基因新闻 第78页

2019年3月5日 讯 /生物谷BIOON/ –MYC是一种潜在的癌症基因，其几乎与所有癌症发病都存在关联，然而目前研究人员并不清楚其如何诱发肿瘤产生，由于MYC在多种肿瘤中都表现出较高的水平，仅仅MYC似乎并不会诱发肿瘤产生，近日在巴尔的摩举办的第63届美国生物物理学会年会上，来自美国国家癌症研究所的科学家们就发表了他们最新的研究成果，即利用一种新型工具来追踪单一细胞中的MYC和其活性。

图片来源：Larson Lab

研究者表示，MYC是一种转录因子，其能够激活其它基因表达并促进其转录更多RNA来驱动其它细胞过程，包括细胞的生长和分裂等。长期以来研究人员推测，MYC能够开启一系列引发癌症的基因进行表达，然而近些年来，科学家们对所有对MYC产生反应的基因进行了相关研究。研究者Larson说道，MYC就好比是基因转录的“音量旋钮”，其并不会开启基因，但却会调节基因的活性表达水平。

为了观察在基因表达过程中MYC的改变如何引发肿瘤，研究者Patange及其同事利用最近开发的一张成像技术观察了单一细胞中基因转录所产生的RNA的水平，他们观察到，携带额外MYC的细胞中RNA的水平会发生总体性地增加，而且不同细胞在基因转录上也会表现出细微的差异。实际上，MYC能够促进更多基因表达，并且导致不同细胞间RNA水平的微小差异，从而就可能会促进单个细胞走向发展成为癌症的道路。

目前研究人员对MYC研究的困难在于MYC总是会不断开启基因的表达，因此他们很难解析是否MYC对某些基因有所偏好或者知道这些基因到底转录了多少RNA的信息；为了能够解决这些问题，研究人员对MYC进行了工程化改造，其能利用光来控制在细胞中的物理位置，并具有和正常MYC一样的致癌能力。如今研究者就能控制MYC进入及从细胞核出去的时间，同时还能观察到基因的反应，以及这些基因会产生多少信息。

最后研究者Larson说道，目前我们能够精确观察到基因如何被转录来响应MYC，后期我们希望能够进行更为深入的研究来利用这种新型的“工具箱”帮助他们阐明MYC驱动癌症发生的精确分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Researchers develop techniques to track the activity of a potent cancer gene

MYC is one of the most potent cancer genes， contributing to almost every kind of cancer—yet it is still not known how it causes tumors to form. Though higher levels of MYC are present in a wide range of tumor types， MYC alone does not usually lead to tumors. Simona Patange， a Ph.D. candidate in biophysics with the UMD-NCI Partnership for Integrative Cancer Research in Daniel Larson’s lab at the National Cancer Institute， is using novel tools to track MYC and its activity in individual cells. Patange will present their latest developments at the 63rd Biophysical Society Annual Meeting， to be held March 2—6， 2019 in Baltimore， Maryland.

MYC is a transcription factor， meaning it activates other genes leading them to transcribe more RNA that drives other cell processes， including growth and division. For a long time it was assumed that MYC turned on a set of target genes that lead to cancer. However， in recent years， scientists learned that all genes are responsive to MYC……

近日，总部位于丹麦哥本哈根的SNIPR Biome宣布，完成5000万美元的A轮融资。目前，这家新锐公司处于早期临床研发阶段，此次融资将用于加速其基于CRISPR/Cas基因编辑技术平台的创新药进入临床。

肠道共生着超过人体细胞数量十倍的微生物种群，微生物群体和肠道建立了复杂完善的免疫应答和相互影响机制。有七成以上的免疫细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等都集中在肠道，由肠道制造，并用来维护肠道功能。肠道和肠道微生物的配合，是人类免疫力产生和正常运转的主要方式，肠道微生物在维持健康方面起着关键作用，有研究表明，肠道微生物也可以引发一系列疾病，如自身免疫疾病和癌症。

SNIPR Biome公司正在开创一种新的CRISPR/Cas基因编辑技术，基于这种技术研发的新一代抗生素可以在几分钟内精准杀死有害菌，同时保持微生物生态系统的平衡。该公司将其技术平台描述为“含有基于DNA的CRISPR引导载体（CGV技术）的下一代抗生素，可在几分钟内导致细菌基因组中的双链断裂和超快速杀灭，从而在急性环境中实现快速反应”。该技术利用细菌内源性Cas核酸酶活性，利用细菌自身的机器攻击自身，类似一种细菌自杀机器。

人体内共生的大量微生物形成了微生物生态系统，SNIPR Biome公司通过干扰微生物组来维护人体健康，并利用微生物组来治疗传染病、癌症和自身免疫疾病。

“我们拥有开发治疗多种重要疾病新药的潜力，并将研发重点放在传染病、癌症和自身免疫疾病上，基于我们的CRISPR/Cas基因编辑技术研发的新药，能够精准杀死有害细菌，”SNIPR Biome公司首席执行官兼联合创始人Christian Gr？ndahl博士表示，“我们很高兴能够得到投资机构的资金支持。”

本轮融资由Lundbeckfonden Emerge（Copenhagen） 、LSP（Amsterdam）、 North-East Family Office（Copenhagen）和Wellington Partners（Munich）共同投资。(生物谷Bioon.com）

小编推荐会议  2019(第五届)肠道微生态与健康国际研讨会

http://meeting.bioon.com/2019MicIntestin ?__token=liaodefeng

2019年4月1日 讯 /生物谷BIOON/ –近日，来自世界卫生组织（WHO）的专家们表示，对于科学家们而言，将基因编辑技术用于人类生殖的目的或许是不负责任的，但WHO却并没有呼吁禁止该项行为。此外专家们还胡须联合国卫生机构应该建立一个科学家们从事基因编辑工作的数据库，该建议已于近日宣布，旨在研究/应对基因编辑相关的科学、伦理、社会和法律方面的挑战。

图片来源：Mark Schiefelbein, File

专家们在一份声明中指出，如今任何人继续进行“基因编辑婴儿”的事件都是不负责任的，因为人类DNA的变化会不断遗传给后代；2018年中国的研究者何建奎就发表声明说，他创造了世界上第一批基因编辑的婴儿，改变了双胞胎女孩的DNA，试图让这些婴儿对艾滋病病毒产生抵抗力。

在WHO发布声明之前，近日一组科学家和伦理学家就在Nature杂志上刊文呼吁禁止基因编辑婴儿的相关研究；研究者Margaret Ann Hamburg及其同事则拒绝呼吁采取类似的禁令，她表示，我并不认为暂时模式的事情是对需要做的事情的回答，我们要做的是观察并分析更加广泛的情况，今年早些时候，中国的调查人员表示，何建奎已经躲过了对其工作的监督，而且其打破了研究规范，因为他想因此而成名，该报告称，何建奎后期可能会面临一定的后果，但具体并未说明其违反了哪些规定。

WHO总干事Tedros Adhanom Ghebreyesus表示，对于基因编辑婴儿的相关研究我们必须非常谨慎小心，对于很多人而言最好不要触碰；基因编辑旨在作为基因疗法的精确方法，在成年人中尝试治疗疾病并不存在争议，因为其DNA的变化不会遗传给后代；但大多数科学家们认为，由于存在损伤其基因的风险及未知的DNA可能会被遗传下去，因此基因编辑婴儿的风险太大，目前并不建议尝试。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

UN: Gene editing for human reproduction is ‘irresponsible’

A panel convened by the World Health Organization said it would be “irresponsible” for scientists to use gene editing for reproductive purposes, but stopped short of calling for a ban.

The experts also called for the U.N. health agency to create a database of scientists working on gene editing. The recommendation was announced Tuesday after a two-day meeting in Geneva to examine the scientific, ethical, social and legal challenges of such research.

“At this time, it is irresponsible for anyone to proceed” with making gene-edited babies since DNA changes could be passed down to future generations, the experts said in a statement……

2019年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ –肝细胞癌（HCC，Hepatocellular carcinoma）是一种常见的肝癌类型，这类癌症的发病率在过去十年中几乎翻了一翻，其成为了美国增长最快的癌症类型，同时也是全球人群因癌症死亡的第三大原因，近日，一项刊登在国际杂志Cancers上的研究报告中，来自美国转译基因组学研究院(TGen)的研究人员通过研究首次提出证据表明，酶类AKR1B10或是肝细胞癌的潜在治疗靶点。

图片来源：en.wikipedia.org

研究者Johanna DiStefano说道，如今研究者已经鉴别了基因（编码AKR1B10）和肝细胞癌之间的关联，AKR1B10不仅能作为治疗肝细胞癌的潜在靶点，还能帮助进行致死性疾病的早期诊断。更重要的是，AKR1B10在肝细胞癌的发生和进展过程中扮演着一种看似矛盾的角色，该基因的过量表达能够提示个体是否患有肝细胞癌，而一直该基因的表达似乎能够阻断癌症的进展和扩散。

与很多类型的消化道癌症一样，肝细胞癌在早期往往并不会表现出太多症状，因此直到疾病进展到晚期阶段时才会被诊断出来，因此一旦患者被诊断出晚期肝细胞癌，其治疗的选择就非常少了，而且患者存活的概率也较低。在美国肝癌患者的数量几乎翻了一倍，即从2009年的约2.2万名患者增长到如今的4.2万名，男性患者的数量几乎是女性的两倍。

如今美国每年大约有3.2万名患者死于肝癌，由于AKR1B10能作为肝细胞癌患者诊断和预后评估的潜在生物标志物，有研究表明，AKR1B10酶在肝细胞癌的发生及进展过程中扮演着关键角色；AKR1B10似乎能够影响肝细胞癌患者对当前化疗的耐受性，从而使得这类癌症非常难以治疗。与此同时研究者还发现，编码AKR1B10的基因发生高表达实际上与患者较好的预后、生存率增加及转移性癌症发生之间的关联是相互矛盾的，在肝细胞癌的不同阶段AKR1B10或许发挥着不同的功能。

研究者Bethany Davis指出，鉴别出肝细胞癌不同阶段的生物标志物对于改善患者的早期诊断、并促进化疗和外科手术有效移除病灶预防癌症进展和扩散至关重要。目前研究人员并不清楚肝细胞癌背后的分子机制及AKR1B10在疾病进展过程中扮演的关键角色。后期研究人员还将继续对AKR1B10深入研究阐明其在早期癌症预防中的价值，同时基于此开发新型肝细胞癌的预防和治疗策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Johanna DiStefano, Bethany Davis. Diagnostic and Prognostic Potential of AKR1B10 in Human Hepatocellular Carcinoma. Cancers, 2019; 11 (4): 486 DOI: 10.3390/cancers11040486

2019年4月21日讯/生物谷BIOON/—黑素细胞皮质激素受体4（melanocortin 4 receptor, MC4R）是一种G蛋白偶联受体，它的破坏会导致肥胖。

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员对在来自英国生物库（UK Biobank）中的50万人中鉴定出的61种MC4R变体进行了功能性描述，并且研究了它们与身体质量指数（BMI）和肥胖相关心血管代谢疾病之间的关联性。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity”。

这些研究人员发现将β-arrestin招募到MC4R上的最大功效，而不是经典Gαs介导的环腺苷一磷酸产生，解释了MC4R变体与BMI相关性的88％的差异。

尽管大多数MC4R变体导致功能丧失，但是也有一部分MC4R变体导致功能增加，而且这一部分变体与显著更低的BMI以及更低的肥胖、2型糖尿病和冠状动脉疾病几率存在关联性。

具有保护功能的关联性是由表现出偏向β-arrestin招募的信号传导的MC4R变体驱动的，并且增加促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活。

综上所述，利用偏向β-arrestin招募的MC4R信号传导可能代表着一种治疗肥胖和肥胖相关心血管代谢疾病的有效策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Luca A. Lotta et al. Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.044.

2019年5月5日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –双相情感障碍是一种神经精神疾病，其特征是人的情绪发生巨大变化，影响全球约6000万人，其中1000万人在美国。与其他疾病不同，已发现双相情感障碍同等地影响所有种族的男性，女性和人。虽然已证明遗传和环境因素在疾病中起作用，但双相情感障碍的确切原因仍然未知。

在最近的一项研究中，研究人源确定了20种新的，与该疾病有关的遗传关联。该研究报告发表在2019年5月的Nature Genetics杂志上。

为了识别与该病症相关的基因，研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS） – 一种研究类型，用于寻找与特定特征相关的遗传密码的差异。

（图片来源：Www.pixabay.com）

在研究双相情感障碍与其他精神疾病之间的遗传关系时，研究人员发现，他们发现与双相情感障碍相关的八个基因也存在精神分裂症相关性。除了其他精神疾病相关的特征，如自闭症谱系障碍和神经性厌食症，抑郁症也被发现与这种疾病有遗传联系。

西奈山伊坎医学院遗传学和精神病学助理教授Eli Stahl博士说：“通过发现与双相情感障碍相关的新基因，并证明它们与其他精神疾病中发现的基因重叠，我们使自己更接近于找到疾病的真正遗传基础并改善患者预后。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Researchers identify 20 novel gene associations with bipolar disorder

2019年5月18日讯/生物谷BIOON/—Wnt/β-连环蛋白信号转导是哺乳动物发育的关键调节因子。在造血系统中，Wnt/β-连环蛋白信号转导促进造血干细胞（HSC）的存活和更新以及定向分化为造血祖细胞和淋巴细胞。然而，Wnt/β-连环蛋白的表型效应是较为复杂的，这是因为过量或不足的β-连环蛋白活性具有有害后果。比如，导致Wnt/β-连环蛋白信号转导水平梯度的亚效或无效Apc等位基因的组合导致HSC在低活化水平下增殖或在高活化水平下HSC池枯竭。其他报道表明，Wnt/β-连环蛋白通路的活化能够促进淋巴细胞的凋亡并减少处于静止状态的HSC数量。

在一项新的研究中，在对影响淋巴细胞生成和免疫反应的突变进行小鼠正向遗传筛选中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在Lmbr1l基因中鉴定出一种隐性的亚效突变（hypomorphic mutation），这种突变导致血液中的T细胞频率降低。对Lmbr11突变小鼠的进一步表型分析表明所有淋巴细胞谱系的发育严重受损，对疫苗接种的抗体反应受损，细胞毒性T淋巴细胞杀伤活性降低，自然杀伤（NK）细胞功能和对小鼠巨细胞病毒感染的抗性下降。缺乏LMBR1L的T细胞易发生凋亡并且在抗原特异性或稳态扩增信号存在下死亡。他们还发现HSC分化为淋巴预处理多能祖细胞（lymphoid-primed multipotent progenitor, LMPP）和产生T细胞、B细胞和NK细胞的常见淋巴祖细胞群体的能力受到破坏。他们还研究了Lmbr1在淋巴细胞发育中的分子功能。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上，论文标题为“LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling”。

LMBR1L含有9个跨膜结构域，并且在细胞分级分离实验中，它在内质网（ER）部分中是最为丰富的。LMBR1L与Wnt/β-连环蛋白信号转导复合物中的多种成分（包括ZNRF3、LRP6、β-连环蛋白、GSK-3α和GSK-3β）免疫共沉淀，而且也与参与错误折叠蛋白的内质网相关性降解的蛋白–UBAC2、TERA、UBXD8和GP78—免疫共沉淀。

来自Lmbr1l−/−小鼠的原代CD8+ T细胞显示出β-连环蛋白和成熟形式的Wnt受体FZD6和辅助受体LRP6在表达水平上的增加。这些效应是由于LMBR1L-GP78-UBAC2复合物不能提供信号来让内质网中的β-连环蛋白、FZD6和LRP6发生降解。类似地，在Gp78−/−原代CD8+ T细胞中检测到β-连环蛋白和成熟FZD6和LRP6的表达增加。此外，在Lmbr1l−/−原代CD8+ T细胞中观察到 “破坏复合物（destruction complex）”的多种组分[Axin1、DVL2、β-TrCP、GSK-3α、GSK-3β和CK1]的蛋白表达下降。值得注意的是，Lmbr1l−/−EL4细胞（一种T淋巴瘤细胞系）中β-连环蛋白的敲除在很大程度上恢复了增殖潜能，并减少了由LMBR1L缺乏引起的细胞凋亡。

在LMBR1L缺乏的情形下，Wnt/β-连环蛋白信号转导遭受异常激活，从而导致小鼠中所有淋巴细胞谱系的发育受损和功能缺陷。也许是因为需要精确调节，Wnt/β-连环蛋白通路的一个突出组分是经典的破坏复合物，它确保在不存在Wnt配体的情况下β-连环蛋白在细胞质中受到破坏。这些研究结果揭示了这种制动系统的另一个组成部分：定位于内质网中的LMBR1L-GP78-UBAC2复合物，它负责淋巴细胞中FZD和LRP6的降解。尽管指导LMBR1L-GP78-UBAC2复合物活化的上游信号是未知的，但是这些研究人员猜测这种复合物与经典破坏复合物之间的界面让这些复合物的活性保持同步并且通过单一制动机制避免泄漏性抑制（leaky inhibition）。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jin Huk Choi et al. LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau0812.

2019年6月1日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –高达1％的婴儿会受到先天性心脏病的影响，受影响的婴儿可能需要多次手术，终身服药或心脏移植手术等治疗。在许多患者中，先天性心脏病的确切原因尚不清楚。虽然越来越清楚这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但尚不清楚哪些基因参与其中以及它们如何相互作用。

人类基因组项目允许科学家识别由单个基因的严重突变引起的一些罕见疾病病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是多种微妙的基因突变相结合的结果。然而，直到现在，这种人类疾病概念的实验证据仍然难以捉摸。

在5月31日发表在《Science》杂志上的一篇论文中，科学家证明，在一个家庭中遗传的三个微妙遗传变异，导致多个兄弟姐妹在很小的时候患心脏病。

（图片来源：Lauren Bayless, Gladstone Institutes）

“鉴于儿童疾病的严重程度以及其中一位父母患有无症状的这一事实，我们怀疑儿童的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的，”作者说道。

为了验证这一理论，研究人员对该家族的基因组进行了测序，发现父亲在两个基因MKL2和MYH7中发生了突变，使他处于患心脏病的风险中。在我们的基因组中通常有两个拷贝的每个基因，在这种情况下，只有一个拷贝的MKL2和MYH7被突变，导致数百个氨基酸中只有一个发生变化。这三个孩子不仅从父亲那里继承了这两种突变，而且还从母亲那里继承了第三个突变——NKX2-5基因的突变。这种突变也只影响了一种氨基酸，并且在没有心脏病的一般人群中有报道。但是孩子们还共享了许多其他共同的遗传变异，所以是否只改变这三个基因的一个拷贝足以引起疾病的发生仍然是一个悬而未决的问题。

使用CRISPR基因组编辑，作者在小鼠的每个基因的一个拷贝上创建了完全相同的突变。只携带父亲的两个变种或母亲变种的一个副本的小鼠没有表现出任何心脏病的迹象。值得注意的是，具有所有三种变体的小鼠显示出模仿儿童中观察到的心脏缺陷。与人类疾病类似，不仅损害了心脏的结构和功能，而且还改变了心脏和冠状动脉血管发育所必需的数百种其他基因的表达。

“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了父亲基因引起的问题，导致儿童患心脏病的形式更为严重，”作者说道。在最后一步中，研究人员从每个家庭成员中产生诱导多能干细胞，然后将干细胞转变为心脏跳动细胞。携带所有三种突变的儿童细胞显示出疾病的迹象，而父母的细胞却没有。

“这项工作最终提供了一个实验证据，证明修饰基因如何起作用以影响人类的疾病过程，以及多个基因如何协同工作以引起人类疾病。它指出了一种方法，你可以根据它与之相结合的方式在基因中做出更好或更差的突变。这一发现为识别疾病的遗传修饰因子并将其用作开发新疗法的靶标打开了大门。”（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease

原始出处：C.A. Gifford el al., “Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier,” Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aat5056

顶尖学术期刊《科学》最新上线发表的一篇论文中，Broad研究所、麻省理工学院McGovern脑研究所的张锋教授与其同事带来了一款全新的CRISPR基因编辑工具，利用“跳跃基因”，让DNA片段插入基因组变得更加容易。大肠杆菌中的实验结果显示成功率达到80%，远高于经典CRISPR系统。

革命性的基因编辑工具CRISPR/Cas系统实现了在基因组特定位点进行精准编辑。不过，以经典的CRISPR/Cas9为例，从基因组中删除DNA片段相对容易，要用另一段序列替换原有DNA片段则困难得多。原因在于，“基因剪刀”Cas9把DNA切断后，DNA双链通过内源损伤修复通路自然愈合，新DNA片段的整合依靠同源重组或非同源末端连接来实现，效率低，而且在很多细胞类型中不起作用。

此次，张锋教授团队新开发的升级版CRISPR编辑系统在靶向插入DNA这方面做出了突破。用“改正”的DNA序列来取代含有致病突变的序列，将为治疗某些遗传疾病提供极大的帮助。

之所以新的CRISPR升级版本可以让插入DNA变得更容易，关键在于首创性地利用了“跳跃基因”。顾名思义，这类DNA片段在基因组中有移动能力。跳跃基因又叫转座子，可以利用编码的转座酶将自己从原来的位置切割出来，并“跳跃”到基因组的其他位置插入进去。

通常情况下，跳跃基因在细胞内既有可能帮助修复突变，也可能引起有害突变。而CRISPR研究人员想要做的是引导和控制转座子的跳跃，使之插入到基因组的特定位置，避免破坏DNA。

研究团队从蓝藻Scytonema hofmanni中获得一种转座酶，它的3个亚基与一种CRISPR效应蛋白Cas12k相关联。他们将这一系统命名为CAST，即CRISPR相关转座酶（CRISPR-associated transposase）。

CAST系统利用Cas12k在基因组中搜寻特定的序列位点，Cas12k没有活性核酸内切酶功能，与DNA只结合不剪切，而是由转座酶将基因片段直接插入靶位点。不涉及同源重组途径，也让这种方法具有安全性上的优势。

研究团队在大肠杆菌中测试了重编程CAST系统的DNA插入结果，效率非常惊人：经过PCR确认，在基因组目标位点有2.5kb长度的插入产物，并且插入成功率达到80%。相比之下，利用经典CRISPR，这个比例只有1%左右。

不过目前CAST目前同样存在脱靶的危险，将DNA插入到一些不该插入的地方。目标编辑与非目标编辑的比例为99：1。是否一个脱靶DNA的改变就足以致病，比如说破坏一个关键的抑癌基因，这类潜在问题还需要更多的研究来证明。

研究者下一阶段将在更复杂的模式生物中检测这一新系统。尽管还没有在细菌以外进行测试，但CAST为更高效的新一代基因编辑系统带来希望。

正因为如此，这项工作引起了很多科学家的关注。俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University）的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov教授表示，这种新技术有可能用于通过基因组编辑来治疗疾病，“因为它看起来（比经典的CRISPR）更高效、更精确。虽然只是第一步，已经非常令人鼓舞。”(生物谷Bioon.com）

2019年6月25日 讯 /生物谷BIOON/ –根据对29种不同组织类型进行全面调查分析后，研究者发现，人体是一个由携带不同基因组的细胞簇组成的镶嵌复合体（complex mosaic），这是迄今为止研究人员进行的此类规模最大的研究，他们对收集自大约500名个体机体的样本进行分析，相关研究结果于6月6日刊登在了国际杂志Science上，或有望帮助科学家们理解癌症发生的机制以及如何更早对检测发现癌症。

图片来源：Science Photo Library

来自桑格研究院的科学家Inigo Martincorena表示，如今我们都意识到了实际上人类就是一个“镶嵌复合体”，我们机体大量细胞中都携带有致癌突变，而这些突变或许就是癌症发生的种子，当细胞开始积累突变时组织镶嵌就会出现，在细胞分裂过程中会缓慢发生DNA突变，或者暴露于诸如紫外线或烟草等环境因素都会引发突变积累，当携带既定突变的皮肤细胞开始分裂时，其就会在机体中产生与附近皮肤在遗传特性上并不相同的皮肤斑块。

此前研究结果发现，皮肤、食道和血液中都存在高水平的镶嵌现象，这些结果通常是研究人员对在显微组织样本进行对特性基因进行测序所获得的。

复杂的模式

这些研究引起了麻省总医院计算生物学家Gad Getz博士的关注，因此他及其同事就想采取一种不同的方法进行研究，他们通过深挖来自基因型-组织表达计划（GTEx project）中的RNA测序数据库，而不是对样本进行DNA的测序研究，由于人类机体能利用DNA作为模板来转录RNA序列，而有时候DNA的突变会反映在RNA中。

研究者Getz对来自大约500名个体29份组织中的6700份样本进行分析获得了相应的数据，但其方法也存在一定缺陷，并非所有的DNA都会编码RNA，因此并非每一种DNA突变都会在RNA序列中显现出来，而且由于GTEx计划中的样本量相对较大，携带特殊基因组的小型细胞簇中的DNA特征可能就会被更大数量的其它细胞所淹没。

总体而言，这项研究发现，某些类型组织中镶嵌现象的数量要少于研究者此前的预期，但研究者指出，这项最新研究表明，镶嵌现象或许存在于多种组织中。具有高细胞分裂率的组织（比如组成皮肤和食管的组织等）更倾向于比低细胞分裂率的组织具有更多的镶嵌性，而且镶嵌现象也会随着年龄的增加而增加，尤其在肺部和皮肤组织中普遍存在，这些组织经常会暴露于损伤DNA的环境因子中。

图片来源：statnews.com

细微的信号

名为TP53的基因能帮助修复细胞中DNA的损伤，其被认为是基因组的“守护者”，然而该基因是一个最常见的突变位点，TP53的特定改变往往与癌症发生有关，但在细胞产生肿瘤之前或许还需要其它基因发生额外的突变。来自加拿大的癌症基因组学家Erin Pleasance博士指出，我们早期会看到一些癌前病变，随后其会积累更多突变，最终一小部分突变可能会转变为癌症。

目前研究人员需要找到方法来进行分类确定哪些细胞会发生癌变，哪些细胞是正常细胞，这对于进行癌症的早期诊断及开发新型抗癌疗法至关重要。来自约翰-霍普金斯医疗集团的科学家Cristian Tomasetti开发出了能检测血液中循环肿瘤DNA的方法，他们希望有一天能用来寻找癌症的早期迹象，Tomasetti表示，我们的研究团队起初非常惊讶地发现，其中有些突变与癌症发生相关，而这或许就能够指示癌症的存在，如今很多研究者还需要联合研究来阐明癌症发生的分子机制，并寻找新型的抗癌之法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Keren Yizhak， Fran？ois Aguet， Jaegil Kim，et al. RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues， Science  07 Jun 2019：Vol. 364， Issue 6444， eaaw0726 DOI： 10.1126/science.aaw0726

【2】Martincorena I， Roshan A， Gerstung M， et al. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science. 2015 May 22；348(6237)：880-6. doi： 10.1126/science.aaa6806.

【3】Martincorena I， Fowler JC， Wabik A， et al. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science. 2018 Nov 23；362(6417)：911-917. doi： 10.1126/science.aau3879

【4】Genovese G， Kahler AK， Handsaker RE，et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014 Dec 25；371(26)：2477-87. doi： 10.1056/NEJMoa1409405

【5】Heidi Ledford. The human body is a mosaic of different genomes， Nature(2019) doi： 10.1038/d41586-019-01780-9