基因新闻 第76页

2018年5月2日讯 /基因宝jiyinbao.com /——尽管我们对胶质瘤的生物学的理解有了迅猛的进展，但是胶质瘤的预后仍然很差。为了找到和胶质瘤相关的基因突变，来自印度科学理工学院的科学家们对印度胶质瘤患者进行了全外显子测序（WES），并将之与TCGA的数据联合在一起，结果找到了一个和胶质瘤相关的重要信号通路，相关研究成果于近日发表在《Clinical Cancer Research》上。

图片来源：Jagriti Pal et. al.

研究人员对42名星形细胞瘤患者的肿瘤组织进行了WES，并将之与TCGA的数据进行了对比。同时他们对印度患者数据及TCGA数据中的基因突变进行了综合分析以找到和胶质瘤相关的突变的信号通路。研究人员使用病人来源的胶质瘤干细胞样细胞、胶质瘤细胞系和小鼠移植模型对降钙素受体（calcitonin receptor，CALCR）进行了功能分析。

研究人员发现印度患者和TCGA收录患者的突变谱很相似。综合分析显示刺激神经组织配体-受体相互作用的信号通路缺陷的胶质瘤(n = 23; 9.54%)预后很差（P < 0.0001）。此外，CALCR突变或者转录水平较低也意味着患者预后较差。外源性加入降钙素（CT）可以以CALCR依赖性方式抑制胶质瘤细胞的各种性质致癌信号通路。CALCR突变导致这些功能缺失与病人生存率负相关。携带正常CALCR的细胞可以在体外抑制Ras介导的向永生性细胞的转化。此外，CT可以抑制病人来源的神经球的生长以及小鼠模型中胶质瘤的生长。

综上，研究人员发现CT-CALCR信号通路是一个重要的胶质瘤抑制因子信号通路，这表明CALCR是胶质瘤的一个新型治疗靶标。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kumaravel Somasundaram et al.Loss-of-Function Mutations in Calcitonin Receptor (CALCR) Identify Highly Aggressive Glioblastoma with Poor Outcome.Clinical Cancer Research (2017). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1901

2018年5月14日讯 /基因宝jiyinbao.com /—根据一项最新研究，一些基因可以决定哪些人被晒伤的风险更高，这可能影响人因此患皮肤癌的风险。通过对180000名具有欧洲血统的英国、澳大利亚、荷兰及美国人的基因进行分析，研究人员找出了20个晒伤基因，其中有8个基因已经被以前的研究证明与皮肤癌有关，相关研究成果于近日发表在《Nature Communications》上。

图片来源：CC0 Public Domain

至少在基因组中的一个位置，“我们发现了表明基因涉及黑素瘤风险的证据，主要通过增加晒伤风险发挥作用。”该研究共同作者、伦敦大学国王学院的 co-author Mario Falchi说道。

接受阳光对人体产生维生素D是很关键的，而维生素D控制着骨胳、牙齿和肌肉健康，科学界认为维生素D可以帮助延缓慢性疾病，甚至是癌症。

但是接受太多阳光会产生痛感、同时对健康也有害。这项研究是迄今为止规模最大的关于晒伤基因的研究，帮助解释了为什么具有相同肤色的人光照后皮肤的反应不同——一些人会晒伤发红，而另一些人会变棕色。该研究也可能帮助解释皮肤癌风险的影响因素。

“更深入地解释这些基因的作用以明白它们控制人们晒伤风险的机理很有必要。”Falchi说道。未来研究人员也许可以通过基因测试帮助找出高风险人群。

“人们似乎已经忘了晒伤很危险。”Falchi说道。“考虑到皮肤癌发病率逐渐上升，我们希望知道晒伤和皮肤癌之间有基因的联系可以帮助人们建立更健康的生活习惯。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Mario Falchi et al.Genome-wide association study in 176,678 Europeans reveals genetic loci for tanning response to sun exposure, Nature Communications (2018).Doi:10.1038/s41467-018-04086-y

2018年6月9日讯 /基因宝jiyinbao.com /——尽管血浆蛋白在生物过程中具有重要角色，同时也是许多药物的直接靶标，但是迄今为止我们并不清楚控制人体内血浆蛋白水平出现个体差异的遗传学因素。

图片来源：Wikimedia Commons

为了揭示血浆蛋白出现个体差异的原因，来自剑桥大学等机构的科学家们在John Danesh及Adam S. Butterworth博士的带领下对来自INTERVAL研究中健康捐献者血液中的血浆蛋白组的基因进行了深入分析。他们发现了1927个与1478种蛋白相关的基因，这是已知数量的5倍，相关研究于近日发表在《Nature》上，题为“Genomic atlas of the human plasma proteome”。

为了探索扰乱血浆蛋白水平带来的影响，研究人员使用了一种将基因突变与生物信号通路、疾病和药物数据库联系在一起的综合方法进行了分析。结果研究人员发现蛋白数量性状位点（quantitative trait loci）与基因表达位点以及疾病相关位点重叠，研究人员通过孟德尔随机分析发现蛋白生物标记物与引发疾病之间存在因果关系。

通过特殊的蛋白质将基因和疾病联系在一起，研究人员强调了潜在的治疗靶点，可以指导现有药物与新的疾病症状进行配合，同时有助于解决正在开发的药物的安全问题。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Benjamin B. Sun et al, Genomic atlas of the human plasma proteome, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2

2018年7月18日/生物谷BIOON/—在几天前的一项研究中，来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现在利用CRISPR/Cas9进行基因编辑遭遇失败（大约在15％的时间发生）时，这通常是由于Cas9蛋白持续地结合到DNA上，这会阻止DNA修复酶进入切割位点（详情参见生物新闻报道：Mol Cell：揭示CRISPR/Cas9基因编辑为何有时会遭遇失败）。

科学家们已将CRISPR基因编辑作为一种改变基因组的方法，但有些人提醒道，不想要的DNA变化可能因未检测到而被遗漏。

根据一项新的研究，这种基因编辑工具能够导致基因组上的靶位点附近发生大片段DNA缺失和重排。这些变化能够干扰对实验结果的解释，并且可能使得设计基于CRISPR的疗法的努力复杂化。相关研究结果于2018年7月17日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Repair of double-strand breaks induced by CRISPR–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements”。

这一发现不仅与CRISPR而且也与其他的基因编辑系统的之前结果相一致（Nature Communications, 2017, doi:10.1038/ncomms15464）。美国沙克生物研究所生物工程师Patrick Hsu说，这些不想要的编辑是一个值得更多关注的问题。他指出，“我确实认为这一点在这个领域一直被低估。”

CRISPR-Cas9基因编辑依赖于Cas9酶在特定的靶位点上切割DNA。细胞随后尝试利用DNA修复机制重新密封这种DNA断裂。这些机制并不总是完美地起作用，有时DNA片段会被删除或重排，或者不相关的DNA片段被整合到染色体中。

领导这项新研究的英国韦尔科姆基金会桑格研究所小鼠遗传学家Allan Bradley说，“细胞会尝试将DNA重新拼接在一起。但是，它并不知道哪些DNA片段彼此相邻。”

人们经常利用CRISPR产生小片段DNA缺失，希望这样能够破坏一个基因的功能。但是在检查CRISPR编辑时，Bradley和他的同事们发现了大片段DNA—通常长数千个碱基—的缺失和复杂的DNA序列重排，这些重排导致之前相隔遥远的DNA序列被拼接在一起。这种现象在他们测试的所有三种细胞类型—小鼠胚胎干细胞、小鼠造血祖细胞和一种人分化细胞系—中都很普遍。

质量控制

许多人使用一种扩增短片段DNA的方法来测试他们的编辑是否已经完成。但是美国布兰戴斯大学分子生物学家James Haber说，这种方法可能会错过更大的DNA片段缺失和重排。

Hsu指出，这些缺失和重排应当仅在依赖于DNA切割的基因编辑技术中发生，而在避免切割DNA的其他类型的CRISPR改进版本中不会发生。比如，一种被称作碱基编辑的方法使用一种改进的CRISPR系统在不切割DNA的情形下将一个DNA碱基转换为另一个碱基（Nature, doi:10.1038/nature.2016.19773）。其他的系统使用与其他的酶融合在一起的灭活Cas9来打开或关闭基因，或者靶向RNA（Nature, doi:10.1038/531156a）。

一些科学家已经在寻找更大的DNA片段缺失。位于美国马萨诸塞州剑桥市的eGenesis公司正在利用基因编辑对猪器官进行基因改造以便用于移植。该公司联合创始人兼首席科学官Luhan Yang说，这家公司的科学家们经常利用多种方法来寻找大片段DNA和小片段DNA缺失。
同样地，在另一家致力于开发基于CRISPR的疗法的公司Intellia那里，科学家们在小鼠肝脏基因编辑研究中一直在寻找大片段DNA缺失。Intellia公司高级副总裁Thomas Barnes说，到目前为止，他们没有发现任何大片段DNA缺失的证据。他说，这可能是因为他的团队研究的细胞不经常发生分裂。相比之下，Bradley及其同事们开展这项新的研究使用了活跃地发生分裂的细胞。

Haber说，总体而言，这些不想要的编辑是一个值得更多关注的问题，但这不应该阻止任何人使用CRISPR。他说，“这意味着当人们使用它时，他们需要开展更加充分的分析。了解您的突变是否与您认为的一样，这一点是非常重要的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

CRISPR gene editing produces unwanted DNA deletions

Michael Kosicki, Kärt Tomberg & Allan Bradley. Repair of double-strand breaks induced by CRISPR–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements. Nature Biotechnology, Published online: 16 July 2018, 10.1038/nbt.4192.

2018年8月15日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –最近一项新的，关于阿米什病发生史方面的研究结果或许能够为这种致死性的疾病的治疗提供新的思路。阿米什病是一种在婴儿群体中高发的肌肉系统紊乱疾病，该疾病的发生与TNNT1基因的突变之间存在明显联系。这项研究总结了从1923年到2017年之间该疾病发生的谱系特征、临床数据以及分子机制方面的研究与报道。相关结果发表在最近一期的《Journal of Human Molecular Genetics》杂志上，文章作者来自Special Children临床研究中心。

（图片来源：www.pixabay.com）

所有的上述疾病患者在出生时体重都处于正常水平，但在9个月左右的时候就难以继续正常生长，最终会因为呼吸系统衰竭导致死亡，平均死亡年龄为18个月。该疾病的典型症状是胸腔的结构性病变，因此也被称为“鸡胸病”。该疾病的其它症状包括肌肉张力不足，肩颈僵硬、震颤等等。进而会出现肌肉萎缩，退化，关节挛缩等。在老一辈的阿米什种群中，该疾病的发生频率达到了6.5%。 由于该群体抗拒昂贵的治疗手段，因此能够观察到该疾病在自然条件下的发生发展以及恶化特征。

通过对患者体内采集的肌肉样本进行分析，作者发现其肌肉纤维存在异常，神经功能收到了影响。研究者们比较了人源的患者肌肉样本以及相关转基因的小鼠肌肉样本，发现它们的特征十分相似。因此作者认为这一小鼠可以作为研究阿米什病的理想模型。这一发现为研究治疗阿米什并的基因疗法提供了新的平台。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Amish nemaline myopathy natural history study finds promise for gene therapy treatment