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PNAS :科学家揭示基因突变如何减少我们的睡眠!
2018年3月20日讯 /基因宝jiyinbao.com /——这或许是每个想要成功的人的梦想:有一个基因突变可以使他们只需要4或者6个小时的睡眠就足以正常工作,而不是休息8个小时。
图片来源:University of California, San Francisco
在2009年,加州大学旧金山分校(UCSF)的神经学家Ying-Hui Fu教授就发现了天生睡眠时间缩短的家族成员的基因DEC2中有一个突变,这些人在正常时间(11点到午夜)睡觉,但是在早上5点左右就醒过来。“这些人并没有刻意训练他们这样早起,而是天生就这样。”Fu说道。
Fu实验室在小鼠身上进行的一项新研究于近日发表在《PNAS》上,该研究揭示了DEC2突变如何让睡眠时间缩短的人仅仅几个小时的睡眠就足以支撑他们生存并表现良好。
研究人员对小鼠进行了基因工程化,使得它们携带相同的基因突变。他们发现DEC2帮助控制食欲肽的水平,而这是一个涉及维持苏醒状态的荷尔蒙(而嗜睡性睡眠障碍就是由于这种荷尔蒙太少导致)。DEC2突变似乎可以松开生成食欲肽的刹车。
DEC2帮助调节生物节律——这是一种自然的生物钟,可以控制荷尔蒙释放的时间,影响进食和睡眠节律。DEC2也按照生物节律波动:白天上升,晚上下降。
这项新研究表明DEC2也许可以通过结合并抑制MyoD1降低你在晚上的警觉性,而MyoD1是一个可以开启生成食欲肽的基因。在黎明到来之前,DEC2水平降低,使得MyoD1刺激产生食欲肽,从而使你苏醒,并使你在白天保持警觉性。
Fu解释说睡眠时间缩短的人的基因突变削弱了DEC2控制MyoD1的能力,导致产生过多食欲肽,引起这些人醒着的时间延长。“DEC2的角色可能是确保食欲肽在每天正确的时间以正确的水平表达。它是确保食欲肽水平与生物钟保持一致的控制器。”
DEC2突变很罕见,但是有许多突变以不同的方式导致天生睡眠时间缩短。Fu也正在研究这些基因,试图更好地了解睡眠及其对我们健康的影响。(生物谷Bioon.com)
参考资料:
Arisa Hirano et al. DEC2 modulates orexin expression and regulates sleep, Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1801693115
2018年,这些肿瘤免疫疗法、基因疗法和RNA疗法值得关注
1、 肿瘤免疫疗法方兴未艾
肿瘤免疫疗法(IO)是当前药物研发的焦点,其中最热门的靶点当属PD-1/PD-L1。全球共有5个PD-1/PD-L1新药上市,分别是Opidivo(BMS),Keytruda(MSD),Tecentriq(Roche),Imfinizi(Astrazeneca),Bavencio(Merck KGaA/Pfizer)。12月初,信达递交了首个国产PD-1单抗上市申请,也拉开了国内PD-1/PD-L1新药上市的序幕。
目前全球开展了大量的研究,新的检查点(checkpoint)靶点的临床试验和项目值得密切关注。最值得期待是IDO靶点,这是一种抑制免疫系统的关键酶,能够促进调节T细胞的生成,并抑制效应T细胞的激活。因此,IDO酶能帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视,让它们继续生长。
Incyte在IDO抑制剂开发方面处于领先地位。2018年上半年,Incyte将发布该领域第一个严格的3期临床数据。这项名为Echo-301的试验评估了epacadostat与Keytruda组合一线治疗黑色素瘤的效果。黑色素瘤的临床治疗曾被PD-1单抗的横空出世而改变。IDO抑制剂与PD-(L)1和组合产生的不仅仅是增量效益,而且有望在PD-(L)1和CTLA4靶点之后,增加一种全新的检查点抑制剂类别。这个大型的临床研究一旦能够在黑色素瘤上证实有效,将会给其他瘤种带来希望。
另一个重要的IO靶点是Lag3,BMS的relatlimab抗体已经在抗PD-(L)1单抗治疗后疾病仍然进展的Lag3阳性患者身上证实有效。此外,Nektar公司的CD122激动剂NKTR-214与Opdivo组合疗法,可以使PD-L1表达阴性的患者有反应,有望将他们的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。
除了以上提到的检查点靶点,2018年还有大量针对其他新靶点的免疫组合疗法开展研究,其中值得关注的靶点包括Tim3,CD40,Icos,ITR,CEA,TLR9,4-1BB(CD137)。新的数据会给投资者一个更明确的答案——检查点抑制剂组合策略与PD-(L)1抑制剂相比,能否产生更好的疗效。
需要注意的是,目前人们对IO领域的期望太高,Ox40,CSF-1R和Kir这些靶点出现的挫折提醒我们需要冷静管理期望值。新药研发中的失败可能是我们必须接受的常态。阿斯利康(AstraZeneca)首席执行官Pascal Soriot先生曾在去年十月份的新闻发布会上说过:“人们总是高估近期的变化,低估新技术的长期影响力。这种情况也可能发生在肿瘤免疫学上。”
明年,有几个非常重要的一线治疗肺癌的试验结果会公布,这些研究也将奠定免疫肿瘤学在2018年的基调。上半年,BMS的Checkmate-227试验将迎来结果,Astrazeneca公司Mystic试验在无进展生存期(PFS)上未达到临床终点,接下来的整体生存率(OS)的结果令人期待。由于更换了试验设计,Merck公司的Keynote-189数据可能会推迟到2019年。最近罗氏公布的数据令人鼓舞。11月份,罗氏的Impower-150试验显着延长了无进展生存期(PFS),该试验评估了Tecentriq+ Avastin+化疗的三联疗法的疗效,对照药物包含目前的肺癌一线疗法Avastin+化疗。该研究的全部数据,包括共同主要终点总生存期(OS)按计划会在2018年上半年发布。研究人员透露OS的最初观察结果令人振奋。如果Tecentriq相比现有治疗方案的优势得到证实,将有望改变非小细胞肺癌的治疗标准。
2、非癌症领域值得关注的新药和里程碑事件
2018年除了新的癌症免疫疗法,其他治疗领域也有新药会迎来重要里程碑。
首先是小型生物制药公司表现亮眼。Spark Therapeutics治疗特定遗传性眼疾的创新基因疗法Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl)去年12月20日获批上市,成为首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法,而且比预期提前了一个多月上市。
另外一款基因疗法也引人注目。AveXis公司的AVXS-101是治疗脊髓性肌萎缩(SMA)1型的基因疗法,旨在通过治疗主要SMN基因的缺陷和/或丢失,来解决SMA的单基因问题并防止肌肉的进一步退化。去年11月份,AveXis公司公布的1期临床试验结果令人惊喜:进行AVXS-101治疗的所有15例患儿(年龄在20个月左右)全部存活且没有不良反应,这意味着他们一天中的大部分时间都不需要依靠呼吸机呼吸。而且没有重大安全问题出现。去年12月份,AveXis公司宣布启动AVXS-101在2型SMA患者中的1期临床试验。因为AVXS-101靶向SMA的根本病因,该公司乐观地认为有望在2型SMA患者的试验中观察到类似的疗效。
Alnylam和Ionis公司的开创性RNA疗法也在审批流程当中。Alnylam在去年12月份已经向美国FDA提交了历史上首个RNAi疗法patisiran的新药申请(NDA)并且申请进行优先审评,如果获得批准,审评期可能缩短至六个月。Patisiran是一种靶向甲状腺素运载蛋白(TTR)的在研RNAi疗法,用于治疗患有遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变(hATTR淀粉样变)的成年患者。
Ionis 公司治疗亨廷顿病的在研新药IONIS-HTTRx是一款靶向编码HTT蛋白的mRNA的反义(antisense)创新疗法,在临床1/2a期试验中,它显着降低了患者体内的突变亨廷顿蛋白的产生。罗氏准备以4500万美元的价格,接手对IONIS-HTTRx的全部后续临床开发。罗氏最近启动了开放标签扩展试验继续评估IONIS-HTTRx的长期疗效。IONIS-HTTRx已经获得了美国FDA和欧洲药品管理局授予的孤儿药资格。
另外,几款治疗偏头痛的抗CGRP疗法有望问世,包括Aimovig(Amgen/Novartis),galcanezumab(Eli Lilly),Fremanezumab(Teva)。12月,galcanezumab和fremanezumab先后递交了生物制剂许可申请(BLA);Fremanezumab同时还被授予优先审评和快速通道资格。
3、2018有望上市的TOP10重磅新药
Evaluate根据2022年的销售额预测,提出了2018年有望上市的10大重磅新药。其中诺和诺德(Novo Nodisk)的糖尿病新药Semaglutide已经早于预期获得FDA批准上市(2017年12月15日)。其他即将上市的新药中,Gilead治疗艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF的组合疗法的PDUFA日期(目标批准日期)是2月12日。新的HIV三联疗法获批,将进一步巩固Gilead在HIV感染和艾滋病治疗领域的领军地位。
在癌症领域,靶向IDO1酶的同类首个(first-in-class)高效选择性口服抑制剂Epacadostat前面已经提到,这是今年最受关注的肿瘤免疫疗法之一。艾伯维(AbbVie)的Rova-T是一种在研的抗体药物偶联物,能够靶向DLL3蛋白,同时能够靶向癌症干细胞,该药正在与BMS的Opdivo和Yervoy开展组合疗法的临床试验,治疗复发性广泛期小细胞肺癌(SCLC),2期临床结果将在2季度公布。强生(Johnson & Johnson)的apalutamide是一款用于治疗未转移的去势抵抗性前列腺癌的雄激素受体抑制剂,12月21日,强生向FDA递交了新药申请(NDA)并且获得优先审评资格,意味着将在六个月内完成审批。
在其他疾病领域,Celgene公司的ozanimod是一种治疗多发性硬化症的全新口服药物。去年11月,Celgene公布了一项3期临床试验的详细结果,该试验证实了与β-1a干扰素(IFN)相比,ozanimod能够显着降低多发性硬化症复发。根据这项试验的出色结果,Celgene计划在今年底向美国FDA递交上市申请。
AbbVie公司出现在该榜单的第2种药物elagolix是一种口服型促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂短效分子,治疗子宫内膜异位症和相关疼痛。去年10月底,elagolix获得美国FDA颁发的优先审评资格。AbbVie预计PDUFA日期在2018年第二季度。
在罕见病方面,Shire公司的lanadelumab(SHP643)是一种抑制激肽释放酶(Kallikrein)功能的单克隆抗体,用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。去年5月,Shire公布了临床3期试验的结果,平均HAE发作频率显着降低87%,该药物已经获得了FDA和欧盟药物管理局(EMA)颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定。Shire计划在2018年初向美国FDA提交新药申请(BLA)。
该榜单的最后一个药物是GW制药公司的Epidiolex,这是一种纯植物来源的大麻二酚(cannabidiol,CBD)口服制剂,就在去年12月28日,GW刚刚向FDA递交了新药申请(NDA)并获得优先审评资格,Epidiolex用于治疗耐药性Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征——两种罕见和难治性的儿童期发作的癫痫,PDUFA目标日期是2018年6月27日。
对医药行业来说,2017年是不平凡的一年。我们期待行业能在2018年保持这个良好的势头,为全球患者带来更多重磅新疗法!(生物谷Bioon.com)
Cell Rep:让机体摄入更多糖分的基因或许会有效降低体脂水平
2018年4月14日 讯 /生物谷BIOON/ –俗话说,人如其食,但有时候事实证明并非如此;从2013年开始,研究人员就发现了基因FGF21的常见版本能让我们摄入更多碳水化合物;近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自英国埃克塞特大学医学院的科学家们通过研究首次发现,尽管该基因对我们日常的饮食会产生某些效应,但该基因的突变体实际上会降低机体的脂肪含量。
图片来源:medicalxpress.com
研究者Timothy Frayling表示,我们非常惊奇地发现,该基因能让我们摄入更多糖分,同时又能帮助我们减少体脂,这似乎有悖于我们所认为的吃糖有害机体健康这种说法;该基因能够减少体脂,因为相同的等位基因或许会导致我们在饮食中蛋白质和脂肪摄入量的降低,当该基因的一个版本降低体脂的同时,其还能够将脂肪重新分配于上半身,这似乎更易于对机体健康带来影响,比如高血压的表现等。
这项研究中,研究人员利用英国生物样本库的数据进行研究,他们旨在改善、诊断并且开发出治疗多种疾病的疗法;英国生物样本库中包括来自50万名英国人的生物样本,比如血液、尿液和唾液样本等,参与者能够共享健康信息。研究者利用这些数据来观察不同版本的FGF21基因、饮食、机体成分和血压的关系,这项研究中包括了超过45万名参与者,其能够为研究人员提供足够的研究对象来供他们长期深入研究,同时相关的研究数据还包括来自17.5万名个体的食物频数调查问卷以及每个人的血压测定数据。
FGF21激素主要是在肝脏中制造产生,其有多方面的功能,能够对大脑中的下丘脑发挥作用来抑制糖分和酒精摄入,刺激脂肪细胞对葡萄糖进行更新,同时其还能扮演胰岛素敏化剂的角色;研究者表示,尽管一个版本的FGF21基因能够导致机体对糖分和酒精摄入水平的增加,但同时其还能够降低机体总体体脂的百分比,还与高血压和较高的腰臀比例直接相关。
研究者表示,研究FGF21基因的不同突变体非常重要,因为其能够帮助揭示肥胖的遗传和生物学特性,FGF21基因的A版本比较常见,大约20%的欧洲人群都携带有该基因的两个拷贝。同时研究者Frayling表示,携带该基因版本的人群或许不用过多担心,其对个体的影响非常小,其促进血压增加并不到三分之一毫米汞柱,这也就意味着机体的收缩压会在120-120.33之间微小的波动。
这项研究的一大局限就是,研究人员并不能阐明FGF21基因改变机体体脂成分和分布的分子机制,当然后期研究中他们需要重点关注这一点;目前多家制药公司正在开发新型药物来靶向作用或替代FGF21基因,尤其是在开发治疗糖尿病的疗法上,研究人员希望能够通过操控这种激素来揭示其所带来的潜在利益以及未知的效应。(生物谷Bioon.com)
原始出处:
Timothy M. Frayling, Robin N. Beaumont, Samuel E. Jones, et al. A Common Allele in FGF21 Associated with Sugar Intake Is Associated with Body Shape, Lower Total Body-Fat Percentage, and Higher Blood Pressure Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.070
近80个抑郁症致病基因被筛出

Nat Cell Biol:利用干细胞技术与基因编辑技术建立人类基因组功能蓝图

资讯出处:Scientists generate an atlas of the human genome using stem cells
小麦籽粒蛋白含量相关基因研究获进展

蓝鸟生物基因疗法Lenti-D获FDA突破性疗法认定
日前,蓝鸟生物公司宣布美国FDA授予了其脑脊髓神经营养不良症(CALD)基因疗法Lenti-D突破性疗法认定。
在一项2/3期临床试验中,Lenti-D的治疗潜力得到了支持。在该研究里,17名17岁以下,且无法找到干细胞供体的患者接受了Lenti-D的治疗。
研究表明15名患者(88%)在Lenti-D的治疗后依旧存活,且在2年后依旧没有严重的功能性残疾,这也达到了该研究的主要临床终点。基于这些出色的结果,美国FDA决定授予Lenti-D突破性疗法认定。该药也曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
CALD是一类严重的遗传性神经疾病,主要影响年轻男性。据估计,每21000个男婴中,就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良(ALD),而大约40%的患者会出现脑内进展,即CALD。一旦在大脑里发作,由于疾病产生的超长链脂肪酸积累就会破坏大脑神经细胞的保护性髓鞘,影响人的思维与运动能力。
目前,治疗CALD的唯一方法是异体干细胞移植,但它同样有危险、甚至有致命的副作用。蓝鸟生物带来的Lenti-D有望改变这一局面。
STARBEAM试验招募了没有搜索到匹配捐赠者的患者,这些捐献者在干细胞移植后不太可能获得良好的预后结果。这款基因疗法将正常的ABCD1基因转入到了患者自身的干细胞内,协助产生具有正常功能的ALDP酶。这些酶能有效地降解超长链脂肪酸,抑制由CALD带来的神经退行症状。
蓝鸟的基因治疗方法可以消除CALD患者对干细胞移植的需求,这也是目前唯一治疗该疾病的药物。在接受治疗干细胞移植前以及为了预防其他潜在并发症,患者通常需要进行高剂量的化疗,化疗的目的是为了需要阻止移植细胞对受体细胞产生排斥,而发起免疫攻击。
Lenti-D是蓝鸟生物的主要基因治疗候选项目。镰状细胞病候选LentiGlobin在2015年因临床治疗反应不同而未能获得积极进展,迫使该公司重新调整其制造流程。此外,该公司与新基合作的CAR-T癌症免疫治疗计划目前也取得了重大进展,该公司在去年12月报告了多发性骨髓瘤候选药物bb2121的显着疗效。(生物谷Bioon.com)
研究揭示植物MKK基因家族新的扩张机制
