基因新闻 第89页

2018年6月10日/生物谷BIOON/—在一项新的研究中，来自中国科学院大学、武汉大学、新疆医科大学附属第一医院、上海科技大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员鉴定出一种至少部分地负责调节血液中的胆固醇水平的基因突变。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上，论文标题为“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption”。在这篇论文中，这些研究人员描述了他们如何追踪编码参与这个过程的一个关键蛋白的基因发生的突变。

正如这些研究人员指出的那样，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够堆积在动脉中，从而导致心脏病和中风。出于这个原因，了解是什么导致这一点是有所帮助的。之前的研究已表明遗传因素在摄取含有LDL-C的食物会发生什么结果中起作用。但是，哪些遗传因素导致LDL-C在某些人的动脉中更多地堆积而在其他人的动脉中更少地堆积？在这项新的研究中，这些研究人员试图更多地了解这些遗传因素。

这项研究着重分析一个家庭的基因，这个家庭除了一个成员之外都具有异常低的血液LDL-C水平。这些研究人员能够分离出一种特定的基因突变，这种突变使得这个成员与这个家庭的其他成员与众不同：LIMA1基因突变。基于这一结果，他们随后对来自我国哈萨克族的508人—已知这些人具有低水平的血液LDL-C—进行基因测试。他们着重分析的这个家庭也来自我国哈萨克族。对这些数据的分析结果表明那些具有较低血液LDL-C水平的人也携带这种相同的基因突变，而那些没有携带这种突变的人具有正常的血液LDL-C水平。更加密切的研究发现这种基因突变负责产生一种他们称之为LIMA1的蛋白。这些研究人员推测，这种蛋白是LDL-C的一种调节剂。

为了更多地了解关于LIMA1的信息，这些研究人员利用小鼠进行了研究，结果发现这种蛋白似乎在小肠中表达。他们还提出能够合成出这种蛋白，这可能导致人们开发出降低人体内的胆固醇水平的药物，并且有望降低患上心血管疾病的风险。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ying-Yu Zhang1,2,*, Zhen-Yan Fu3,*, Jian Wei et al. A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption. Science, 08 Jun 2018, 360(6393):1087-1092, doi:10.1126/science.aao6575

2018年6月24日讯 /生物谷BIOON /——根据梅奥诊所一项最新发表在《JAMA》上的新研究，6个携带突变、可能被遗传的基因会持续增加一个人患胰腺癌的风险。但是由于研究人员是在没有胰腺癌家族史的人身上发现的这些基因突变，因此他们推荐所有胰腺癌病人将基因测试作为新的标准护理。

图片来源：Mayo Clinic

目前，医院仅仅给有胰腺癌家族史的病人提供基因测试，但是这仅仅占胰腺癌病人的1/10。研究发现这些基因测试指南使90%没有家族史的胰腺癌病人错过了基因测试。这项发现很重要，部分原因是它表明家族成员应该进行DNA测试以了解他们患癌症的风险。

“现在这项研究提供了迄今为止最综合的数据，表明所有胰腺癌病人都应该进行基因测试。”该研究资深作者Fergus Couch博士说道。“这是第一项估计癌症风险和每个基因之间关系密切程度的研究。它表明癌症家族史并不能准确预预测哪些人携带这些基因突变。”

“许多基因都可以增加胰腺癌的风险。但是如果只有胰腺癌家族史的病人才进行基因测试，那么只会有一小部分病人获益。”梅奥诊所研究员、该研究另一资深作者Gloria Petersen博士说道。

2000-2016年间梅奥诊所共计3030例胰腺癌病人进行了基因测试。研究人员将21个癌基因的检测结果与来自123000例无胰腺癌的病人的基因测试结果进行了比较。结果显示有6个基因与胰腺癌风险增加存在明显的关系：BRCA1, BRCA2, CDKN2A, TP53, MLH1和ATM。5.5%的病人体内的这些基因存在突变，其中包括5.2%的无胰腺癌家族史的病人。携带这些基因突变的病人患胰腺癌的风险显著上升，但这并不意味着这些基因突变会促使疾病发展。

“这项研究的结论使我们现在更清楚地知道了引起胰腺癌的遗传因素背后的分子机制。”该研究作者、来自QIAGEN Sciences Inc 的Raed Samara博士说道。“得到这些综合数据需要特殊的基因测序以及对一系列致癌基因的深度分析。由于这项研究，我们现在可以比以前更准确的预测由于这些基因突变导致的患癌风险。” Qiagen Sciences Inc设计了本研究中的基因测试方案。

通常胰腺癌只有到了晚期才能准确诊断，但是此时它已经转移到全身各处。根据美国癌症协会的数据，预计今年会有55000名美国人被诊断患上胰腺癌，44000名美国人将死于胰腺癌。

参考资料：

Team discovers gene mutations linked to pancreatic cancer

上周，一篇发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起了行业的广泛关注。来自杜克大学癌症研究所的研究发现，一款突破性的病毒疗法显着延长了胶质母细胞瘤患者的生命。

研究人员们使用的是一种经过改造的脊髓灰质炎病毒。它能针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞的裂解。

这款病毒的潜力在于：

2年生存率：21%，已经比历史数据（14%）高出50%。

3年生存率：治疗组的生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。

近日，来自阿拉巴马大学（UAB）研究表明，一种经过基因改造的疱疹病毒——G207被注入恶性脑瘤时可进行复制，该病毒能杀死肿瘤细胞并释放复制的病毒以杀死附近的肿瘤细胞。此外，该病毒通过身体的免疫系统可以诱导强烈的免疫反应来攻击肿瘤。

在目前的试验中，6名儿童患者接受了G207治疗，尚没有发生剂量限制性毒性或严重的副作用。其中，5名患儿有病毒杀死肿瘤的证据，其中包括在没有接受任何其他治疗的情况下，18个月以上的患儿对病毒治疗产生持续反应。

“我们的研究结果表明，G207是安全的，并且对于恶性脑肿瘤的儿童是可耐受的，”研究的主要负责人格雷戈里·弗里德曼博士表示，“初步证据表明这种疱疹病毒疗法治疗脑瘤的有效性。该研究下一阶段将测试G207的安全性，并且结合单次低剂量辐射，用于在病毒接种后24小时内，增强病毒复制和对肿瘤的免疫应答。”

UAB也正在开发第二代病毒M032，并在UAB进行成人胶质母细胞瘤的临床试验。M032通过诱导肿瘤细胞合成并分泌IL-12，可引起更强的抗肿瘤免疫应答。它还抑制新血管的产生，从而切断肿瘤细胞的血液供应，阻断氧气和必需营养素。

溶瘤病毒的种类与机制

许多病毒具有天然杀死癌症的能力，而且一些公司一直在研究工程病毒以靶向某些肿瘤类型，比如疱疹病毒、痘病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒等，进行基因改造后的病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞，而对正常细胞损伤较小。

这类肩负伟大使命、其貌不扬但身怀绝技的病毒，就是溶瘤病毒。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。

有趣的是，肿瘤天生就很适合成为溶瘤病毒的攻击对象——当诸如RAS、TP53、RB1、以及PTEN等基因出现变异后，癌细胞的抗病毒感染能力会变弱，给了溶瘤病毒可乘之机。

无论是天然溶瘤病毒还是经后天修饰或改造过的溶瘤病毒，都具有细胞毒性和对肿瘤组织的趋向性，能选择性地感染肿瘤细胞并在其中进行复制，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。

它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。概括而言，溶瘤病毒的溶瘤作用机制都具备以下特点和共性：

1、病毒的直接溶瘤作用

2、激活抗肿瘤免疫反应：

（1）促进肿瘤相关抗原的呈递与识别能激发潜在的I类干扰素反应，刺激趋化因子的生成，从而募集T细胞激发免疫反应；

（2）编码T细胞趋化剂，直接招募T细胞；逆转肿瘤细胞对参与抗原呈递的通路和I类MHC的下调，从而激发T细胞的识别

（3）诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应，上调内皮细胞上选择素的表达，为T细胞的浸润提供关键信号；

3、提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性

4、具有治疗作用的外源基因的表达

5、破坏改变抑制性的肿瘤微环境，直接杀死免疫抑制性的细胞

溶瘤病毒的临床应用进展

FDA获批

2015年安进(Amgen)公司的T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。

T-VEC是一款基因改造后的疱疹病毒，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，给药方式是瘤内注射。T-Vec的上市证实了溶瘤病毒作为抗癌疗法的可行性，同时也“唤醒”了这一领域的发展。

CFDA获批

我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维（sunway）生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒，其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤。

临床III期

Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示，这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小；此外，结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中，其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。

临床II期

1. Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段， JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。

2. Seneca Valley病毒（NTX-010）和（SVV-001）是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤；

3. ColoAd1由Psioxus Therapeutics 公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒， 已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。

4. Cavatak 是一种柯萨奇病毒，正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。

5. ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。

临床I期

1. Virttu Biologics的SEPREHVIR（HSV-1716）完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验；

2. Oncos Therapeutics公司的CGTG-102（Ad5 /3-D24-GMCSF）已经在公司AdvancedTherapy Access Program中用于治疗200名晚期癌症患者。

3. 由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验，包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。（数据来源：肿瘤）

其他研究进展

今年2月，默克公司以3.94亿万美元收购一家主要研究溶瘤病毒的澳大利亚公司。5月，强生旗下公司杨森宣布将收购拥有T -Stealth溶瘤病毒平台生物医药公司BeneVir Biopharm，推进临床前候选药物作为单独疗法或与其他免疫疗法联用，治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。

最近，百时美施贵宝（BMS）与英国的PsiOxus Therapeutics公司合作开发的溶瘤腺病毒疗法药物。这种名为NG-348的治疗方法是利用病毒将两种治疗基因直接转移到肿瘤中，从而招募免疫细胞攻击癌症。

其它值得关注的公司还包括Viralytics公司，该公司正在研究治疗几种肿瘤类型的柯萨奇病毒，Oncolytics Biotech公司正在进行呼肠孤病毒制剂转移性乳腺癌的晚期临床试验。

国内方面，中山大学颜光美团队“溶瘤病毒M1”项目成为该领域国内关注的焦点。该团队还证明了溶瘤病毒M1可以诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子，进而杀伤这些细胞周围尚未感染溶瘤病毒M1的肿瘤细胞，然后研究人员利用第二线粒体激活因子类似物（SMCs）联合这些细胞因子，强化细胞因子的杀伤效应。

这种SMCs和溶瘤病毒M1共同触发肿瘤细胞间的“自相残杀”，可以认为是一种杀灭肿瘤的全新方式。

致命的脑胶质瘤

脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤，而胶质母细胞瘤等侵袭性类型的存活率极低：诊断后五年内低至10％。恶性胶质瘤发生于脑部，最重要的是它与正常脑部组织基本没有明显界限，采用手术难以完全切除，而且对放化疗也不敏感。

国内流行病学统计资料显示，胶质瘤已经成为35-54岁肿瘤患者第三位的死亡原因。在全球，每年恶性脑胶质瘤无情地夺去18～60万中青年人的宝贵生命。

除此之外，通过手术，放射和/或化疗成功治疗的肿瘤也具有高复发率和最终死亡率。对于胶质母细胞瘤而言，复发几乎等于“无药可治”。因此怎样有效的治疗恶性胶质瘤一直是医学界的难题。

胶质瘤的治疗领域近年来虽取得了一定的进展，但是成果并不显着。传统的胶质瘤治疗方法是手术切除-辅助化疗-放疗联合治疗，然而尚未达到令人满意的临床疗效及预后。

脑胶质瘤治疗最新进展

近年来，分子靶向治疗、免疫治疗等新的方法不断涌现，然而在总生存率方面获益并不明显。因此亟待开发新的技术新的治疗策略来有效缓解胶质瘤的进展。本文盘点了目前针对脑胶质瘤的治疗方式和最新进展。

1、基因疗法

主要有自杀基因治疗、免疫基因治疗、抗血管生成基因治疗、溶瘤腺病毒治疗。

部分进入临床试验的溶瘤病毒治疗脑胶质瘤项目

2、免疫治疗

（1）被动免疫，其中包括放射性免疫治疗、应用单克隆抗体的脑胶质瘤抑制策略；

（2）过继免疫疗法，主要为过继性T 细胞以及杀伤细胞的免疫疗法；

（3）主动免疫疗法，主要有全胶质瘤细胞疫苗、与脑胶质瘤抗原相关的合成肽、DC疫苗等

目前，宣武医院神经外科凌锋教授主持的复发性胶质瘤靶向免疫治疗临床研究项目《CAR-T细胞免疫疗法在恶性脑胶质瘤患者中的安全性和有效性临床研究》（clinicaltrails.gov，注册号 NCT03423992）已经启动，正在公开招募高级别脑胶质瘤复发患者。

北京协和医院神经外科正在开展一项重组抗PD-1人源化单克隆抗体的比较临床研究，研究药物为“杰诺单抗注射液”，该项研究已经获得CFDA批准。

Tocagen生物公司的“Toca 511 & Toca FC”用于高级神经胶质瘤（HGG）治疗，此前已经获得FDA的突破性疗法指定，目前Toca 511& Toca FC处于临床II/III期研究阶段。

3、干细胞治疗

有报道显示，神经干细胞( NSCs) 移植技术早已经应用于神经系统多种疾病的治疗。目前，由南开大学陈悦教授团队经过近九年攻关的编号为ACT001的抗脑胶质瘤干细胞药物，获得了FDA孤儿药资格认定，正在进行临床Ⅰ期研究。

4、分子靶向治疗

所谓的分子靶向治疗即主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子，使其成为能够与某些抗体或配体发生特异性结合的靶点，最终导向杀灭脑胶质瘤细胞。

VEGFR靶向药物贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。

EGFR类抑制剂，目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等。

2017年，加拿大的一项研究发现，使用BRAF抑制剂的6名患者对治疗响应显着，肿瘤缩小49%到80%。一项临床Ⅱ期试验结果表明，成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂依维莫司后疾病较稳定，半年PFS为84%，一年PFS为47%。

溶瘤病毒疗法能否成为

治疗脑胶质瘤的有效手段？

目前，脑胶质瘤面临的最大挑战是手术后复发、转移，放化疗副作用大，因此如何减轻副作用的同时，保证治疗效果得以维持，才是治疗脑胶质瘤的最佳方式。

“高级别胶质瘤确诊后是一种毁灭性的癌症，”弗里德曼说。“在过去10到15年间，我们在开发有效疗法方面取得的进展甚微。病毒免疫疗法在治疗恶性脑肿瘤方面显示出巨大的希望，但仍需进一步研究。我认为我们正处于一个重大发展的浪尖。”

新的溶瘤病毒，如麻疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒以及重新设计的各类病毒和新的治疗策略的出现，为人类攻克肿瘤赋予新的希望。随着对各种溶瘤病毒生物学特性的进一步了解，以及抗肿瘤机制研究的深入，相信在不远的将来溶瘤病毒在临床治疗胶质瘤中会更有作为。(生物谷Bioon.com）

今日，罗氏集团（Roche Group）成员基因泰克（Genentech）宣布，评估重磅流感新药baloxavir marboxil在具有高风险流感并发症人群中疗效的3期研究CAPSTONE-2抵达了主要终点。

流感对全球人类健康是一个严重威胁。每年流感的流行会导致约300-500万患者病情严重，上百万患者需要住院接受治疗，多达65万人因此去世。美国疾病控制与预防中心（CDC）将下列人群定义为具有高风险流感并发症的人群：65岁或以上的老年人，患有哮喘、慢性肺病、糖尿病或心脏病的人。对于这些患者来说，流感可能导致他们住院，甚至死亡。他们急需一款新药来缓解病情，减少并发症的发生。

Baloxavir marboxil最初是由日本塩野义制药（Shionogi & Co）开发的抗病毒新药，它通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶（cap-dependent endonuclease），起到抑制病毒复制的作用。已有抗流感药物的作用机制都是通过靶向神经氨酸酶来防止病毒在体内传播。与这些药物相比，baloxavir marboxil靶向病毒复制周期的更早阶段，而且它能够对已经对奥司他韦产生抗性的流感病毒产生疗效。

在3期研究CAPSTONE-1中，baloxavir marboxil已经证明了在健康人群中的显着临床益处。美国FDA最近接受了其新药申请（NDA），并授予它优先审评资格，用于12岁及以上罹患急性无并发症流感人群的单剂量口服治疗。FDA预计将于今年12月24日作出决定。如果获得批准，baloxavir marboxil将成为首个单剂量口服抗病毒药物，并成为20年来首个具有新型治疗流感作用机制的药物。

此次公布的CAPSTONE-2是一项3期多中心、随机、双盲研究，评估了单剂量baloxavir marboxil与安慰剂和奥司他韦相比，在12岁或以上具有高风险流感并发症人群中的疗效。受试者根据体重被随机分配接受单剂量40 mg或80 mg baloxavir marboxil、安慰剂或75 mg奥司他韦治疗，持续5天。该研究的主要终点是通过测量流感症状改善的时间，来评估单剂量baloxavir marboxil与安慰剂相比的疗效。重要的次要终点是退烧的时间、停止病毒脱落的时间、以及按时间点流感病毒滴度呈阳性的受试者比例或体内病毒水平、和流感相关并发症发生率。

结果显示，baloxavir marboxil与安慰剂相比，在主要终点时间能更高效地改善流感症状。在重要的次要终点方面，baloxavir marboxil也表现出比安慰剂和奥司他韦（oseltamivir）更高的疗效，包括减少病毒继续释放的时间（病毒脱落）和降低体内病毒水平。Baloxavir marboxil还显着降低了流感相关并发症的发生率。此外，baloxavir marboxil的耐受性良好，未发现安全问题。该研究的完整结果将在即将举行的医学会议上公布。

“Baloxavir marboxil是首个在易患流感并发症人群中显示出有临床意义的抗病毒药物，这些人包括老年人和患有某些疾病的患者，”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“我们计划向医疗健康监管机构提交这第二份baloxavir marboxil的3期研究积极结果，并期待讨论下一步措施，因为目前还没有专门用于这类高危人群的获批抗病毒药物。”(生物谷Bioon.com）

2018年7月27日 讯 /基因宝jiyinbao.com/ –最近来自西奈山医学院的研究者们发现了一种与类风湿性关节炎有关的基因。这一发现有助于为患者提供新的诊断以及治疗相关自体免疫疾病的方法。

通过一系列的试验，作者们发现HIP1是调节关节炎严重程度的关键基因。该研究首次发现了HIP1对于风湿性关节炎的重要性。相关结果最近在《Annals of the Rheumatic Diseases》杂志上发表。

风湿性关节炎是一类影响着美国130万人的慢性疾病，该疾病会导致关节功能的丧失。目前治疗该疾病的药物会导致免疫紊乱的负面效应的发生，从而会使得患者容易患肺炎等微生物感染疾病。

(图片来源：CC0 Public Domain)

首先，作者们通过遗传筛选找到了小鼠基因组中与关节炎发生风险有关的区域，其中含有41个基因。通过对基因进行测序，作者发现了HIP1的突变伴随着小鼠关节炎耐受性的表型的出现。之后，作者通过在滑膜成纤维细胞水平敲除HIP1基因，并进行下游的功能学的分析。实验结果表明，HIP1的缺失会影响滑膜成纤维细胞的响应PDGF的能力，同时会影响Rac1的活性。进一步，小鼠实验表明发现HIP1缺陷会使得小鼠的炎症程度减轻。

此前研究发现HIP1在特定癌症中有过量表达，因此作者的发现对于癌症的恶化也提供了一定的线索。

 “这些新发现提高了未来靶向HIP1治疗类风湿性关节炎的方法。同时能够通过监测血液或滑膜液中HIP1的水平预测疾病的发生”。（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：Researchers identify new arthritis severity gene

美国的一项科学研究揭示了可能与赤狐的温顺行为和攻击性行为有关的基因。研究赤狐或有助于阐明社会行为（包括人类行为障碍）的遗传基础。

赤狐喜欢单独活动。在夜晚捕食。通常夜里出来活动，白天隐蔽在洞中睡觉，长长的尾巴有防潮、保暖的作用，但在荒僻的地方，有时白天也会出来寻找食物。它们已经被人类成功饲养了1个多世纪，并已适应了养殖场环境。然而，与它们的犬类表亲不同，圈养的狐狸一般会对人类表现出恐惧或侵略性。俄罗斯驯化赤狐实验始于20世纪60年代，研究人员选定了3种狐狸：一种为温顺型，渴望与人类互动；另一种为攻击型，对人类具有攻击性；第三种无任何特别行为，为农场养殖的常规狐狸。这些实验狐狸为确定温顺行为和攻击性行为的遗传基础提供了一个独特的机会。

美国伊利诺伊大学厄巴纳—香槟分校的Anna Kukekova、丹麦哥本哈根大学的Guojie Zhang及其合作者对一个参照赤狐基因组进行测序，并分析了上述3种狐狸的重测序基因组。他们鉴定出了选择性培育所针对的103个基因组区域，包括若干与人类神经系统疾病相关的基因，如自闭症谱系障碍和双相情感障碍。

在8月6日在线发表于《自然—生态与演化》的这篇文章中，研究人员发现SorCS1是可能负责温顺行为的一个强有力的候选基因，它会调节参与神经元通讯的蛋白质。作者总结表示，赤狐为理解社会行为的遗传基础提供了一个稳健的模型，有助于解决演化生物学和人类遗传学中的一个长期悬而未决的问题。(生物谷Bioon.com）

8月6日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所植物逆境生物学研究中心植物分子遗传国家重点实验室何跃辉研究组（与刘仁义研究组合作）和杜嘉木研究组（与美国威斯康辛大学钟雪花研究组合作）在《自然-遗传学》背靠背分别发表题为Polycomb-mediated gene silencing by the BAH-EMF1 complex in plants和EBS is a bivalent histone reader that regulates floral phase transition in Arabidopsis的研究论文。两篇文章利用生化、分子、遗传、组学及结构生物学等研究方法，分别揭示了植物特有染色质凝缩蛋白EMF1与含BAH结构域的SHL和EBS形成BAH-EMF1复合体而介导植物基因沉默的分子机制，以及二价组蛋白标记阅读器EBS在拟南芥开花时间调控中的作用机制。

组蛋白赖氨酸的甲基化修饰在真核生物基因表达调控中的作用广泛，是一种重要的调控方式。其中组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）修饰通常与基因活性表达关联，而H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）修饰则与之拮抗，抑制基因表达。H3K27me3修饰由Polycomb蛋白家族（PcG）介导。多细胞生物在细胞分化过程中，一部分基因会被PcG蛋白沉默，以维持分化后细胞的属性（cell identity）。PcG蛋白形成PRC1和PRC2两个蛋白复合体，通过染色质修饰抑制靶基因的转录。其中PRC2的各组份在动植物中高度保守，其分子功能为催化H3K27me3。在动物体中，H3K27me3被PRC1复合体中的组分Pc识别并结合，进而通过另一组分Ph介导的染色质凝缩来抑制基因表达。植物没有Pc和Ph的同源蛋白，但H3K27me3这一修饰在基因组广泛分布，植物如何解密H3K27me3这一沉默标记尚不清楚。之前在模式种子植物拟南芥中发现LHP1蛋白能识别H3K27me3，然而lhp1缺失突变体表型弱，受影响的基因不多，从而提示植物中还存在其它的H3K27me3识别蛋白与植物特有的染色质凝缩蛋白EMF1协同抑制基因表达。因此，植物似乎演化出不同于动物的H3K27me3解密机制来调控基因表达。

何跃辉研究组通过蛋白互作分析找到了拟南芥EMF1蛋白的互做蛋白SHL和EBS。这两个同源蛋白含BAH和PHD两个结构域。生化实验表明，BAH结构域不仅介导与EMF1的互作，还能识别H3K27me3；进一步的分子遗传分析发现，SHL和EBS与EMF1形成H3K27me3的“reader-effector”复合体（SHL或EBS为reader，染色质凝缩蛋白EMF1为effector）。这一复合体解密基因组上的H3K27me3沉默标记、抑制靶基因表达。在shl ebs lhp1缺失三突变体中，拟南芥基因组上的H3K27me3不能被维持，幼苗的体细胞分化被逆转，形成愈伤组织；这一表型与H3K27三甲基化酶缺失突变体高度一致。此外，研究人员发现在单子叶植物水稻中，SHL-EBS家族蛋白能识别H3K27me3并与EMF1的同源蛋白互作，形成类似的BAH-EMF1“reader-effector”复合体。这些发现揭示了植物在漫长的进化过程中演化出了与动物不同的H3K27me3解密机制来抑制基因表达，调控生长发育。

杜嘉木研究组和钟雪花研究组合作发现EBS蛋白为二价组蛋白标记阅读器：BAH和PHD结构域分别识别H3K27me3和H3K4me3标记。体外实验发现EBS结合H3K27me3的亲和力要高于结合H3K4me3的亲和力，进一步的结构生物学研究发现EBS的BAH结构域通过识别肽段H3K27me3的甲基化赖氨酸和第30位的脯氨酸来实现序列选择的特异性。EBS可以通过C端一段含有脯氨酸的无规则结构，以自抑制的方式抑制PHD结构域结合H3K4me3。植物体内的实验表明EBS在染色质上能结合H3K4me3和H3K27me3，其在拟南芥基因组上的分布与H3K27甲基化酶CLF的分布相似。EBS抑制成花素基因表达，从而抑制开花，进一步分析发现EBS作为一个分子开关，能分别识别H3K4me3和H3K27me3标记以及精确转变其结合偏好性来确保适时开花。

这两项研究揭示了植物巧妙解密靶基因染色质上的标记，以精准调控关键基因表达的新机制，对理解植物基因表达调控这一基本科学问题具有重要的理论意义，同时也为作物花期调控的生产应用提供了新思路。(生物谷Bioon.com）

2018年8月28日/生物谷BIOON/—细菌引起许多严重疾病，如食物中毒和肺炎。科学家们面临的挑战是，引起疾病的细菌是非常有弹性的。比如，当诸如大肠杆菌之类的细菌经历饥饿时，它们会大规模地重新组装它们的DNA，从而使得它们能够在应激条件下存活下来。
为了实现这一壮举及提高存活机会，大肠杆菌菌株显著增加一种被称作Dps的蛋白的数量。这种蛋白将细菌DNA压缩成致密的水晶状复合物并保护其免受损伤。虽然之前的研究已表明Dps保护细菌免受饥饿和其他的应激因素，但是科学家们并不知道这种特殊的蛋白是如何发挥作用的。

在一项新的研究中，来自荷兰卡夫利纳米科学研究所、格罗宁根大学、代尔夫特理工大学、美国罗彻斯特大学和俄亥俄州立大学的研究人员描述了Dps有助细菌在应激条件下存活下来的一些独特的特征。相关研究结果发表在2018年8月23日的Cell期刊上，论文标题为“Global DNA Compaction in Stationary-Phase Bacteria Does Not Affect Transcription”。论文通信作者为罗彻斯特大学生物学副教授Anne Meyer、夫利纳米科学研究所的Elio Abbondanzieri和Nynke Dekker。

植物和动物等高等生物中的细胞不含有Dps。然而，它们也会做类似的事情。当它们不需要基因组的某些片段时，它们会包裹这些片段并进行压缩。这种压缩能够有助让DNA免受损伤，这是因为这会将DNA与细胞质的其他部分隔离开来。每当DNA在高等生物中遭受压缩时，处于压缩的基因组片段中的基因就更不可能表达。这些研究人员原本认为当细菌DNA被Dps压缩时，他们会在细菌（一种低等生物）中观察到同样的效果。

但是，实际上，这些研究人员观察到令人吃惊的结果：尽管Dps确实会压缩细菌DNA，但是这种压缩并不对基因表达产生任何影响。当遭受应激时，不论DNA是否被Dps压缩，作为一种对基因进行转录的酶，RNA聚合酶（RNAP）能够结合到DNA上，仍然能够表达基因。大肠杆菌是他们观察到的尽管DNA遭受强烈的压缩但是基因表达没有发生变化的首个细菌。

问题来了，如果不论细菌DNA是否遭受压缩，基因表达都得以保持，那么Dps的主要作用到底是什么呢？

这些研究人员观察到尽管RNA聚合酶仍然能够完全接触到遭受Dps压缩的DNA，但是其他的能够切割和破坏DNA的蛋白被完全阻断。因此，他们猜测Dps压缩细菌DNA的目的可能是保护它免受破坏或突变，同时仍然允许细菌表达有助于其抵抗应激条件的基因。

如果是这种情形的话，那么当Dps结合到DNA上时，它的保护作用会因局部作用得到进一步强化。比如，Dps能够中和铁，即一种对DNA造成广泛破坏的元素。理解Dps的作用可能有助于人们开发出具有更强靶向性的抗生素和其他的药物疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Richard Janissen, Mathia M.A. Arens, Natalia N. Vtyurina et al. Global DNA Compaction in Stationary-Phase Bacteria Does Not Affect Transcription. Cell, 23 August 2018, 174(5):1188-1199, doi:10.1016/j.cell.2018.06.049.

今天美国生物技术公司Sangamo公布了其Hunter氏症（也称MPS II）体内基因编辑疗法SB-913的早期数据。两位低剂量患者没有什么应答，但两位中剂量患者使用SB-913 16周后糖胺聚糖（GAGs）水平有显着下降（尿GAG下降51%，硫酸皮肤素下降32%，硫酸类肝素下降61%）。但在外周血中没有检测到该基因表达的酶（IDS），Sangamo说GAGs下降足以说明IDS基因被修复，IDS没检测到一是现在检测方法不够灵敏、二是IDS可能合成了但被需要组织快速吸收。不过投资者没有这样乐观，今天Sangamo股票下滑24%。

药源解析

Hunter氏症是溶酶体储存疾病之一，是一种罕见遗传疾病，发病率在十万分之一左右。病人因为IDS基因变异而无法降解复杂多糖，导致这些物质在多种组织蓄积。现在的酶替代疗法如沙尔的Elaprase只适合轻度病人、也只能改善部分症状。现在Elaprase是静脉给药，但因为酶无法通过血脑屏障所以最严重的中枢症状无法改善。即使可以做到直接在中枢给药也将使用非常不方便，去年上市的CLN2酶替换药物Brineura需要每两周在无菌环境输入一次药物到脑脊液，每次要4、5个小时。AAV递送的SMA基因疗法显示可以部分进入中枢，所以和酶替代疗法比是个可能优势。另外基因疗法不需要象Elaprase一样每周注射一次，也是优势。

当然要把这些理想变成现实还不是件容易的事。SB-913并非传统基因疗法，而是基因编辑，即可以选择性把治疗基因插入到目标染色体部位，这可以降低基因疗法的插入变异风险。严格讲SB-913也不是真正的基因编辑，因为这个技术并非只修改变异碱基、而是利用一种叫做ZFN的核酸酶切断DNA然后提供一整条IDS供体基因，后者在基因修复中可能编入染色体。今年出由三位华人成立的基因编辑公司Beam在开发单碱基修复疗法。

Sangamo这个叫做CHAMPIIONS的试验去年11月招募第一位病人，是体内基因编辑技术的一个里程碑。今天这些数据可算是喜忧参半，看到GAGs下降确实是好事、但IDS水平根本检测不到、又没有其它方法可评价基因编辑效率是个严重问题。这些患者在使用SB-913同时还在使用酶替换疗法，令结果更加难以解释。如果SB913真有效那么患者停止酶替换疗法也应该GAGs水平下降，但专家说只有IDS水平达到正常50%以上才会冒这个风险。除了今天公布的中、低剂量数据，他们现在已完成高剂量组的病人招募，希望高剂量组的IDS水平能够达到足够停止酶替换疗法的水平以概念验证这个技术。

SB913作为先行者如果能建立这类疗法的开发路径，其它基因编辑技术也可以受益。CRISPR比ZFN更加简单易行，可能更有效扩大基因编辑技术的适应症范围。另一个比较成熟技术是在体外CAR-T基因编辑常用的TALEN。这些技术本质上与小分子蛋白降解技术PROTAC有一定相似之处，都是通过靶向分子拉近酶与底物的空间距离，当然PROTAC是利用内源性E3链接酶。这些技术是真正的黑科技，与阿司匹林这种疗效广泛但用了100多年我们还不知怎么改进的药物完全不同。这种自下而上的设计虽然依赖我们对生物过程的了解，但更可控。阿司匹林虽然不要任何生物学知识，但完全是靠天吃饭，当然更现代化的筛选技术可以增加走云的机会。现在制药业还处于初级阶段、要两条腿走路，这两个模式都有很多工作需要做。(生物谷Bioon.com）