基因新闻 第78页

动脉网通过外媒获悉，美国生物制药公司Neurocrine近日宣布同意向Voyager Therapeutics（简称“Voyager”）支付1.15亿美元现金，以每股11.96美元的价格收购Voyager价值5000万美元的股票。Neurocrine将获得Voyager的VY-AADC（一种治疗帕金森氏症的实验性基因疗法）的使用权，但要承担后期临床开发费用。

VY-AADC目前处于中期测试阶段。一旦获得正在进行的试验RESTORE-1的数据，Voyager便可以选择将VY-AADC的所有权与开发成本分开，或将所有权交给Neurocrine，并获得下游的款项和版税。

Voyager是一家基因治疗公司，致力于开发治疗中枢神经系统（CNS）的衰弱性疾病的方法。该公司成立于2013年，位于美国马萨诸塞州。Voyager通过在载体优化工程、给药技术以及工艺开发和生产方面的创新和投资来推进AAV（腺相关病毒）基因治疗。该公司最初的研发重点是中枢神经系统疾病的新疗法，包括帕金森症和弗里德赖希共济失调症。

Voyager公司此次与Neurocrine的购买协议还包括一个关于FY – FXN01的联盟。FY – FXN01是一种治疗弗里德赖希共济失调症的基因疗法，目前尚未开始人体测试。与VY-AADC一样，Voyager可以选择与Neurocrine共同分担成本和利润，也可以选择剥离开发成本，以换取其使用权。

Voyager公司在11月的一份报告中表示，Voyager正在进行安慰剂控制的第二阶段研究，由于FDA认为该试验是“早期”阶段的探索性研究，因此还不能通过基因治疗的批准申请。Voyager公司在与FDA会面后表示，在研究恢复期，该公司将增加1-100名患者，并进行一项“交错平行”的试验。如果Voyager和Neurocrine两家公司提供的数据都是正面的，则可能得到FDA的申请批准。

Neurocrine Biosciences是一家总部位于圣地亚哥的生物制药公司，致力于开发神经和内分泌相关疾病的治疗方法。该公司发现、开发并销售INGREZZA胶囊，这是FDA批准的首个用于治疗成人迟发性运动障碍（一种非自主运动障碍）的产品。

目前，Neurocrine的研究小组正在将新型小分子化合物推进临床研究，以开发针对G蛋白偶联受体的小分子拮抗剂。

Voyager公司总裁兼首席执行官Andre Turenne说：“Neurocrine Biosciences是一个理想的合作伙伴，它在开发运动障碍和其他神经系统疾病的治疗方法以及商业化方面拥有成熟的专业知识。对于Voyager来说，这是一次革命性的合作，极大地增强了我们成为领先的、全面整合的基因治疗公司的可能性，同时允许我们继续投资于我们其他的项目和平台。”

关于帕金森症

帕金森病（PD），又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一。PD病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体。

关于弗里德赖希共济失调症

弗里德赖希共济失调症是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病，有遗传史、共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是弗里德赖希共济失调症的三大特征。该疾病除小脑及传导纤维受累外，常累及脊髓后柱、锥体束、脑桥核、基底核、脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。(生物谷Bioon.com）

近日，肿瘤学经典杂志INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER以Article形式在线发表了云南大学医学院肖春杰教授课题组与海军军医大学海医系常文军副教授课题组共同完成的研究论文“Clinical significance and biological function of WD repeat domain 54 as an oncogene in colorectal cancer”，中科院JCR一区，IF：7.360（https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.31736）。该研究首次揭示了WDR54基因与结直肠癌（CRC）的发生、发展和预后的关系，为该分子作为结直肠癌诊断与治疗的新靶点研究奠定了基础。

结直肠癌（CRC）是最为常见的癌症类型之一，寻找新的分子标记和治疗靶点仍然是目前CRC研究的主要工作。WDR蛋白家族成员可为其它蛋白的相互作用提供平台，其作为结直肠癌的分子诊断和治疗靶点研究受到越来越多的研究者关注。

该文根据WDR蛋白与其它蛋白相互作用网络，对361个WDR蛋白家族成员进行了系统整理，通过表达差异分析筛选到WDR54基因。通过组织芯片、RNA干扰、裸鼠荷瘤、过表达稳转细胞株构建、小分子药物筛选及免疫印迹等方法对该基因进行了系统研究。研究结果发现：相较于癌旁组织，WDR54在癌组织和肝转移癌组织中的蛋白水平均显着增加；WDR54蛋白表达水平与CRC病人的预后显着相关；WDR54的表达下调显着抑制CRC细胞在体外和体内的生长，其变体WDR54c在WDR54的生物学功能中扮演了主要的角色；同时，干扰WDR54的表达能增强CRC细胞对肿瘤小分子抑制剂SHP099的敏感性并显着抑制ERK和AKT的磷酸化水平，从而抑制CRC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。主要结果如图1所示。

WDR54基因在CRC中的表达、预后及功能。WDR54基因在CRC病人组织样本中蛋白表达水平显着增加（A）且与预后相关（B）。WDR54敲减显着抑制CRC细胞在体外（C）和体内（D）的生长。

该论文第一作者为云南大学医学院博士研究生袁云仓，通讯作者为云南大学医学院肖春杰教授、郑尚永副教授及海军军医大学常文军副教授。该研究由国家自然科学基金81372360、81460435及81372671等科研项目资助完成。(生物谷Bioon.com）

2019年2月24日讯 /生物谷BIOON /——来自科罗拉多大学安舒茨医学院（University of Colorado Anschutz Medical Campus，CU Anschutz）的研究人员与其他几个研究所的研究人员合作发现了一种和胆管闭锁（Biliary atresia，BA）相关的基因缺陷，而BA是最常见的儿科晚期肝病的诱因，相关研究成果于近日发表在《Hepatology》上。

图片来源：Hepatology

“我们此前不知道BA的致病因，这干扰了我们治疗患病的儿童。”该研究作者、CU Anschutz科罗拉多临床和移植科学研究所（Colorado Clinical and Translational Sciences Institute，CCTSI）主任、科罗拉多儿童医院的儿科胃肠病和肝病专家Ronald Sokol博士说道。

通过找到和该疾病相关的基因突变，Sokol和来自埃默里大学、犹他大学、费城儿童医院、圣路易斯华盛顿大学及其他单位的研究人员也许确定了导致这种致命疾病的诱因。研究人员使用了新一代的基因测序，结果发现PKD1L1基因的突变和一群病人的BA相关。一些患BA的孩子同时还会出现脾异常和心源性畸形，这被称作胆管闭锁脾畸形综合征或者BASM。

研究人员猜想引起身体内器官位置不对称的遗传因素也许也会导致BASM病人患BA，而使用全外显子测序可以发现相关的基因。因此他们对67名BASM患者进行了DNA测序，其中包括58个病人-父母组成的三人小组。研究人员观察了和可能引起BA的蛋白相关的2016个基因，结果发现5个病人的PKD1L1基因出现了两个突变，而其他3个病人有一个基因突变。

“这项研究的重要性在于研究人员此前没有发现任何突变就会引起BA的基因。”Sokal说道。“这是史上第一次。”而CCTSI的儿科临床和移植研究中心在这项研究中扮演了关键角色。参与这项研究的病人都来自Sokol负责的儿童肝病研究网络（Childhood Liver Disease Research Network，ChiLDReN）。这个网络已经由NIH持续资助了15年，包括美国、加拿大和英国的14个研究中心。

这项研究中发现的基因也许是其他与BASM或者BA相关的基因中第一个被发现的。明白什么原因导致了BA是开发有效的治疗新策略以最终避免肝移植的突破口。在对这些数据的第一次分析中，研究人员分析了2000多个基因。现在他们已经得到了来自整个外显子测序的数据，研究人员现在可以分析其余18000个基因以找到更多的引起BA的基因突变。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ronald Sokol et al. Identification of PKD1L1 Gene Variants in Children with the Biliary Atresia Splenic Malformation Syndrome. Hepatology. 2019 Jan 21. doi: 10.1002/hep.30515

2019年3月5日 讯 /生物谷BIOON/ –MYC是一种潜在的癌症基因，其几乎与所有癌症发病都存在关联，然而目前研究人员并不清楚其如何诱发肿瘤产生，由于MYC在多种肿瘤中都表现出较高的水平，仅仅MYC似乎并不会诱发肿瘤产生，近日在巴尔的摩举办的第63届美国生物物理学会年会上，来自美国国家癌症研究所的科学家们就发表了他们最新的研究成果，即利用一种新型工具来追踪单一细胞中的MYC和其活性。

图片来源：Larson Lab

研究者表示，MYC是一种转录因子，其能够激活其它基因表达并促进其转录更多RNA来驱动其它细胞过程，包括细胞的生长和分裂等。长期以来研究人员推测，MYC能够开启一系列引发癌症的基因进行表达，然而近些年来，科学家们对所有对MYC产生反应的基因进行了相关研究。研究者Larson说道，MYC就好比是基因转录的“音量旋钮”，其并不会开启基因，但却会调节基因的活性表达水平。

为了观察在基因表达过程中MYC的改变如何引发肿瘤，研究者Patange及其同事利用最近开发的一张成像技术观察了单一细胞中基因转录所产生的RNA的水平，他们观察到，携带额外MYC的细胞中RNA的水平会发生总体性地增加，而且不同细胞在基因转录上也会表现出细微的差异。实际上，MYC能够促进更多基因表达，并且导致不同细胞间RNA水平的微小差异，从而就可能会促进单个细胞走向发展成为癌症的道路。

目前研究人员对MYC研究的困难在于MYC总是会不断开启基因的表达，因此他们很难解析是否MYC对某些基因有所偏好或者知道这些基因到底转录了多少RNA的信息；为了能够解决这些问题，研究人员对MYC进行了工程化改造，其能利用光来控制在细胞中的物理位置，并具有和正常MYC一样的致癌能力。如今研究者就能控制MYC进入及从细胞核出去的时间，同时还能观察到基因的反应，以及这些基因会产生多少信息。

最后研究者Larson说道，目前我们能够精确观察到基因如何被转录来响应MYC，后期我们希望能够进行更为深入的研究来利用这种新型的“工具箱”帮助他们阐明MYC驱动癌症发生的精确分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Researchers develop techniques to track the activity of a potent cancer gene

MYC is one of the most potent cancer genes， contributing to almost every kind of cancer—yet it is still not known how it causes tumors to form. Though higher levels of MYC are present in a wide range of tumor types， MYC alone does not usually lead to tumors. Simona Patange， a Ph.D. candidate in biophysics with the UMD-NCI Partnership for Integrative Cancer Research in Daniel Larson’s lab at the National Cancer Institute， is using novel tools to track MYC and its activity in individual cells. Patange will present their latest developments at the 63rd Biophysical Society Annual Meeting， to be held March 2—6， 2019 in Baltimore， Maryland.

MYC is a transcription factor， meaning it activates other genes leading them to transcribe more RNA that drives other cell processes， including growth and division. For a long time it was assumed that MYC turned on a set of target genes that lead to cancer. However， in recent years， scientists learned that all genes are responsive to MYC……

近日，总部位于丹麦哥本哈根的SNIPR Biome宣布，完成5000万美元的A轮融资。目前，这家新锐公司处于早期临床研发阶段，此次融资将用于加速其基于CRISPR/Cas基因编辑技术平台的创新药进入临床。

肠道共生着超过人体细胞数量十倍的微生物种群，微生物群体和肠道建立了复杂完善的免疫应答和相互影响机制。有七成以上的免疫细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等都集中在肠道，由肠道制造，并用来维护肠道功能。肠道和肠道微生物的配合，是人类免疫力产生和正常运转的主要方式，肠道微生物在维持健康方面起着关键作用，有研究表明，肠道微生物也可以引发一系列疾病，如自身免疫疾病和癌症。

SNIPR Biome公司正在开创一种新的CRISPR/Cas基因编辑技术，基于这种技术研发的新一代抗生素可以在几分钟内精准杀死有害菌，同时保持微生物生态系统的平衡。该公司将其技术平台描述为“含有基于DNA的CRISPR引导载体（CGV技术）的下一代抗生素，可在几分钟内导致细菌基因组中的双链断裂和超快速杀灭，从而在急性环境中实现快速反应”。该技术利用细菌内源性Cas核酸酶活性，利用细菌自身的机器攻击自身，类似一种细菌自杀机器。

人体内共生的大量微生物形成了微生物生态系统，SNIPR Biome公司通过干扰微生物组来维护人体健康，并利用微生物组来治疗传染病、癌症和自身免疫疾病。

“我们拥有开发治疗多种重要疾病新药的潜力，并将研发重点放在传染病、癌症和自身免疫疾病上，基于我们的CRISPR/Cas基因编辑技术研发的新药，能够精准杀死有害细菌，”SNIPR Biome公司首席执行官兼联合创始人Christian Gr？ndahl博士表示，“我们很高兴能够得到投资机构的资金支持。”

本轮融资由Lundbeckfonden Emerge（Copenhagen） 、LSP（Amsterdam）、 North-East Family Office（Copenhagen）和Wellington Partners（Munich）共同投资。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019(第五届)肠道微生态与健康国际研讨会

http://meeting.bioon.com/2019MicIntestin ?__token=liaodefeng

2019年4月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，来自世界卫生组织（WHO）的专家们表示，对于科学家们而言，将基因编辑技术用于人类生殖的目的或许是不负责任的，但WHO却并没有呼吁禁止该项行为。此外专家们还胡须联合国卫生机构应该建立一个科学家们从事基因编辑工作的数据库，该建议已于近日宣布，旨在研究/应对基因编辑相关的科学、伦理、社会和法律方面的挑战。

图片来源：Mark Schiefelbein, File

专家们在一份声明中指出，如今任何人继续进行“基因编辑婴儿”的事件都是不负责任的，因为人类DNA的变化会不断遗传给后代；2018年中国的研究者何建奎就发表声明说，他创造了世界上第一批基因编辑的婴儿，改变了双胞胎女孩的DNA，试图让这些婴儿对艾滋病病毒产生抵抗力。

在WHO发布声明之前，近日一组科学家和伦理学家就在Nature杂志上刊文呼吁禁止基因编辑婴儿的相关研究；研究者Margaret Ann Hamburg及其同事则拒绝呼吁采取类似的禁令，她表示，我并不认为暂时模式的事情是对需要做的事情的回答，我们要做的是观察并分析更加广泛的情况，今年早些时候，中国的调查人员表示，何建奎已经躲过了对其工作的监督，而且其打破了研究规范，因为他想因此而成名，该报告称，何建奎后期可能会面临一定的后果，但具体并未说明其违反了哪些规定。

WHO总干事Tedros Adhanom Ghebreyesus表示，对于基因编辑婴儿的相关研究我们必须非常谨慎小心，对于很多人而言最好不要触碰；基因编辑旨在作为基因疗法的精确方法，在成年人中尝试治疗疾病并不存在争议，因为其DNA的变化不会遗传给后代；但大多数科学家们认为，由于存在损伤其基因的风险及未知的DNA可能会被遗传下去，因此基因编辑婴儿的风险太大，目前并不建议尝试。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

UN: Gene editing for human reproduction is ‘irresponsible’

A panel convened by the World Health Organization said it would be “irresponsible” for scientists to use gene editing for reproductive purposes, but stopped short of calling for a ban.

The experts also called for the U.N. health agency to create a database of scientists working on gene editing. The recommendation was announced Tuesday after a two-day meeting in Geneva to examine the scientific, ethical, social and legal challenges of such research.

“At this time, it is irresponsible for anyone to proceed” with making gene-edited babies since DNA changes could be passed down to future generations, the experts said in a statement……

2019年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ –肝细胞癌（HCC，Hepatocellular carcinoma）是一种常见的肝癌类型，这类癌症的发病率在过去十年中几乎翻了一翻，其成为了美国增长最快的癌症类型，同时也是全球人群因癌症死亡的第三大原因，近日，一项刊登在国际杂志Cancers上的研究报告中，来自美国转译基因组学研究院(TGen)的研究人员通过研究首次提出证据表明，酶类AKR1B10或是肝细胞癌的潜在治疗靶点。

图片来源：en.wikipedia.org

研究者Johanna DiStefano说道，如今研究者已经鉴别了基因（编码AKR1B10）和肝细胞癌之间的关联，AKR1B10不仅能作为治疗肝细胞癌的潜在靶点，还能帮助进行致死性疾病的早期诊断。更重要的是，AKR1B10在肝细胞癌的发生和进展过程中扮演着一种看似矛盾的角色，该基因的过量表达能够提示个体是否患有肝细胞癌，而一直该基因的表达似乎能够阻断癌症的进展和扩散。

与很多类型的消化道癌症一样，肝细胞癌在早期往往并不会表现出太多症状，因此直到疾病进展到晚期阶段时才会被诊断出来，因此一旦患者被诊断出晚期肝细胞癌，其治疗的选择就非常少了，而且患者存活的概率也较低。在美国肝癌患者的数量几乎翻了一倍，即从2009年的约2.2万名患者增长到如今的4.2万名，男性患者的数量几乎是女性的两倍。

如今美国每年大约有3.2万名患者死于肝癌，由于AKR1B10能作为肝细胞癌患者诊断和预后评估的潜在生物标志物，有研究表明，AKR1B10酶在肝细胞癌的发生及进展过程中扮演着关键角色；AKR1B10似乎能够影响肝细胞癌患者对当前化疗的耐受性，从而使得这类癌症非常难以治疗。与此同时研究者还发现，编码AKR1B10的基因发生高表达实际上与患者较好的预后、生存率增加及转移性癌症发生之间的关联是相互矛盾的，在肝细胞癌的不同阶段AKR1B10或许发挥着不同的功能。

研究者Bethany Davis指出，鉴别出肝细胞癌不同阶段的生物标志物对于改善患者的早期诊断、并促进化疗和外科手术有效移除病灶预防癌症进展和扩散至关重要。目前研究人员并不清楚肝细胞癌背后的分子机制及AKR1B10在疾病进展过程中扮演的关键角色。后期研究人员还将继续对AKR1B10深入研究阐明其在早期癌症预防中的价值，同时基于此开发新型肝细胞癌的预防和治疗策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Johanna DiStefano, Bethany Davis. Diagnostic and Prognostic Potential of AKR1B10 in Human Hepatocellular Carcinoma. Cancers, 2019; 11 (4): 486 DOI: 10.3390/cancers11040486

2019年4月21日讯/生物谷BIOON/—黑素细胞皮质激素受体4（melanocortin 4 receptor, MC4R）是一种G蛋白偶联受体，它的破坏会导致肥胖。

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员对在来自英国生物库（UK Biobank）中的50万人中鉴定出的61种MC4R变体进行了功能性描述，并且研究了它们与身体质量指数（BMI）和肥胖相关心血管代谢疾病之间的关联性。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity”。

这些研究人员发现将β-arrestin招募到MC4R上的最大功效，而不是经典Gαs介导的环腺苷一磷酸产生，解释了MC4R变体与BMI相关性的88％的差异。

尽管大多数MC4R变体导致功能丧失，但是也有一部分MC4R变体导致功能增加，而且这一部分变体与显著更低的BMI以及更低的肥胖、2型糖尿病和冠状动脉疾病几率存在关联性。

具有保护功能的关联性是由表现出偏向β-arrestin招募的信号传导的MC4R变体驱动的，并且增加促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活。

综上所述，利用偏向β-arrestin招募的MC4R信号传导可能代表着一种治疗肥胖和肥胖相关心血管代谢疾病的有效策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Luca A. Lotta et al. Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.044.

2019年5月5日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –双相情感障碍是一种神经精神疾病，其特征是人的情绪发生巨大变化，影响全球约6000万人，其中1000万人在美国。与其他疾病不同，已发现双相情感障碍同等地影响所有种族的男性，女性和人。虽然已证明遗传和环境因素在疾病中起作用，但双相情感障碍的确切原因仍然未知。

在最近的一项研究中，研究人源确定了20种新的，与该疾病有关的遗传关联。该研究报告发表在2019年5月的Nature Genetics杂志上。

为了识别与该病症相关的基因，研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS） – 一种研究类型，用于寻找与特定特征相关的遗传密码的差异。

（图片来源：Www.pixabay.com）

在研究双相情感障碍与其他精神疾病之间的遗传关系时，研究人员发现，他们发现与双相情感障碍相关的八个基因也存在精神分裂症相关性。除了其他精神疾病相关的特征，如自闭症谱系障碍和神经性厌食症，抑郁症也被发现与这种疾病有遗传联系。

西奈山伊坎医学院遗传学和精神病学助理教授Eli Stahl博士说：“通过发现与双相情感障碍相关的新基因，并证明它们与其他精神疾病中发现的基因重叠，我们使自己更接近于找到疾病的真正遗传基础并改善患者预后。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Researchers identify 20 novel gene associations with bipolar disorder

2019年5月18日讯/生物谷BIOON/—Wnt/β-连环蛋白信号转导是哺乳动物发育的关键调节因子。在造血系统中，Wnt/β-连环蛋白信号转导促进造血干细胞（HSC）的存活和更新以及定向分化为造血祖细胞和淋巴细胞。然而，Wnt/β-连环蛋白的表型效应是较为复杂的，这是因为过量或不足的β-连环蛋白活性具有有害后果。比如，导致Wnt/β-连环蛋白信号转导水平梯度的亚效或无效Apc等位基因的组合导致HSC在低活化水平下增殖或在高活化水平下HSC池枯竭。其他报道表明，Wnt/β-连环蛋白通路的活化能够促进淋巴细胞的凋亡并减少处于静止状态的HSC数量。

在一项新的研究中，在对影响淋巴细胞生成和免疫反应的突变进行小鼠正向遗传筛选中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在Lmbr1l基因中鉴定出一种隐性的亚效突变（hypomorphic mutation），这种突变导致血液中的T细胞频率降低。对Lmbr11突变小鼠的进一步表型分析表明所有淋巴细胞谱系的发育严重受损，对疫苗接种的抗体反应受损，细胞毒性T淋巴细胞杀伤活性降低，自然杀伤（NK）细胞功能和对小鼠巨细胞病毒感染的抗性下降。缺乏LMBR1L的T细胞易发生凋亡并且在抗原特异性或稳态扩增信号存在下死亡。他们还发现HSC分化为淋巴预处理多能祖细胞（lymphoid-primed multipotent progenitor, LMPP）和产生T细胞、B细胞和NK细胞的常见淋巴祖细胞群体的能力受到破坏。他们还研究了Lmbr1在淋巴细胞发育中的分子功能。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上，论文标题为“LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling”。

LMBR1L含有9个跨膜结构域，并且在细胞分级分离实验中，它在内质网（ER）部分中是最为丰富的。LMBR1L与Wnt/β-连环蛋白信号转导复合物中的多种成分（包括ZNRF3、LRP6、β-连环蛋白、GSK-3α和GSK-3β）免疫共沉淀，而且也与参与错误折叠蛋白的内质网相关性降解的蛋白–UBAC2、TERA、UBXD8和GP78—免疫共沉淀。

来自Lmbr1l−/−小鼠的原代CD8+ T细胞显示出β-连环蛋白和成熟形式的Wnt受体FZD6和辅助受体LRP6在表达水平上的增加。这些效应是由于LMBR1L-GP78-UBAC2复合物不能提供信号来让内质网中的β-连环蛋白、FZD6和LRP6发生降解。类似地，在Gp78−/−原代CD8+ T细胞中检测到β-连环蛋白和成熟FZD6和LRP6的表达增加。此外，在Lmbr1l−/−原代CD8+ T细胞中观察到 “破坏复合物（destruction complex）”的多种组分[Axin1、DVL2、β-TrCP、GSK-3α、GSK-3β和CK1]的蛋白表达下降。值得注意的是，Lmbr1l−/−EL4细胞（一种T淋巴瘤细胞系）中β-连环蛋白的敲除在很大程度上恢复了增殖潜能，并减少了由LMBR1L缺乏引起的细胞凋亡。

在LMBR1L缺乏的情形下，Wnt/β-连环蛋白信号转导遭受异常激活，从而导致小鼠中所有淋巴细胞谱系的发育受损和功能缺陷。也许是因为需要精确调节，Wnt/β-连环蛋白通路的一个突出组分是经典的破坏复合物，它确保在不存在Wnt配体的情况下β-连环蛋白在细胞质中受到破坏。这些研究结果揭示了这种制动系统的另一个组成部分：定位于内质网中的LMBR1L-GP78-UBAC2复合物，它负责淋巴细胞中FZD和LRP6的降解。尽管指导LMBR1L-GP78-UBAC2复合物活化的上游信号是未知的，但是这些研究人员猜测这种复合物与经典破坏复合物之间的界面让这些复合物的活性保持同步并且通过单一制动机制避免泄漏性抑制（leaky inhibition）。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jin Huk Choi et al. LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau0812.