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Cell:科学家有望调整基因编辑工具CRISPR 改善其工作效率

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2018年12月5日 讯 /生物谷BIOON/ –2007年,基因编辑工具CRISPR的引入为医学科学和细胞生物学研究领域带来了巨大变革,但即使这种工具的潜力巨大,然而后期CRISPR技术的推出引发了科学家们在伦理相关问题、技术准确性及副作用等方面的巨大争论。

Cell:科学家有望调整基因编辑工具CRISPR 改善其工作效率

图片来源:CC0 Public Domain

近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自诺和诺德基金会中心的科学家们通过研究阐明了一种CRISPR技术—Cas12在分子水平下的工作机制,其或许就能能基因编辑过程进行调整来达到特定的预期效果。研究者Guillermo Montoya教授说道,如果我们把CRISPR比作是汽车发动机的话,我们要做的就是对这个 发动起进行3-D图谱的绘制,并深入理解其作用机制,这将能帮助我们调节CRISPR引擎,并使其在多方面发挥作用。

分子影像

文章中,研究人员利用一种所谓的低温电子显微镜(cryoEM)来绘制该技术的图谱,最近哥本哈根大学建成的cryoEM“工厂”就能够建立一套先进的技术,以此来促进研究人员在CRISPR-Cas12a切割DNA链时拍摄分子的形状,同时研究人员还能将该技术与名为单分子荧光共振能量转移(FRET)技术相结合使用,后者能直接观察到分子的运动以及每一种蛋白的序列事件。

除此之外,这一系列事件也向研究人员揭示了CRISPR工具的三个部件,这些工具都能够改变形状才能够准确切割DNA。研究者Nikos Hatzakis教授说道,我们的研究结果表明,基因组所发生的一系列精确事件就会导致基因编辑的发生,这三个部件的工作原理类似于机场的安检,你必须按照正确的顺序完成所有的检查。

本文研究或能帮助解释为何CRISPR技术通常会给基因组带来副作用,一旦DNA链被切割,这三个安全检查关口依然处于开放状态,这可能会导致这一过程的持续时间超过预期,因为基因编辑背后的机制会持续运行,并可能会导致基因发生改变。然而研究人员相信,通过对基因编辑技术进行微调或许就能改变这一现状。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Stefano Stella,Pablo Mesa,Johannes Thomsen,et al. Conformational Activation Promotes CRISPR-Cas12a Catalysis and Resetting of the Endonuclease Activity, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.045

Science:重大进展!揭示DNA甲基化增强基因转录机制

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2018年12月13日/生物谷BIOON/—
DNA甲基化(DNA methylation)为DNA化学修饰的一种形式,能够在不改变DNA序列的前提下,改变遗传表现。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5’碳位共价键结合一个甲基基团。大量研究表明,DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。

DNA甲基化通常抑制基因转录,但是在某些情况下,它也激活基因转录。无论是哪种情形,DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。

Science:重大进展!揭示DNA甲基化增强基因转录机制

在一项新的研究中,来自美国、中国和德国的研究人员通过使用比较相互作用组学(comparative interactomics)方法,在拟南芥中分离出与发生甲基化的DNA相结合的蛋白。两种SU(VAR)3-9同源蛋白–转录抗沉默因子SUVH1和SUVH3—是潜在的甲基化读取蛋白(methylation reader)。SUVH1和SUVH3在体外结合发生甲基化的DNA,在体内与常染色体甲基化存在关联,而且与两个含DNAJ结构域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2结合在一起形成一种复合物。DNAJ1的异位招募会增强植物、酵母和哺乳动物中的基因转录。

因此,蛋白SUVH1和SUVH3结合到发生甲基化的DNA上,并招募DNAJ1和DNAJ2来增强邻近的基因表达,从而抵消转座子插入到基因附近产生的抑制作用。这表明通过平衡抑制转录的作用和激活转录的作用,DNA甲基化能够发挥着微调基因表达的作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

C. Jake Harris et al. A DNA methylation reader complex that enhances gene transcription. Science, 2018, doi:10.1126/science.aar7854.

Cancer Cell:一种错误的编辑酶类或会促进肿瘤抑制基因缺失 并加速白血病进展

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2019年1月6日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的一篇研究报告中,来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现,利用干细胞酶类ADAR1来检测“复制编辑”(copy editing)或能作为一种特殊的分子雷达来帮助进行恶性肿瘤的早期检测,同时还能为研究人员提供新型的治疗靶点帮助开发抑制癌细胞对化疗和放疗耐药的新型疗法。

Cancer Cell:一种错误的编辑酶类或会促进肿瘤抑制基因缺失 并加速白血病进展

图片来源:National Institutes of Health

ADAR1酶在20多种肿瘤类型中都处于活性状态,腺苷脱氨酶(Adenosine deaminases)是由ADAR基因编码的三种类型酶类家族,其代表着作用于RNA的腺苷脱氨酶,这些酶类能通过修饰双链RNA分子内部的核苷酸来调节基因的表达,同时也能在新的干细胞中充当“基础编辑”的角色。

然而,腺苷脱氨酶在多种类型癌症中也处于活性状态,比如肝癌乳腺癌白血病等,研究人员发现,ADAR1酶的正常功能会被癌前细胞所拦截,从而导致级联分子事件的发生,进而促进细胞的恶性转化、休眠癌症干细胞的产生以及癌细胞对疗法耐受性的产生。研究者Qingfei Jiang博士说道,在白血病中,ADAR1酶能够对肿瘤抑制RNAs产生超级突变的作用,同时,对microRNA的编辑也能够帮助靶向作用肿瘤抑制RNA的功能;这种酶类能够通过对RNA(而不是DNA)产生一种多米诺效应来开启癌症耐药性。

文章中,研究者们将RNA编辑描述为一种调节性的基本基因蓝图,而不是从根本上对其进行重写;最后研究者Jamieson说道,对恶性RNA编辑的检测或许就能够暴露经常躲避疗法的休眠癌症干细胞,这些休眠中的癌症干细胞经常会躲避靶向杀灭分裂细胞的疗法,并且介导癌症耐压性以及疾病复发的过程;此外,研究者还指出,ADAR或许能作为一种潜在的靶点帮助开发有效消灭癌症干细胞的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Qingfei Jiang, Jane Isquith, Maria Anna Zipeto, et al. Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation. Cancer Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.017

每年批准10-20个细胞和基因疗法 FDA将推出那些新举措

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每年批准10-20个细胞和基因疗法 FDA将推出那些新举措

日前,FDA局长Scott Gottlieb博士和生物制品评估和研究中心(CBER)主任Peter Marks博士发布声明,介绍了FDA推动细胞和基因疗法开发的新举措。

声明表示,FDA看到进入早期临床开发阶段的细胞和基因疗法数目激增。基于目前的数据,FDA预计到2020年,每年将接收超过200份IND申请。目前FDA已经累计接收了超过800份细胞或基因疗法的IND申请。预计到2025年,FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。这反映了这一领域显着的科学进步和创新的临床影响。

这两位FDA的领导者认为细胞和基因疗法领域的现状和上世纪90年代末抗体药物开发加速的转折点很类似。如今单克隆抗体已经成为现代疗法的一大支柱。对于抗体来说,人源化抗体平台的应用和普及生成了完全人源化的单克隆抗体。这些抗体不会被人类的自身免疫系统排斥,奠定了抗体药物成为现代疗法主力军之一的基础。

在细胞和基因疗法领域,安全和有效的基因疗法递送载体的开发(例如腺相关病毒——AAV)将标志着这类疗法开发进程上的一个转折点。这些创新将带来疗法产品数目的激增。

基因疗法目前有潜力治愈顽疾,并且从根本上改变很多困扰人们很久的疾病的进程。为了推动这些疗法的开发,FDA计划在2019年引入新的政策指南和其它措施。

首先,FDA将与基因和细胞疗法开发公司合作,最大限度地利用现有加速通道,包括加速批准(accelerated approval)和再生医学先进疗法(RMAT)认定。对于和已有疗法相比,能够提供显着治疗益处并且治疗严重或危及生命疾病的基因疗法来说,加速批准提供了一个独特的机遇。

加速批准不但能够加快新疗法获批速度,而且可以让疗法开发公司能够在获得批准之后继续进行上市后研究。对于基因疗法产品来说,很多产品风险源于产品疗效的持久性和潜在的罕见脱靶效应。在上市之前,可能很难设计出足够大型的临床试验来回答所有关于疗法风险的问题。FDA在加速批准通道中设定的上市后研究工具,可能帮助产生足够大的数据集来及时回答这些理论上的风险。

其次,FDA计划颁布一系列与产品开发的不同领域相关的临床指导文件,例如治疗血液疾病和神经退行性疾病的基因疗法。在有些情况下,更为传统的药物开发模式可能更适合某些基因疗法的开发,例如旨在使用基因疗法治疗神经退行性疾病的症状或改变疾病的进程。这些情况下,为了证明基因疗法的安全性和疗效,传统的临床试验可能是更好的选择。

另一系列重要的指导文件将对CAR-T疗法的生产和使用做出指导。由于在生产工艺方面的复杂性,如何生产安全、可靠、并且经济有效的CAR-T产品是这一领域需要解决的挑战。新的指导文件将对检验CAR-T产品安全性和疗效的技术和检测做出建议。并且指导如何在不进行耗资巨大的新临床研究的情况下对CAR-T的制造工艺进行改进。

FDA同时计划雇佣至少50名新临床审评员来评估细胞和基因疗法。声明表示,这些举措,与新的指导文件相结合,将“帮助创新者积极解决潜在风险,并且让FDA规划出一条现代化和有效率的审评途径,促进这些创新的持续开发。”(生物谷Bioon.com)

 

油菜种子含油量调控基因首次被克隆

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油菜种子含油量调控基因首次被克隆

1月28日,《分子植物(Molecular Plant)》在线发表了中国农业科学院油料作物研究所王汉中院士团队最新成果。该团队在国际上首次成功克隆了农作物种子性状的第一个细胞质调控基因orf188,并揭示了该基因调控油菜种子高含油量的作用机制。该成果为油菜高含油量育种提供了新途径,为育种过程中杂交母本的选择提供了理论支撑,对于农作物不同类型细胞质的应用具有重要的指导意义。

含油量是油菜产油量最重要的构成因子之一,随着现代育种对含油量潜力的不断挖掘,提高品种的含油量越来越困难。该团队在油菜含油量遗传研究的基础上,从细胞质效应着手对含油量母体调控新机制研究取得突破,筛选到两个对含油量具有极显着细胞质正负效应的品种,鉴定出特异基因orf188控制细胞质的含油量正效应,过表达该基因可以大幅度提升含油量。研究表明,orf188为nap(nap-like)型油菜品种所特有基因,是一个新近进化形成的嵌合基因。

该团队十余年来围绕油菜种子性状的母体调控进行系统研究,此次对细胞质基因调控种子含油量机理的揭示,是该团队继发现角果皮发育调控种子粒重和含油量之后发现的又一条母体调控新途径,进一步丰富和完善了种子性状的母体调控理论,也为其它农作物性状细胞质效应的解析提供了借鉴。(生物谷Bioon.com)

 

《自然》重磅!多样性增加281%,人类肠道菌群基因组图谱公布!

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《自然》重磅!多样性增加281%,人类肠道菌群基因组图谱公布!

近两年来,以免疫检查点为药物靶点的免疫检查点抑制剂治疗癌症受到越来越多科研工作者的青睐。但是临床研究结果表明,许多癌症患者因接受免疫药物治疗而出现不同程度的免疫相关不良反应,最终出现不得不提前终止治疗的情况。

而寄居在人体内的肠道菌群可以影响免疫检查点抑制剂治疗癌症,能够极大地改善患者对该疗法的响应程度,肠道菌群因其与宿主的共生关系正受到越来越多科研工作者的关注。

2月11日,顶级学术期刊《自然》重磅发布人类肠道菌基因组最新图谱。来自欧洲生物信息研究所(EMBL-EBI)和英国桑格研究所的科学家们最新发现了1952种人体肠道菌,而这些菌种尚未在实验室中进行培养。

这项研究强调,全世界不同人群肠道菌群组成有所不同,通过多样性的样本得出的结果具有非常重大的意义。尽管科学家们已经越来越多详尽的掌握了北美以及欧洲人常见肠道菌群的种类,但是对于全球其他地区的肠道菌群数据却相当缺乏。

人体肠道是许多微生物的家园,这些微生物被统称为肠道菌群。尽管科学家们在肠道菌群领域开展了广泛的研究,但是仍有许多肠道菌无法鉴别,或者其在人体健康中发挥的作用无法确认。导致这种情况的原因有很多,比如这种肠道菌在肠道中的丰度较低或者无法在肠道外环境存活。但是,在这项研究中,科学家们通过计算方法重建这些肠道菌的基因组。他们基于宏基因组学的方法,利用一系列计算工具补充和指导实验室工作,探索人体肠道菌群。

多样化数据收集,新发现1952种人体肠道菌

这些计算方法有效的帮助他们了解在试验中无法培养的细菌。通过对全世界人群的样本进行分析,研究人员又发现了1952种人体肠道菌,使得其谱系多样性增加281%!

研究人员发现,北美和欧洲人群具有大量相同的肠道微生物菌种。然而,少数南美和非洲人群的数据集却出现了前两种人群所不具有显着的多样化特征。这表明,如果科学家们想要真正全面了解人体肠道菌群的组成,对未得到充分代表人群的数据进行收集也是至关重要的。

研究使用的分析方法具有高度可重复性,并且可用于未来更大、更多样化的数据集分析,使得进一步的探索成为可能。研究人员强调,这样的研究正在帮助我们创造一个所谓的人体肠道蓝图,未来可以帮助我们更好地了解人类健康和疾病,甚至可以用于指导胃肠道疾病的诊断和治疗。

人类肠道菌群基因组图谱的研究意义重大,原因之一是肠道菌群的发现与癌症的治疗息息相关。我们知道,目前治疗癌症的方法普遍存在治愈率不高等特点。因此,开辟新的治疗方式十分必要。而肠道菌群能够改善免疫检查点抑制剂治疗癌症引起的不良反应,为癌症的治疗带来了新的曙光。

被忽略的事实,肠道菌群与癌症息息相关

虽然微生物与免疫疗法最近几年才火起来,但是肠道菌群和癌症之间的研究由来已久。1990年就有专家发现幽门螺杆菌和胃癌相关,从那以后,越来越多的其他肠道菌与癌症的发生和发展联系起来。其中一些肠道菌激活炎症反应,破坏保护人体免受外来物质入侵的粘液层,创造了支持肿瘤生长的环境;另有一些肠道菌群通过提高癌细胞对抗癌药物的耐药性促进癌症的生存和生长。

但是肠道菌群同样也可以帮助对抗肿瘤。2013年Laurence Zitvogel教授的一项研究表明,一些癌症治疗方法通过肠道菌群激活免疫系统发挥作用。研究人员发现化疗药环磷酰胺破环了肠道的粘液层,使得一些肠道菌得以进入淋巴结和脾脏,并在这些部位激活特异性免疫细胞。对于实验室中培养的胃肠道内不含有任何肠道菌群的小鼠,或是用抗生素杀灭肠道菌群的小鼠而言,这些抗癌药物则在很大程度上失去了作用。

免疫疗法药物——免疫检查点抑制剂,通常为细胞表面分子(如CTLA4和PD1)抗体,能激发人体免疫系统对抗肿瘤细胞,且被用于多种癌症的治疗(见下图)。但仅20%—40%的患者对免疫检查点抑制剂治疗有反应。

免疫检查点抑制剂作用机制

2015年,Laurence Zitvogel教授团队的研究人员发现,体内无肠道菌群的小鼠对免疫治疗药物无应答,而在注入特定的肠道菌——脆弱类杆菌后,治疗出现了应答。

同样的,Thomas Gajewski教授发现,双歧杆菌可增加小鼠对癌症免疫治疗的反应。通过激发一些免疫细胞的抗瘤能力,双歧杆菌能提高肿瘤的免疫治疗效果。

去年11月,J. A. Wargo教授与Thomas Gajewski、Laurence Zitvogel教授联合在Science上发表论文,通过收集皮肤癌患者免疫治疗的粪便样本进行分析,最后结果指出,免疫疗法治疗效果阳性,与这些患者体内特定种类的肠道菌群有关。曾服用抗生素治疗无关感染的患者往往对免疫治疗反应不佳。

为确认这种关系,研究人员将患者体内的肠道菌群移植到患有同种肿瘤的小鼠体内,与移植免疫治疗反应不佳患者体内菌群的小鼠相比,移植有益菌群的小鼠治疗效果更好,肿瘤出现缩小。

微生物联合免疫疗法,或成抗癌组合拳!

在2015年,有些临床肿瘤学专家一家又一家医院地搜集癌症治疗患者的粪便样本,当时除了一般人会嘲笑外,就连同行的其他医师都会嗤之以鼻。但是,随着近年来相关研究的公布:某些肠道菌可能提高癌症治疗效果,这种嘲讽终于停止了。现在许多肿瘤医师都热衷于分析患者的粪便样本,希望通过这种方法判断抗癌药是否对患者产生作用。这对于不清楚肠道菌和癌症之间的关系的人来说可以说是大开眼界了。

在过去的几十年间,研究人员已经逐渐把肠道菌群与许多疾病联系起来,包括抑郁症、肥胖症等。直至研究人员发现,肠道菌群似乎和癌症也相关,免疫抑制剂的面世让研究者得以进一步的观察肠道菌群和癌症治疗之间的影响,并且可以利用这种影响加强疗效。

在小鼠和人类中的初步研究显示,肠道菌群会对免疫疗法药物产生重要影响,于是研究人员开始尝试解释其中发生的内在机制。目前,研究人员正在启动一部分试验,希望能给通过控制肠道菌群从而改善患者的临床预后。

电镜下人类粪便中的菌群,其中有50%来源于肠道

粪便菌群移植,如火如荼走向临床

目前,美国宾夕法尼亚的Hassane Zarour教授正在和全球制药公司Merck开展合作,收集免疫检查点抑制剂治疗反应良好的患者的粪便菌群,并将这些菌群移植到反应性差的患者的肠道内,这项试验将在未来几周内启动。

美国休斯顿的J. A. Wargo教授也在计划着类似的试验,她将与生物技术公司Seres Therapeutics合作,通过粪便菌群移植重塑癌症治疗药物反应性差患者体内的肠道微生物菌群。

美国芝加哥的Thomas Gajewski教授正在和生物技术公司Evelo Biosciences合作,将细菌菌株做成药丸的形式,每种药丸仅含单独一种细菌菌株。他们正在开展临床试验评估含有单一细菌菌株的两种药丸对不同类型癌症患者(包括结肠癌和皮肤癌)的影响。此外,Laurence Zitvogel教授正在研发一种微生物菌群药丸。

目前尚不清楚肠道菌群如何与免疫治疗药物发生相互作用。普遍假设认为,肠道菌群通过调节免疫系统容易被激发的程度来增强人体的抗肿瘤反应。但是确切的机制,包括究竟是哪些菌群调节免疫细胞,目前仍不得而知。希望临床试验将有助于澄清事实。(生物谷Bioon.com)

《自然》重磅!多样性增加281%,人类肠道菌群基因组图谱公布!

小编推荐会议  2019(第五届)肠道微生态与健康国际研讨会

 

http://meeting.bioon.com/2019MicIntestin ?__token=liaodefeng

精神分裂症功能基因组学研究中取得进展

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精神分裂症功能基因组学研究中取得进展

精神分裂症是一种以阳性症状、阴性症状和认知障碍为主要特征的严重精神疾病,目前影响了全球约1%的人口。由于病因复杂,反复发作以及大多在青壮年发病,精神分裂症严重影响患者生活,同时也给患者家属和社会带来了沉重的经济和精神负担。精神分裂症的遗传力高达80%左右,表明遗传因素在精神分裂症的发生中有重要作用。近年来,全基因组范围内的关联研究(GWAS)已鉴别到超过180个与精神分裂症显着相关的遗传变异(单核苷酸多态性,SNPs),然而由于连锁不平衡及基因调控的复杂性,这些鉴别到的风险遗传变异通过何种机制影响精神分裂症发生目前仍不清楚。

为了进一步深入研究目前鉴别到的风险遗传变异如何影响基因的表达和精神分裂症易感,中国科学院昆明动物研究所罗雄剑课题组利用功能基因组学(Functional Genomics)方法系统地研究了精神分裂症易感遗传变异对基因的调控机制。通过整合染色质免疫共沉淀—高通量测序(ChIP-Seq)和位置权重矩阵(PWM)数据,一共鉴别到132个打断与转录因子结合的风险单核苷酸多态性(SNPs)。与功能基因组学结果一致,报告基因实验和等位基因特异性表达分析支持这些打断转录因子结合的风险单核苷酸多态性的调控效应。进一步分析表明,这132个打断转录因子结合的SNPs中的97个在人脑组织中与基因的表达显着相关。

该研究初步揭示了精神分裂症风险遗传变异对靶基因的调控机制(包括广泛的打断与POLR2A和CTCF等转录因子的结合),并鉴别到一批受精神分裂症风险遗传变异调控的靶基因。该研究为进一步深入解析精神分裂症的遗传机制提供了一个新的思路,同时这些新的发现为精神分裂症遗传机制和致病机理研究及药物开发提供了重要数据。

该研究以Functional genomics reveal gene regulatory mechanisms underlying schizophrenia risk 为题,在线发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上。昆明动物所研究实习员霍永霞、博士研究生李世武为文章的共同第一作者,罗雄剑为通讯作者。该研究得到中科院战略先导专项(动物复杂性状的进化解析与调控)、国家重点研发项目、国家自然科学基金、云南省重点研究项目的资助。(生物谷Bioon.com)

 

Nat Med:遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因

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2019年3月5日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –根据 St. Jude儿童研究医院的研究者们在最近的《Nature Medicine》杂志上发表的文章,对青少年患者进行全面的临床基因组检测,包括全基因组测序,能够帮助研究人员识别驱动最常见的儿童黑色素瘤的单个基因突变。
进一步的研究发现,在这项研究中筛查出的spitzoid黑色素瘤的年轻人中有33%在同一基因MAP3K8中携带了新的突变,包括重排。在测试的近500名成人黑素瘤患者中,1.5%也发现了类似的突变。 (Spitzoid黑色素瘤发生在儿童和成人,但它是最常见的儿科黑色素瘤)
Nat Med:遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因
(图片来源:Seth Dixon / St. Jude Children’s Research Hospital)
研究人员还报告了MAP3K8突变患者可能成为精准药物候选者的证据。本研究中的初始患者对精确药物的短期反应,该药物针对由突变的MAP3K8解除调节的基因。
“这项研究表明,全基因组和全转录组测序可以揭示使用基因组的流行商业筛选测试所遗漏的驱动突变,”作者说道: “这些新发现的改变,包括基因融合,有可能影响治疗。”
今年美国将诊断出大约96,480例黑色素瘤,其中1%至2%发生在儿童和青少年中。 Spitzoid黑色素瘤的范围很广,从缓慢生长的痣到侵袭性肿瘤。然而,在大约50%的病例中,驱动肿瘤的突变是未知的。这些结果表明MAP3K8是儿科spitzoid黑色素瘤中最常见的突变基因。
来自初始患者的遗传物质的测序和分析揭示了遗传物质的改变,包括基因CDKN2A / B的缺失和基因TERT中的突变,已知其为spitzoid黑素瘤提供燃料。但这个故事并不完整。
“激酶基因融合通常作为spitzoid黑色素瘤的起始驱动因素,肿瘤没有携带以前与黑素瘤相关的激酶突变。”作者说道:“拥有全基因组和全转录组数据至关重要,它帮助我们识别基因重排并确定新的融合基因被翻译成功能性蛋白质。”
已知MAP3K8调节MEK,MEK是促进细胞分裂并在其他癌症中失调的基因。科学文献检索发现了先前发表的研究,该研究表明MAP3K8可能在黑素瘤中发挥作用。
该研究结果推进了患者用trametinib进行治疗,trametinib是一种抑制MEK蛋白的精确药物。在对MEK抑制剂的初始阳性反应后,当它明显停止工作并且患者出现副作用时停止治疗。
当另一个新的MAP3K8突变在第二个患有spitzoid黑色素瘤的St. Jude患者中被发现时,研究人员将他们的分析扩展到包括来自49名患者的spitzoid肿瘤。筛查发现33%的患者携带MAP3K8突变。研究小组预测,他们发现的不同MAP3K8突变都会导致MAP3K8过度活跃并继续激活MEK。
研究人员指出,研究结果强调了对trametinib和其他精确药物进行临床试验的必要性,这些药物针对本研究中发现的改变。 有证据表明患者对药物产生了耐药性。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Genomic testing of a single patient reveals a gene commonly mutated in pediatric melanoma

原始出处: Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0373-y , https://www.nature.com/articles/s41591-019-0373-y

JCI Insight:关键基因的表观遗传化缺失或会改变癌细胞的获能方式

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2019年3月19日 讯 /生物谷BIOON/ –很多年以来科学家们都知道,癌细胞会改变代谢模式,而且这在多种生化代谢途径上都会有所体现,尤其是癌细胞在获取生存所需的能量方式上;如果健康细胞利用线粒体呼吸链,肿瘤则利用有氧糖酵解过程,这种过程会使其快速获取能量但需要依赖于葡萄糖,这种现象称之为沃伯格效应(Warburg effect),其是在细胞转化发生时的多种改变所诱发。

JCI Insight:关键基因的表观遗传化缺失或会改变癌细胞的获能方式

图片来源:en.wikipedia.org

近日,一项刊登在国际杂志JCI Insight上的研究报告中,来自巴塞罗那大学的科学家们通过研究在人类肿瘤中发现了一种表观遗传学损伤,其会改变通路从而使得癌细胞获取能量。

研究者Esteller表示,我们通过对头、颈、食道和子宫颈进行研究发现,鳞状上皮肿瘤(squamous tumors)中SVIP基因的活性会缺失,SVIP基因会抑制对细胞平衡非常重要的蛋白质退化,而SVIP基因功能的错误会诱发细胞代谢机体的破坏,这就会让葡萄糖的生理途径以一种可控的方式来获取能量,最终其会被一种“快餐”分子所替代,这种分子能为肿瘤提供廉价的能量。

研究者发现,机体中发生代谢改变的患者在疾病过程中往往会表现出较短的存活期,然而癌细胞对葡萄糖的成瘾性或许就是其弱点所在,因此,临床前研究结果表明,SVIP基因表观遗传化缺失的患者常常会对抵御葡萄糖受体的药物敏感,这种药物能阻断分子的进入并促进肿瘤产生一种所谓的“禁欲综合症”,从而阻碍肿瘤的生长。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Pere Llinàs-Arias, Margalida Rosselló-Tortella, Paula Lopez-Serra, et al. Epigenetic loss of the endoplasmic reticulum-associated degradation inhibitor SVIP induces cancer cell metabolic reprogramming, JCI Insight (2019). DOI: 10.1172/jci.insight.125888

PNAS:特殊药物或能通过诱发幽门螺杆菌基因突变来有效抑制胃癌发生

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2019年4月2日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自范德堡大学医学中心的科学家们通过研究发现,目前作为一种化疗制剂治疗多种类型的药物或许在治疗胃癌上也表现出了巨大潜力;研究者发现,除了已知能阻断癌细胞的生长外,名为DFMO(二氟甲基鸟氨酸)的药物还能直接作用幽门螺杆菌降低其毒力,幽门螺杆菌的感染是引发胃癌的主要原因。

PNAS:特殊药物或能通过诱发幽门螺杆菌基因突变来有效抑制胃癌发生

图片来源:lb.wikipedia.org

胃癌是引发癌症患者死亡的第三大原因,本文研究结果支持了研究者们进一步研究DFMO如何预防胃癌的发生;幽门螺杆菌会感染一半人群的胃部组织,但仅有大约1%的感染者会发展成胃癌,尽管我们可以通过治疗感染的方式来预防胃癌发生,但研究人员并不清楚该选择谁来治疗,此外,幽门螺杆菌还会产生一些有益的效果—食管返流疾病,哮喘和其它过敏性疾病更常发生于未感染幽门螺杆菌的人群中。

研究者Keith Wilson博士表示,幽门螺杆菌至少同人类共同进化了6万年,而且有可能时间更久,利用广泛使用的抗生素来消除该菌的感染从而预防胃癌似乎并不是一个好主意,本文研究中,研究者认为,或许可以通过降低细菌的毒力(并不必消灭细菌)来有效预防胃癌的发生,此前当研究者对幽门螺杆菌感染的动物模型进行研究后发现,促进细胞生长的化合物多胺类或与胃癌的发生存在一定关联,而利用DFMO来治疗动物或能有效预防胃癌的发生,DFMO能够抑制对聚胺类产生非常关键的酶类的功能。

为了深入阐明DFMO的作用机制,研究人员从DFMO治疗或未治疗的感染动物机体中收集幽门螺杆菌,利用体外检测手段,研究者评估了幽门螺杆菌的一个主要毒力因子CagA蛋白的活性,CagA蛋白能够“注入”胃部上皮细胞中促进致癌信号通路的产生。研究者Sierra表示,来自DFMO治疗的动物机体中的细菌会降低其将毒力因子运输到上皮细胞中的能力;不管在体外还是在动物体内试验中,DFMO疗法都能够引发幽门螺杆菌中编码CagY的基因发生突变,CagY是将CagA注入细胞的转位机制中的一部分。

此外研究者还发现,感染包含CagY突变的幽门螺杆菌的动物并不会发生胃癌,本文研究结果支持DFMO疗法或其它工具来降低细菌的毒力,从而实现胃癌的有效预防;DFMO能抑制多种特殊的酶类通路,此外其还会产生一些“偏离靶标”的效应,即促进影响CagA转位的细菌基因发生突变;如今大部分胃癌都与CagA阳性的菌株直接相关,如果利用药物来干预CagA的活性,或许就能获得额外的收益。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Johanna C. Sierra, Giovanni Suarez, M. Blanca Piazuelo, et al. α-Difluoromethylornithine reduces gastric carcinogenesis by causing mutations in Helicobacter pylori cagY, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI:10.1073/pnas.1814497116

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