基因新闻 第68页

2017年11月18日/基因宝jiyinbao.com/—在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员构建出一种更加精确的和高效的技术来对活的有机体的基因组进行编辑。这种新的方法会消除基因组编辑技术的一些缺点，这能够让科学家们插入或清除DNA中的基因。这一成果正在引发医学和生物技术变革。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Precise Editing at DNA Replication Forks Enables Multiplex Genome Engineering in Eukaryotes”。

论文通信作者、耶鲁大学西校区系统生物学研究所分子、细胞与发育生物学副教授Farren Isaacs说，“你能够将现有的技术看作是一把锯子，将这种方法看作一把手术刀。这种方法能够让我们高效地在真核生物基因组的多个位点上进行精确的基因修饰。”

当进行基因修饰时，现有的基因编辑技术，比如CRISPR/cas9，通常会让两条DNA链发生断裂。有机体动员起来以便修复DNA中的这些对细胞是致命性的断裂。然而，有时这些断裂不会被修复，或者这种修复产生微小的DNA序列错误，从而改变细胞的功能。

论文第一作者、耶鲁大学博士研究生Edward Barbieri说，“让基因发生断裂和产生错误并不是真正的编辑。”

这些研究人员对酵母的DNA复制和修复功能进行改造，这样就能够在不发生双链断裂的情形下将新的遗传信息插入到它的基因组的多个不同区域中。

Isaacs说，这种新的改进的基因编辑技术—真核生物多重基因组工程（eukaryotic multiplex genome engineering, eMAGE）—能够加快替换致命性基因、鉴定和产生天然抗生素或抗癌试剂和促进开发新的工业生物技术产品的工作。他们的方法被用来产生将近一百万个组合遗传变异体，从而在基因组的多个位点上精确地引入遗传变化，并导致经过重新调整的基因表达和代谢上的变化。

Isaacs说，“我们能够构建大量的突变组合，这就给我们提供一种前所未有的工具来鉴定出疾病的驱动突变，并从根本上重编程细胞行为。我们的目标是进一步开发这种技术，并将它扩展到多细胞生物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Edward M. Barbieri, Paul Muir, Benjamin O. Akhuetie-Oni et al. Precise Editing at DNA Replication Forks Enables Multiplex Genome Engineering in Eukaryotes. Cell, Published online:16 November 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.034

最近，美国FDA宣布批准Spark Therapeutics公司的创新基因疗法Luxturna用来治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。Luxturna是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。那么近期基因疗法在临床及研究上都有哪些突破性进展呢？本文中小编对相关研究进行了整理，分享给大家！

【1】FDA批准美国首款基因疗法上市 遗传性失明患者或将重见光明

当地时间2017年12月19日，美国食品药品监督管理局(FDA)传来重磅消息！批准了一种新的基因治疗药物Luxturna，用于治疗儿童和成人患者，这些患者患有可能会导致失明的遗传性视力丧失。Luxturna是美国批准的第一个直接给药的基因疗法，靶向由特定基因突变引起的疾病。

在此之前，2017年10月12日，美国FDA的一个独立专家小组在经过仔细的审评后，以16：0的投票，对其在研基因疗法Luxturna(voretigene neparvovec)表示一致认可。

Luxturna基因疗法旨在用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)，这是一种罕见的遗传性视网膜疾病(Inherited retinal disease， IRD)。

而且它还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。遗传性视网膜疾病是一类临床上危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要由基因突变导致。目前已知的相关致病基因已经达到256个，但在此之前尚无有效的用于治疗该类疾病的药物。

【2】上头条！NEJM：基因疗法启用“超强版”凝血因子，有望“一次性”治疗血友病

12月7日，著名医学期刊《New England Journal of Medicine》以头条形式发表了一篇论文，揭示了基因治疗领域的新一项成果：成功治疗10名B型血友病患者，点燃实现血液类疾病 “一次性治疗、永久性获益”终极目标的希望！

相信很多人都知道血友病。作为一种X染色体连锁遗传病，因为先天性缺乏凝血因子，即便是很小的伤口都有可能造成血流不止的危险症状，重症者甚至于会发生“自发性”出血。不少患者每周都需要接受一次或多次止血性治疗。

目前治疗血友病的主要方法是定期补充血液中缺乏的凝血因子。虽然这一疗法能够大大延长患者的预期寿命，但是患者却面临着很大的医疗负担和生活不便。

于是，科学家们希望能够找到“一劳永逸”的方法，从根本上解决问题，而基因疗法正是寄托希望所在。虽然动物试验已经证实了这一策略的积极性，但是之前对于血友病的基因治疗试验并不顺利，因为患者免疫系统容易攻击修改后的细胞或者肝脏细胞不能分泌足够多的凝血因子。

【3】NEJM：基因疗法治疗血凝疾病展现新潜力

doi：10.1056/NEJMoa1708538

根据最近的一项临床试验，基因疗法已经成功地缓解了10名患有血友病的患者的各种症状，该结果能够为患有上述疾病的患者提供一次性根治的治疗希望。

血友病的发生主要是由于人体缺乏一种合成凝血因子的基因导致的，对于这些人群来说，一点小小的创伤都有可能是致命的。该基因疗法能够通过病毒感染的方式将缺失的关键基因导入患者体内，进而诱导产生凝血因子。

该研究发表在最近一期的《New England Journal of Medicine》杂志上，在该研究中，10名患者接受了上述疗法。结果显示，治疗后一年内相比治疗前一个月，患者的出血情况得到了大幅减轻。其中九名患者不再需要凝血因子治疗，另外一名患者的治疗需求也大幅降低，此外，该疗法并没有给患者带来任何负面效应。

【4】Sarepta公司GALGT2基因疗法新药临床获FDA批准

这种称为GALGT2的疗法，与现有的基因疗法不同，它针对蛋白聚糖，这是与肌萎缩蛋白dystrophin结合的膜蛋白。

作为一种酶，GALGT2将一种称为galNac或N-乙酰半乳糖胺的糖放在特定的蛋白质上，肌营养不良蛋白聚糖就是其中的靶点之一。

GALGT2在非常特定区域的骨骼肌中表达，并且高度集中在运动神经接触肌肉的一个小区域中，称为神经肌肉接头。

它是由肌萎缩蛋白锚定的蛋白质复合物中的一部分，当它移动时，有助于保持肌肉细胞的稳定性.

Sarepta公司最近于11月3日宣布， GALGT2基因疗法的新药临床试验（IND）已被FDA批准。今年年底，将在全国儿童医院开始进行DMD患者的1 / 2a期临床试验。

这是在短短10个月后的最新进展。Sarepta在一月份宣布了和全国儿童医院就GLGT2基因疗法项目达成许可协议。

【5】帕金森病基因疗法VY-AADC01取得积极进展

Voyager Therapeutics公司宣布了评估VY-AADC01治疗晚期帕金森病的1b期临床试验的积极结果。证明了一次性施用这一基因疗法可以对患者运动功能的多项测量起到持久的改善作用。

帕金森病是一种慢性进展性的神经退行性疾病，是由于制造多巴胺的神经元丧失造成的，表现为震颤、运动缓慢、僵硬、姿势不稳定等，发展到晚期甚至引起摔倒、无法迈步、语言和吞咽困难等，需要人照顾日常生活。它影响了全球约700万至1000万人。但目前还没有可以有效延缓或逆转疾病进程的治疗。左旋多巴是标准治疗方法。早期帕金森病患者通常可以通过左旋多巴较好地控制病情，但随着疾病进展，患者对治疗的响应也变得越来越差。据估计，约有15%的帕金森病患者有运动能力波动，并且经左旋多巴治疗不能很好的控制。患者会经历更长时间的运动能力降低（也叫“关闭”期），药物提供的有效时间（也叫“开启”期）会变短。患者急需一种可以有效延缓疾病进程，并缓解症状的疗法。

VY-AADC01就是这样一款充满潜力的疗法。它含有腺相关病毒2衣壳和可以驱动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子，用来将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核（putamen）神经元，从而绕过黑质（substantia nigra）神经元，使壳核神经元表达AADC酶，将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC01有潜力持续增强左旋多巴向多巴胺的转化，通过一次性施用，恢复患者的运动能力并改善症状。

【6】PNAS：基因疗法有望治疗失明症状

doi：10.1073/pnas.1701589114

大部分永久性失明的症状产生都是由于视网膜中数一百万计的光感受体细胞（类似于数码相机的像素点）的缺失导致的。然而，视网膜中那些残余的、对光线敏感度不高的视觉神经细胞则处于正常状态。最近，来自牛津大学的Samantha de Silva等人通过病毒转染的方式在患有“视网膜色素变性（一类常见的导致青少年失明的原因）”的小鼠眼部残余的视神经细胞中表达光感蛋白（melanopsin），从而使得小鼠的视力得到了部分的恢复。

研究者们对这些接受转基因治疗的小鼠进行了长达一年的观察，结果显示，小鼠的视力能够在较长的时间范围内维持正常水平（即小鼠能够对环境中的事物进行辨别）。这类表达有melanopsin的细胞则能够对光线产生反应，以及能够向大脑传送视觉信号。虽然此前牛津大学的研究者们已经通过向患者眼部移植电子视网膜进行治疗，但这种基因疗法显然更加简单。

【7】“电子基因疗法”治疗心脏病

新闻阅读：Electric genes hope to fix a broken heart

最近，科学家们开发出了一种新型的”电子基因”疗法，有望为心脏疾病提供革命性的治疗方案。

心脏病是欧洲范围内致死率最高的疾病。仅仅2013年就有190万人因心血管疾病死亡，占据当年死亡总人数的37.5%。

存在较高心脏节律紊乱风险的人群往往会通过手术的方式移植一个心脏除颤器。然而，如果心脏本身就能够检测并且修复自身的紊乱症状的话又当如何呢？这就是来自荷兰Leiden大学医学中心的心脏专家D？niel Pijnappels博士致力于解决的问题。

他所提出的想法是让心脏自己识别出自身存在的节律紊乱的征兆，并且通过起身的电信号将心跳节奏带回正轨，而实现这一目的的手段则是通过病毒转染的方式将特定的”节律识别与矫正”相关基因转入心脏细胞中。”这一蛋白不仅仅是识别心颤的检测器，而且能够对节律异常现象进行矫正”，Pijnappels博士解释道。

【8】BMP4基因疗法：逆转2型糖尿病的新希望

在萨尔格学院的一项研究中，经过蛋白质BMP4基因治疗之后，即使摄入高能量饮食，体重没有增加，胰岛素敏感性也没有增加，完整的研究报告发表于《细胞》杂志中。

在研究报告中，研究人员指出，“通过增加BMP4，我们可以增加代谢率，但是我们只在最初精瘦小鼠体内看到这一条件，而肥胖老鼠则证明了BMP4的阻力，这也是一个重要的发现。”

关于BMP4好处的研究最近经常看到，其中包括调节体内白色，棕色脂肪，白色脂肪细胞负责存储和释放脂肪，棕色脂肪细胞燃烧脂肪，产生热量，在胎儿发育的过程中，BMP4也具有重要功能。

在此次研究中，研究人员给老鼠喂食高脂肪，能源丰富的饮食，与此同时，也为它们注射一种携带BMP4的无害病毒，在最初瘦老鼠中，研究人员看到白色脂肪新陈代谢变得越来越活跃，而棕色脂肪变成了“白色”，这对于小鼠的代谢健康具有更加正面的影响。因为体重增加以及无法抵御胰岛素的抵抗都是2型糖尿病的风险标志。

【9】Cell Stem Cell：重磅！科学家开发出新型经皮肤移植的基因疗法 或能有效治疗多种人类疾病

DOI：10.1016/j.stem.2017.06.016

近日，一项发表在Cell Stem Cell杂志上的一篇研究报告中，来自芝加哥大学的研究人员通过研究克服了限制基因疗法的瓶颈，文章中，研究人员阐明了如何利用皮肤移植的方法来促进基因疗法治疗多种人类疾病。

研究者Xiaoyang Wu博士表示，经过皮肤移植的基因疗法或能帮助有效治疗两种常见的疾病：2型糖尿病和肥胖症；这项研究中，研究人员设计出了具有完整免疫系统的小鼠—小鼠皮肤移植模型，这个平台或能支持在小鼠甚至在人类机体中进行安全和可持久的基因疗法；研究者表示，工程化的皮肤移植或能在完整免疫系统的野生型小鼠中存活时间较长，而且皮肤移植的成功率能够达到80%以上。

研究人员重点对糖尿病进行了相关研究，首先他们插入了编码胰高血糖素样肽1（GLP1）的基因，这种激素能够刺激胰腺分泌胰岛素，额外的胰岛素则会从血液中移除过量的葡萄糖，从而抑制疾病并发症的出现，GLP1也能够减缓胃排空的时间并且降低机体食欲。随后研究人员利用CRISPR工具对GLP1基因进行了修饰，当研究者插入能够延长血液中激素半衰期的突变后，就能够将修饰后的基因同抗体片段融合以便这些抗体能够在血液中循环较长时间。

【10】Acta Neuropathol：一种新型基因疗法或能有效治疗罕见大脑疾病

DOI：10.1007/s00401-017-1784-9

日前，一项发表在国际杂志Acta Neuropathologica上的研究报告中，来自新南威尔士大学的研究人员通过研究成功开发出了一种新型基因疗法，这种疗法能帮助成功治疗名为卡纳万病（海绵状脑白质营养不良症）的罕见遗传障碍，这种疗法最终或有望帮助治疗那些影响机体大脑的其它遗传性疾病。

这种新型的基因疗法或能逆转诸如卡纳万病等大脑障碍患者的严重疾病症状；卡纳万病是一种罕见具致死性的遗传性障碍，患者机体中的天冬氨酸酰酶处于失活状态，而这种酶类能帮助有效破碎机体中的乙酰天门冬氨酸（一种氨基酸）。

在卡纳万病患者机体中，乙酰天门冬氨酸并不会被破碎，从而就会对患者大脑的白质产生进行性的损伤，而且其还能够支持患者机体神经系统中细胞的交流，随着时间延续，这种损伤就会诱发患者出现一系列症状，比如缺少运动机能、肌肉张力变弱、发育迟缓及癫痫发作等。

此前，在对患卡纳万病的大鼠进行研究时，研究者就利用基因疗法成功恢复了大鼠大脑神经元细胞中的天冬氨酸酰酶，但这种效应比较微弱，因此研究人员就推测是否存在一种能够直接靶向作用的大脑细胞类型。（生物谷Bioon.com）

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2018年1月13日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –美国女影星安吉丽娜朱莉因为携带乳腺癌风险基因“BRCA”突变而提前接受了乳房切除术。不过，同样携带上述基因突变的年轻女性却不必冒这样大的风险。根据最近一项研究，携带BRCA基因突变的女性在被诊断患有乳腺癌之后其死亡风险并不会更高。事实上，相比没有上述基因突变的患者来说，她们还有一定的存活优势。相关结果发表在《Lancet Oncology》杂志上。

（图片来源：www.medicalxpress.com）

该文章的作者，来自南安普顿大学的Diana Eccles称，目前携带BRCA突变的女性在被诊断患有早期乳腺癌之后往往会被推荐进行双侧乳房切除术。“我们的发现表明这一手术并非是必需的”。

根据美国癌症学会的说法，携带BRCA1以及BRCA2基因突变的女性在80岁左右时患乳腺癌的几率是其她女性的10-倍。此外，她们最早发病的年纪也会明显早于其她女性。

2013年，美国女星安吉丽娜朱莉应为被诊断携带上述突变而马上接受了双侧乳腺切除术，尽管当时仍未被诊断患有癌症。

而在这一新的研究中，作者等人对2733名年龄在18-40岁之间的英国女性进行了相关的调查。其中12%的女性携带BRCA突变。之后，作者们在八年时间内追踪调查了女性的健康数据，发现其中678人死亡，其中有651人的死因是乳腺癌。

对于三阴性乳腺癌患者群体来说，携带BRCA突变的人群在诊断前两年的存活率要高于对照人群。

对此，作者认为携带BRCA1突变的女性在早期被诊断患有乳腺癌的时候可以考虑选择保守治疗。（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：Breast cancer gene does not boost risk of death: study

2018年1月19日讯 /基因宝jiyinbao.com /——根据一项最新发表在Annals of Internal Medicine上的研究，正常组织BRCA1甲基化与高级别卵巢癌相关，这一过程可能在出生前就发生了。

图片来源；NIH

生殖细胞中某些基因突变会引起遗传癌症。因此携带所谓的乳腺癌相关1型基因和2型基因（BRCA1和BRCA2）的人群患乳腺癌和卵巢癌风险极高。而对肿瘤而言，基因突变和基因的异常调控都在调节肿瘤生长中发挥重要作用。

一个备受争议的问题就是正常组织中异常的启动子甲基化是否也是一个癌症风险因素。来自挪威Haukeland大学医院的研究人员分析了正常组织中BRCA1甲基化对卵巢癌风险的影响。通过分析934名病人和1698名健康女性的白细胞，研究人员发现患卵巢癌的病人中有6.4%存在BRCA1甲基化，而正常人仅为4.2%。重要的是，患所谓的高级别浆液性卵巢癌（最恶性的卵巢癌）病人的BRCA1甲基化水平更高。

在高级别浆液性卵巢癌病人中，约9.6%的病人检测到了BRCA1甲基化，与没有甲基化的人相比，癌症风险增加了3倍。对于非浆液性或者低级别浆液性卵巢癌病人而言，BRCA1甲基化水平接近正常人。同时，作者还在独立的验证研究中重复出了他们的发现，该实验中他们发现9.1%的高级别浆液性肿瘤病人出现甲基化，正常人仅为4.3%。

作者解释说，值得注意的是，这些白细胞BRCA1甲基化在新生儿和成年人中均可检测到，这意味着正常组织BRCA1甲基化也许是一个产前事件。这些发现对于明白正常组织甲基化有着重大影响，暗示着出生前经历的事情也会影响生命后期的癌症风险。（生物谷Bioon.com)

参考资料：

White Blood Cell BRCA1 Promoter Methylation Status and Ovarian Cancer Risk。Ann Intern Med. 2018. DOI: 10.7326/M17-0101

2018年1月30日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自比利时布鲁塞尔自由大学和英国剑桥大学的研究人员鉴定出关键基因Mesp1在心血管细胞谱系分离（cardiovascular lineage segregation）的最早阶段发挥的作用。这一发现可能有助于更好地理解先天性心脏缺陷。相关研究结果于2018年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Defining the earliest step of cardiovascular lineage segregation by single-cell RNA-seq”。

心脏是发育过程中形成的第一个器官，包含四个区域（心室和心房），这些区域含有执行特殊功能的细胞：跳动的心肌细胞确保泵血活性；血管细胞形成血管内壁；起搏细胞（pacemaker cell）调节着心跳。除非心脏祖细胞（heart progenitor cell）在正确的时间产生、迁移到正确的位置并分化成正确的细胞类型，不然严重的心脏畸形就会产生。在人类患者中，这些心脏畸形被认为是先天性心脏病，也是新生儿出现严重出生缺陷的最常见原因。之前的研究已表明多种心脏祖细胞是由不同的表达Mesp1基因的细胞群体产生的。然而，人们仍不清楚如何在分子水平上区分这些不同的心脏祖细胞，以及哪些分子机制促进特定心脏区域或者说心脏细胞谱系（cardiac lineage）产生。

在这项新的研究中，由布鲁塞尔自由大学干细胞与癌症实验室的Cédric Blanpain教授和剑桥大学的Berthold Göttgens教授领导的一个研究团队利用单细胞分子谱（single cell molecular profiling）和谱系追踪（lineage tracking）技术鉴定出Mesp1在心血管细胞谱系分离的最早阶段发挥的作用。

Fabienne Lescroart及其同事们在胚胎发育的不同阶段分离出表达Mesp1的细胞，并对这些早期的心脏祖细胞进行单细胞转录组分析，以便鉴出定与心脏祖细胞的区域和细胞类型身份相关的分子特征。他们证实不同的心脏祖细胞群体具有截然不同的分子特征。

为了确定转录因子Mesp1在调节心血管分化程序和早期心血管祖细胞的异质性中发挥的作用，他们也在Mesp1缺乏的情况下对这些早期的祖细胞进行单细胞分子谱分析。这些实验表明Mesp1是退出多能性状态和激活心血管基因表达程序所必需的。

通过开展生物信息学分析，这些研究人员鉴定出在这些早期的表达Mesp1的心血管祖细胞中，不同的细胞群体对应于定向产生不同的心脏细胞谱系和心脏区域，并且鉴定出与早期的心脏细胞谱系限制（lineage restriction）和心脏区域分离（regional segregation）相关的分子特征。虽然心血管祖细胞尚未分化，但是这些新的分析结果表明它们已“做好准备”或受到预先指定产生心肌细胞或血管细胞。这些研究人员发现在这个早期的发育阶段，这些不同的细胞人群也是在不同的时间点产生的，并且存在于特定的位点。最后，这些研究人员鉴定出心脏细胞谱系和血管细胞谱系之间的最早分支点，并且证实在早期的胚胎发育期间，Notch1是定向产生血管细胞谱系的早期祖细胞的标志物。

理解与早期的心血管细胞谱系定向分化和心脏区域相关的分子特征对设计指导心血管祖细胞获得来自不同心脏区域的心脏细胞身份或血管细胞身份的新策略将是至关重要的，所获得的细胞可用于治疗心脏疾病。Cédric Blanpain教授评论道，“未来的研究将需要确定这项研究鉴定出的早期细胞谱系分离模式是否控制不同器官和组织中的不同细胞谱系形成。同样重要的是，确定这项研究揭示出的分子特征是否在先天性心脏畸形中起作用，而且是否也能够被用来促进心血管祖细胞分化为特定的细胞谱系，而这可能对改善用于心脏修复的细胞疗法产生重要的意义。”

Bertie Gottgens教授声称，“我们的新发现非常依赖于近期的技术创新，这些技术创新允许我们确定单个细胞的基因活性谱。我们不仅能够研究之前不可能研究的微量细胞群体，而且我们也能够使用计算机根据单个细胞的基因活性谱将它们分成不同的细胞亚群或细胞类型。正如Blanpain指出的那样，从这些新发现的基因活性谱中，我们能够发现新的候选心脏基因，这些基因可能被用来开发用于心脏修复的新型疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fabienne Lescroart, Xiaonan Wang, Xionghui Lin et al. Defining the earliest step of cardiovascular lineage segregation by single-cell RNA-seq. Science, Published online: 25 Jan 2018, doi:10.1126/science.aao4174

2018年2月8日讯 /基因宝jiyinbao.com /——25年前，一种罕见的遗传高血压在澳大利亚的一个家庭被发现。然而它的遗传因素却一直没有解释清楚。通过使用现代测序手段，一个由柏林健康研究所约翰娜科万特教授Ute Scholl领导的研究团队成功检测到了一个新的疾病基因突变（CLCN2）出现在这个家庭及其他几个家庭中，而正是这种突变导致了一种家族性醛固酮增多症。

图片来源：柏林健康研究所

全世界超过10亿人患高血压。长期高血压会导致血管受损，从而引起心脏、肾脏和脑损伤。可能的后果包括心脏病、肾衰和中风。除了肥胖、食用盐、摄入酒精等因素，遗传因素也在高血压发病过程中发挥重要作用。在一些罕见病例中，单基因突变会引起家庭高血压。这些基因在血压控制中发挥重要作用，基因突变会导致早发型高血压，甚至可能在儿童或者青少年期发作。Ute Scholl及其来自美国和澳大利亚的团队目前已经发现了一个新的高血压致病基因。这项研究聚焦于一种特殊的、非常罕见的高血压，叫做二型家族性醛固酮增多症。这种遗传疾病引起肾上腺产生过多的醛固酮——一种调节肾脏保持在体内的水、盐含量的荷尔蒙。这种荷尔蒙过多会导致高血压。

CLCN2突变改变血压调节

二型家族性醛固酮增多症于25年前首次在澳大利亚发现并报道。研究人员调查了这个家族以及其他在儿童甚至青少年期患病的病人。总共有8个家庭，包括一个澳大利亚的的大家庭，结果发现一个此前未发现的与高血压有关的基因突变。CLCN2基因携带产生细胞膜上氯离子通道的信息。在肾上腺特殊的细胞中，这些氯离子通道可以调节膜电压和醛固酮的产生。这些病人体内该基因突变导致膜电位改变以及醛固酮过量产生，从而升高了血压。

研究结果帮助早期诊断和治疗

领导作者Ute Scholl说道：“疑似家族性醛固酮增多症患者及其亲属将从我们的研究中获益，因为在未来他们可以进行CLCN2基因突变的筛查。”

参与研究的病人也对过去用于治疗醛固酮增多症的药物产生了反应。“对于二型家族性醛固酮增多症家族，找到致病基因突变并不能帮助早期诊断，这只能改善他们的治疗。”Scholl说道。作为柏林健康研究所约翰娜科万特教授，Ute Scholl和她的研究团队将使用这项研究的结果进一步深入他们的研究。“我们计划进一步探索氯离子通道在肾上腺中的作用。”Scholl说道。“我们还将尝试更清楚地了解这些离子通道的调节过程，以开发更好的治疗方法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ute I. Scholl et al, CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II, Nature Genetics (2018). DOI: 10.1038/s41588-018-0048-5

2018年2月22日讯 /基因宝jiyinbao.com /——在一项迄今为止最大的胰腺癌全基因组关联研究中，来自约翰·霍普金斯大学 Kimmel 癌症中心、国立癌症研究所及全世界其他80个研究所的研究人员一起发现了人类基因组中5个新区域的突变也许可能增加胰腺癌的风险。

图片来源：Alison Klein

这项新发现使人类朝着了解导致胰腺癌风险的全部基因突变迈出了一大步。这是很重要的，因为更深入地了解胰腺癌的发生过程将有助于开发出更多靶向治疗以及早期筛查方法。胰腺癌是美国、欧洲最大的癌症相关死亡因素之一，据估计到2020年每年将有150000人因为胰腺癌死亡。

这些新发现的基因突变位于人1、7、8、17、18号染色体，基因组中每存在这样一个拷贝将把胰腺癌的风险提高15-25%，该研究领导者、约翰霍普金斯大学Sol Goldman胰腺癌研究中心成员Alison Klein博士说道。该研究小组此前曾报道了13个基因区域的17个突变。

这项发现于近日发表在Nature Communications上，包含了来自欧洲的9040名胰腺癌患者和12946名健康人的遗传信息，研究人员分析了21536人体内的超过1.13亿个基因突变。

“在个体水平，携带这些基因突变中的一个无法很好的预测癌症，因为它们与癌症风险的相关性不强，但是当把这些数据总结在一起时，它们就会展现出胰腺癌发展的全貌。”肿瘤学、病理学及流行病学教授Klein说道。

Klein说道，这些新的基因突变之一在NOC2L对应的基因中发现，NOC2L是一个可以直接结合癌基因p53的蛋白，而p53是胰腺癌的主要致癌基因。它还可以结合另一个抑癌基因p63，而此前研究中Klein及其同事发现p63突变与胰腺癌风险增加有关。HNF4G和HNF1B（肝细胞生长因子）基因中的突变也在调节胰腺及癌症发展中发挥作用。HNF1B的突变也与年轻人的成年型糖尿病有关，这是一种家族遗传性糖尿病，一般会在25岁之前发作。

其他的基因突变靠近GRP基因，该基因涉及胃肠道荷尔蒙释放；以及TNS3附近，涉及调节细胞粘附和迁移，可能与转移相关。

胰腺癌是造成美国癌症相关死亡的第三大诱因、欧洲第五大诱因。尽管死亡率较高，但是这种癌症的发病率相对较低，美国每年约有55000例新发病例，因此需要类似的大规模合作研究得到有用的数据。

接下来的研究将深入探索胰腺癌的遗传学，Klein说道：“目前仍然还有很多关于胰腺癌风险的遗传因素是我们未知的。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alison P. Klein et al. Genome-wide meta-analysis identifies five new susceptibility loci for pancreatic cancer, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-02942-5