2】Cell Metabol：科学家们发现关键基因影响不同性别群体的肥胖症状

doi：10.1016/j.cmet.2018.12.013

加利福尼亚大学（UCLA）的科学家们最近研究了性别差异和性别特异性与心脏代谢表型遗传背景的相互作用。研究人员发现了Lypla1基因的性别特异性肥胖基因座，该基因与人类肥胖有关，该研究的结果现已发表在Cell Metabolism杂志上。

男性和女性可能对肥胖，胰岛素抵抗和其他心脏代谢特征不同。女性通常具有更有利的代谢特征。然而，但性别与基因的相互作用关系如何？这对心脏代谢特征的发展有何影响？这些问题目前仍不清楚。为了回答这些问题，作者利用小鼠动物模型来探究50种心脏代谢特征的性别差异。结果发现，性别在基因表达和心脏代谢性状的发展中起作用。特别地，研究小组发现了Lyplal1基因的性别特异性肥胖基因座。

【3】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟会促进肿瘤生长

doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

p53是一种广为人知的人类抗癌蛋白，其被誉为人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，近日，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制肿瘤发生，相关研究结果刊登于国际杂志Cancer Cell上，这一研究发现解释了一种既定的悖论，尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如肝癌。

这项研究中，研究人员发现，WTp53能通过增强癌症代谢来刺激肿瘤生长，其中的关键是一种名为PUMA（p53正向凋亡调控因子）的蛋白质，其能在线粒体中发挥作用；在合适水平下，PUMA能干扰线粒体的正常功能，并促进氧化磷酸化过程转换至糖酵解过程。研究者Xu教授说道，如今被广泛接受的一种观点是p53会抑制癌症发生，但这项研究中我们却发现，在某些癌症中，p53却会产生相反的效应，即促进癌症发生。

【4】Nat Commun：基因影响脂肪在体内的储存部位

doi：10.1038/s41467-018-08000-4

乌普萨拉大学最近的一项研究发现，无论是将脂肪储存在躯干周围还是身体的其他部位，都会受到遗传因素的高度影响，而这种影响主要存在于女性体内，男性体内的影响程度要低得多。在Nature Communications杂志上发表的这项研究中，研究人员测量了近360，000名自愿参与者的脂肪分布情况。

“我们知道女性和男性倾向于以不同的方式存储脂肪 – 女性能够更容易地在臀部和腿部储存脂肪，而男性倾向于在腹部周围积聚更多脂肪，”主要作者Mathias Rask-说道。 “这归因于雌激素等性激素的影响。但控制这种现象的分子机制尚不清楚。”

【5】J Neurosci：关键基因影响大脑前额叶发育以及精神疾病的发生

doi：10.1523/JNEUROSCI.2170-18.2018

根据最近在《Journal of Neuroscience》杂志上发表的一项以小鼠为对象的研究结果，在发育过程中前额叶皮层接线错误导致大脑活动异常和与精神疾病相关的认知障碍。

先前已经证明，从整个大脑中消除一种名为Disrupted-in-Schizophrenia 1（DISC1）的分子会改变前额叶皮质和海马之间的连接性，并削弱该环路暴露于环境压力源的小鼠的认知能力。研究者发现，在母亲感染病毒的小鼠胚胎中，特定的一组前额叶皮质神经元中的DISC1被破坏会产生类似的缺陷。

【6】J Cell Biol：基因突变如何诱发诸如帕金森等神经性疾病的发生？

doi：10.1083/jcb.201807019

多个基因的突变与帕金森疾病直接相关，但目前研究人员并不清楚这些基因突变是如何影响个体患上帕金森疾病的；近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Cell Biology上的研究报告中，来自耶鲁大学的科学家们通过研究重点对一种诱发家族性帕金森疾病的基因突变进行研究，他们发现，该基因能够编码一种特殊蛋白，而该蛋白能控制脂质在细胞器膜之间的转移。

文章中，研究者调查了VPS13蛋白的关键角色，VPS13蛋白的功能障碍在多种类型神经性疾病发生过程中扮演着重要作用，包括帕金森疾病等。研究者发现，VPS13蛋白能从细胞膜中提取脂质，并将其藏匿于“防水腔体”（waterproof cavity）中，随后再转移到附近的膜结构上。VPS13蛋白家族成员位于细胞中细胞器彼此相互靠近的位点，即所谓的接触点（contact sites），其能够作为不同细胞器之间的纽带，使脂质的传递更加有效。

【7】PLoS Biol：新研究揭示导致近视发生的基因

doi：10.1371/journal.pbio.2006021

哥伦比亚大学的Andrei Tkatchenko及其同事在开放获取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究显示，近视（近视）和远视（远视）的形成是通过不同的分子途径。这一发现为近视——全球最常见的视力损害形式提供了新的认识，并开辟了预防药物开发的途径。

当眼睛长得太长时，会发生近视，增加镜片与视网膜之间的距离，使得镜片产生的图像在视网膜前方而不是视网膜上聚焦。在远视眼中，情况正好相反：眼睛太短，焦点位于视网膜后面。虽然长时间的“近距离工作”如阅读或缝纫会增加近视的风险，但是其发展的分子途径和驱动远视的分子途径都不为人所知。

【8】Sci Rep：特殊基因或能调节机体脂质的积累和肥胖风险

doi：10.1038/s41598-018-34234-9

随着肥胖成为诱发全球人群死亡的主要原因，如今越来越多的科学家们开始研究遗传因素在促进机体肥胖的过程中扮演的关键角色，近日，来自西安大略大学的研究者发现，尽管锻炼和饮食非常重要，但机体潜在的遗传因素在促进肥胖上也发挥着巨大作用，相关研究刊登于国际杂志Scientific Reports上。

研究者指出，不管饮食如何，一种名为Pannexin 1 (Panx1)的蛋白能够明显调节小鼠机体脂质的积累，Panx1是一种特殊的糖蛋白，其能够参与特殊的细胞信号转导，而这些信号在机体早期发育过程中扮演着关键角色。在小鼠机体脂质细胞发育的早期阶段，剔除Panx1基因能够增加其机体脂质积累的水平，从而增加小鼠后期患肥胖的风险；而这种特殊糖蛋白的缺失则会增加机体胰岛素和血糖的水平，从而增加个体患2型糖尿病的风险。

【9】Cancer Res：不同基因或会决定乳腺癌的恶性程度

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1018

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自新加坡A*STAR研究所等机构的科学家们通过研究证实，我们机体基因中罕见和常见的突变或许都与乳腺癌发生有关，包括肿瘤的特性以及相应的致命影响；更有意思的是，研究人员还发现，常见的突变常常与低侵袭性的肿瘤特性有关，而罕见的突变则与高侵袭性（恶性）的肿瘤特性有关。

研究者Li指出，罕见和常见的基因突变与不同类型的乳腺癌存在直接关联，她对比了不同类型的遗传突变对肿瘤特性、患者生存等因素的影响，结果发现，相比携带常见遗传突变的个体而言，携带罕见突变的女性更易于患上恶性癌症，而且也会因恶性乳腺癌而死亡，这类患者不太可能会因为常规的乳房X线摄影术而获益，而且其往往会在筛查期间发展成为癌症。

【10】Sci Rep：可怕！单个基因缺失就会导致流产！

doi：10.1038/s41598-018-33387-x

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自德国波鸿大学的科学家们通过对小鼠进行研究发现，一种来自母体的单个基因在胎盘的发育过程中扮演着关键角色，该基因的功能异常会导致流产的发生；研究者表示，这些小鼠缺失编码转录因子Math6的基因，通过进一步分析，研究者希望能够阐明该基因在人类习惯性流产过程中扮演的关键作用。

转录因子能够调节下游基因的表达，在胚胎发育期间及成年有机体中，Math6在多个器官的功能发挥上扮演着关键角色，文章中，研究人员开发出了缺少转录因子Math6的敲除小鼠，研究者Beate Brand-Saberi解释道，考虑到由缺失基因所造成的后果，或许就能够得出关于该基因功能的结论。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！

2019年3月15日 讯 /生物谷BIOON/ –日前，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自美国和芬兰的科学家们通过研究鉴别出了与血细胞特性相关的多个可能性基因变异，这些变异与重要的血液相关机制有关。

图片来源：CC0 Public Domain

长期以来科学家们一直在研究负责血液机制的血细胞遗传突变，比如哪些基因负责调节白细胞的数量，哪些基因调节最优化的白细胞数量；文章中研究人员利用英国生物样本库中的数据进行了一项全基因组关联性研究，来自生物样本库中的数据能够提供与血细胞特性相关的信息，比如血红素水平、白细胞和血小板计数等，同时这些数据也代表了大约11.5万英国人的健康信息，研究者关注的特性主要集中在造血过程，即血细胞和血小板的产生，该过程发生在骨髓中。

当研究者对2000个3Mb大小的遗传区域进行分析时他们对可能的候选区域进行了图谱绘制，他们鉴别出了38654个遗传突变或有超过1%的几率能够构成因果关系，此外他们还发现，事后概率超过0.75的遗传变异或许也存在小于5%的等位基因频率，随后研究者过滤掉了一部分突变体，即非同义替换（nonsynonymous）的突变体和缺失功能性编码的突变体（230个基因），这些基因与诸如单核细胞等多种细胞的发生机制有关。

随后研究者鉴别出了与一些特殊机制有关的基因，比如与铁平衡相关联的红细胞特性，与凝固过程相关的血小板特性等，同时研究者还发现有超过170个突变体具有多向性；此外，研究人员还开发出了一种新方法来丰富绘制出的遗传突变体结果，后期他们还将进行更为深入的研究寻找与遗传机制相关的血细胞突变体。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jacob C. Ulirsch, Caleb A. Lareau, Erik L. Bao, et al. Interrogation of human hematopoiesis at single-cell and single-variant resolution, Nature Genetics (2019). DOI:10.1038/s41588-019-0362-6

bluebird bio宣布，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）对其在研基因疗法Zynteglo（前称LentiGlobin）的上市授权申请（MAA）表达了支持。他们推荐批准这款基因疗法用于治疗12岁以上非β0/β0基因型的输血依赖性β型地中海贫血症（TDT）患者。这些TDT患者适合进行造血干细胞移植（HSC），但苦于找不到合适的人白细胞抗原（HLA）配型。预计在2019年的第二个季度和明年，Zynteglo将会分别会在欧洲和美国上市。值得一提的是，如若获批，Zynteglo将会是第一款用于治疗TDT的基因疗法。

β地中海贫血症是由于编码β珠蛋白的基因出现突变而导致的隐性遗传性血液疾病。不同基因型β-地中海贫血患者的症状严重程度不同，无法产生任何β珠蛋白的基因称为β0基因。携带两个β0基因拷贝的患者症状最为严重。值得一提的是，我国是地中海贫血症的高发地区。据《中国地中海贫血防治蓝皮书（2015）》的数据显示，我国地中海贫血致病基因携带者约3000万人。严重的地中海贫血症患儿若没有接受及时治疗，会在几年内早夭。

为了存活，TDT患者需要终生频繁输血和铁螯合疗法排铁。TDT患者面临着因铁过量引起的进行性多器官衰竭等并发症的风险。目前，治愈TDT的治愈性疗法是进行异体造血干细胞移植（HSCT），但HSCT很难找到合适的HLA配型，而且存在包括由治疗而导致的死亡、移植物衰竭、移植物抗宿主疾病和机会性感染等并发症的风险，特别是由非直系血亲提供的HSCT。

Zynteglo就是一款潜在的一次性治愈型的基因疗法。它通过对从患者自身收集的造血干细胞进行慢病毒介导的的基因工程改造，导入多拷贝能够表达正常β珠蛋白的转基因，然后再将改造过的细胞输回患者体内，从而达到潜在治愈TDT的疗效。FDA为Zynteglo颁发了突破性疗法认定和快速通道资格，用于治疗TDT。此外，Zynteglo还获得了EMA的PRIME资格。

本次CHMP的支持是基于已经完成的1/2期Northstar（HGB-204）试验，1/2期HGB-205试验，正在进行的3期Northstar-2（HGB-207）和Northstar-3（HGB-212）试验，以及长期随访试验LTF-303中获得的数据。试验结果显示，截止到2018年9月，80%的非β0/β0基因型的1/2期Northstar的试验对象实现了输血无依赖性：12月之内无需输血，无需输血的中位数为38个月。他们的总血红蛋白水平也达到了9 g/dL以上。在6个月后，3期Northstar-2和Northstar-3试验对象的平均总血红蛋白水平为11.9 g/dL。

bluebird bio的首席医学官David Davidson博士说：“Zynteglo治疗的目标是TDT患者能实现终生无需输血。本次CHMP的支持是Zynteglo能否成为一个针对TDT的基因疗法的关键一步。bluebird bio期待着欧盟委员会的最后决定。”(生物谷Bioon.com）

2019年4月9日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据美国疾病控制中心的数据，每年至少有200万美国人感染了无法用抗生素治疗的细菌，其中至少有23,000人死亡。

这些细菌最终会进入日常用水中，而人们也常常使用消毒剂对水进行消毒处理。但到目前为止，很少有研究人员研究过水消毒剂对耐药性细菌，特别是耐药性基因的影响。一些研究人员担心，即使在消毒处理之后，非耐药性细菌仍然可以通过获取受损抗生素抗性细菌遗留下来的完整基因而变得具有抗性。

虽然目前尚不清楚这一现象是否正在发生，但研究人员希望为这种情况做好准备。因此，华盛顿大学的一个团队测试了水消毒方法对细菌DNA中抗生素抗性基因的影响。

（图片来源：Www.pixabay.com）

研究人员最近在《Environmental Science & Technology》杂志上发表了他们的研究结果，并正在开发一种治疗任何抗生素抗性基因的方法。

“DNA本身并不是特别有毒或有害。但重要的是要考虑它在环境中的命运，因为它可能会将不良特性传播到细菌群落中，”作者说道： “我们在环境中发现了越来越多的抗生素抗性基因。

目前的水处理厂使用各种消毒方法。大多数涉及将水暴露于紫外线或含氯或含氧化合物，例如氯本身或臭氧。

为了确定这些方法如何影响细菌和抗生素抗性基因，作者等人使用了一种叫做枯草芽孢杆菌的无害土壤细菌进行研究。该研究小组研究了一种特殊的菌株，该菌株过量产生一种称为blt的基因，该基因产生一种蛋白质，使枯草芽孢杆菌对多种常见抗生素产生抗性。

研究人员将细菌暴露于不同的消毒方法，然后监测接触抗生素时细菌的生长情况以及细菌内的基因是否受损。

“正如我们所预料的那样，我们所看到的所有治疗方法都成功地破坏了细菌的活力，但我们看到DNA损伤的结果则好坏参半。”

“我们发现这两种方法对DNA的降解速度非常慢。事实上，我们发现用二氧化氯和一氯胺处理的细菌的DNA保留了在原始细菌被杀死后很长时间内将抗生素抗性性状转移到非抗性细菌的能力。”

目前，该团队知道这些消毒方法对研究中使用的基因的影响有多快。现在，研究人员正在开发一种模型，使他们能够估计任何基因受损的速度。

“如果我们能够预测每种消毒剂方法对特定基因的灭活或降解效果如何，那么我们就可以更好地评估有效的治疗策略，以降低任何引起关注的抗生素抗性基因，”多德说。 “消毒过程是防止抗生素耐药性传播的重要工具。我们正在努力更好地了解它们，以便我们能够在未来更有效地设计和操作它们。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Testing how well water disinfectants damage antibiotic resistance genes