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科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病?

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基因疗法是指将外源基因导入靶细胞从而纠正或补偿基因缺陷表达异常引起的疾病。近些年来,基因疗法临床试验如雨后春笋般涌现,多项基因疗法项目相继在美国、欧盟、中国等国家获批上市,而且基因疗法的治疗对象也从单基因遗传病逐步拓展到恶性肿瘤、感染性疾病等重大疾病中。

那么,近期科学家们在基因疗法研究领域又取得了哪些研究成果呢?本文中,小编就对相关研究进行整理,分享给大家!

科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病?

【1】Cell Stem Cell:基因疗法可以用于治疗致命性自体免疫疾病

doi:10.1016/j.stem.2018.12.003

最近,加州大学洛杉矶分校研究人员创造了一种修复血液干细胞的基因突变的方法,以逆转导致威胁生命的自身免疫综合症(称为IPEX)的发生。这项工作在发表在最近的《Cell Stem Cell》杂志上。

IPEX是由一种突变引起的自身免疫疾病。该突变阻止了一种名为FoxP3的基因的表达,从而导致产生血液干细胞分化形成调节性T细胞的功能受到了阻碍。调节性T细胞可以负向控制身体的免疫系统的活性。缺少这一类细胞的话,免疫系统会攻击身体自身的组织和器官,最终导致自身免疫疾病的发生。

【2】Science子刊:揭示GAD基因疗法降低帕金森病症状机制

doi:10.1126/scitranslmed.aau0713

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是最为流行的突触核蛋白病(synucleinopathy),也是全球第二大常见的神经退行性疾病,影响着大约2%的60岁以上人群,发病率仅次于阿尔茨海默病。这种疾病的病理特征是大脑黑质纹状体中多巴胺能神经元的大量丢失,同时伴随着慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及以路易小体(Lewy body)形式存在的富含α-突触核蛋白的蛋白聚集物的广泛堆积。

根据帕金森病基金会(Parkinson’s Foundation)的数据,帕金森病是一种神经系统进行性疾病,影响美国大约100万人。早期症状包括震颤、睡眠困难、便秘和移动或行走困难,最终过渡到更严重的症状,如运动功能丧失和说话能力丧失,以及痴呆症。 大多数人在60多岁时开始出现症状,但是据报道,这种疾病也可发生在年仅2岁的患者身上。

科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病?

【3】Sci Adv:新型基因疗法有望攻克多种血液疾病

doi:10.1126/sciadv.aau6762

基因疗法在医学研究领域有着非常大的潜力,如果我们能够安全地改变自身的DNA,或许就能消除祖先遗传给我们的疾病。近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自特拉华大学的科学家们通过对微粒子进行工程化改造,使其能够运输基因调节物质进入造血干祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells),最终在基因疗法领域取得了新的研究突破。

造血干祖细胞位于骨髓中,其能指挥血细胞的形成,文章中,研究人员描述了如何利用巨核细胞微粒来运输质粒DNA和小型RNAs进入到造血干细胞中,这种巨核细胞微粒能在血液中天然循环。研究人员所开发的新技术能用于治疗影响成千上万美国人的遗传性血液障碍,比如镰状细胞性贫血和地中海贫血,前者是一种影响红细胞形状的疾病,而后者则是一种干扰血红蛋白产生的疾病。

【4】新型基因疗法或能将大脑胶质细胞重编程为神经元 有望治疗多种神经变性疾病

新闻阅读:New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons

近日在圣地亚哥神经科学学会年会上,来自宾夕法尼亚州立大学的科学家们报告了他们的最新研究,研究者开发了一种新型的基因疗法,其能将特定的神经胶质细胞转化称为功能性的神经元细胞,从而帮助修复中风患者和其它神经性障碍患者的大脑功能,比如阿尔兹海默病或帕金森疾病。在进行了一系列动物试验后,研究者表示,这种新型基因疗法能将胶质细胞重编程为健康且功能性的神经元细胞。

研究者Gong Chen表示,目前我们还需要更多的研究,我们希望这种创新性的技术能帮助有效治疗脑损伤和退行性神经系统疾病的患者。目前在临床上,科学家们迫切需要开发出新型疗法治疗多种神经性障碍,比如中风、阿尔兹海默病和帕金森疾病等;神经元缺失时一种引发大脑和脊髓功能缺陷的常见原因,因此简单地靶向作用由于这些神经退行性疾病所影响的细胞信号通路(并非再生新的神经元)似乎并不能有效恢复患者的大脑功能。

科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病?

【5】Nat Med:科学家有望利用基因疗法成功治疗罕见失明症

doi:10.1038/s41591-018-0185-5

近日,一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自牛津大学的科学家们通过研究首次利用基因疗法在临床中治疗无脉络膜症(一种失明)取得积极性成果。

这项研究中,研究人员招募了14名患者,并在患者眼睛后方注射一种含有缺失基因的病毒,该研究始于2011年,在实验结束时研究人员发现,患者整体的视力都得到了显著提高;此外,其中12名接受疗法的患者并未出现任何并发症,100%的患者都在治疗后获得或者保持了视力,而且在最后一次随访中能够维持这种状态长达5年时间。

【6】Nat Med:基因疗法新突破!成功治疗线粒体基因突变疾病

doi:10.1038/s41591-018-0165-9

线粒体基因组突变(mtDNA)是导致线粒体疾病很重要的原因。到目前为止,由于外显率、表现和预后的异质性,这些线粒体疾病仍然无法治愈,也很难有效治疗。

为了为这类疾病带来新的治疗方法,近日来自剑桥大学的科学家们利用了一种最近开发的可以代表心脏组织中异质mtDNA疾病的常见分子特征的小鼠模型(m.5024C>T tRNAAla小鼠)进行了相关基因疗法的探索,他们利用基因编辑技术技术成功地消除了小鼠心脏组织的mtDNA突变,相关研究成果于近日发表在《Nature Medicine》上。

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【7】PNAS:基因工程技术帮助研究人员克服基因疗法面临的两大免疫障碍

doi:10.1073/pnas.1808648115

迄今为止,在使用基因疗法治疗杜氏肌营养不良症时会面临两大免疫障碍:一是治疗杜氏肌营养不良患者的抗肌营养不良蛋白会发生突变,因此会变成外源性蛋白,从而引发免疫反应;二是用于递送抗肌营养不良蛋白的腺相关病毒6(AAV-6)载体是一种病毒载体,具有固有的免疫原性。

为了克服这些障碍,近日来自斯坦福大学和华盛顿大学的科学家们开发出了一种新技术去递送工程化的质粒DNA以降低发生自身免疫反应的可能性,相关研究成果与近日发表在《PNAS》上。

【8】HMG:对阿米什病研究有望开发新的基因疗法

doi:10.1093/hmg/ddy233

最近一项新的,关于阿米什病发生史方面的研究结果或许能够为这种致死性的疾病的治疗提供新的思路。阿米什病是一种在婴儿群体中高发的肌肉系统紊乱疾病,该疾病的发生与TNNT1基因的突变之间存在明显联系。这项研究总结了从1923年到2017年之间该疾病发生的谱系特征、临床数据以及分子机制方面的研究与报道。

所有的上述疾病患者在出生时体重都处于正常水平,但在9个月左右的时候就难以继续正常生长,最终会因为呼吸系统衰竭导致死亡,平均死亡年龄为18个月。该疾病的典型症状是胸腔的结构性病变,因此也被称为“鸡胸病”。该疾病的其它症状包括肌肉张力不足,肩颈僵硬、震颤等等。进而会出现肌肉萎缩,退化,关节挛缩等。在老一辈的阿米什种群中,该疾病的发生频率达到了6.5%。 由于该群体抗拒昂贵的治疗手段,因此能够观察到该疾病在自然条件下的发生发展以及恶化特征。

科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病?

【9】科学家有望成功清除基因疗法屏障 未来或将成功治疗多种人类疾病

新闻阅读Scientists may have cleared gene therapy hurdle

近日,来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究发现了一种新方法,其能将特殊类型的抵御疾病的病毒穿过机体的免疫系统,并直接作用于靶向细胞,充分发挥其作用。自然状态下,机体能通过产生特殊抗体来抵御病毒入侵,同时还能帮助机体产生抵御相同病毒的免疫力,但这项研究中,研究人员使用了一种名为腺病毒相关病毒(AAV)的无害病毒,其能将治疗性的遗传物质运输到机体损伤部位或损伤细胞位点。

但AAV病毒系统首先需要穿越机体中杀灭它们的抗体群,研究者Marta Adamiak表示,我们开发了一种新方法,能将AAV放置在一种称之为囊泡或外泌体的“容器”中,而囊泡和外泌体是细胞天然分泌能够帮助病毒轻松躲避机体抗体的检测和攻击。囊泡是机体天然产生的一种颗粒,其被认为是中性的,机体免疫系统无法发现囊泡中的病毒,这样AAV就能够成功到达机体患处。

【10】EMBO Mol Med:科学家利用基因疗法成功治愈2型糖尿病和肥胖小鼠 未来有望应用于人体!

doi:10.15252/emmm.201708791

近日,来自巴塞罗那自治大学的科学家们通过研究,利用基因疗法成功治愈了小鼠的肥胖和2型糖尿病,相关研究刊登于国际杂志EMBO Molecular Medicine上。研究者表示,我们利用了一种名为腺相关病毒载体(Adeno-associated viral Vector,AAV)来携带FGF21(成纤维细胞生长因子21)基因的疗法(AAV-FGF21疗法)进行研究,单次使用这种载体就能操纵肝脏、脂肪组织和骨骼肌,使其持续产生FGF21蛋白,这种蛋白是由机体多个器官自然分泌的一种特殊激素,其能在很多组织中发挥作用,维护正常的能量代谢,通过基因疗法来诱导动物机体产生FGF21蛋白就能够帮助减肥,并且降低机体对胰岛素的耐受性,从而治疗肥胖和2型糖尿病

目前研究人员已经在两种不同的肥胖小鼠模型中成功进行了试验,即饮食或遗传突变所诱导的肥胖,此外,研究者还观察到,当给予健康小鼠应用这种特殊的基因疗法,就能促进小鼠健康老龄化,并且抑制年龄相关的特种增长和胰岛素耐受性的产生。利用AAV-FGF21疗法治疗后,小鼠体重就会下降,同时其脂肪积累的水平和脂肪组织的炎症水平也会降低,同时肝脏中的脂肪含量、炎症及纤维化也会被逆转,而且机体胰岛素的敏感性会增加。(生物谷Bioon.com)

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Nat Genet:新型工具或能有效分类基因组中疾病相关的改变

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2019年2月3日 讯 /生物谷BIOON/ –近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自威康基金会桑格研究所和欧洲分子生物学实验室的科学家们通过研究开发了一种新方法来理解与疾病相关的遗传变异(即使其并没有位于基因内)所产生的功能效应;利用这种方法就能帮助研究人员揭开此前未知的机制,即控制基因活性并确定细胞的作用机制及在遗传疾病的状况下细胞功能异常的原因,相关研究结果有望帮助研究者识别出新型的药物靶点。

Nat Genet:新型工具或能有效分类基因组中疾病相关的改变

图片来源:CC0 Public Domain

研究者将这种工具命名为“GARFIELD”,其能利用一种名为功能富集分析的计算方法来工作;这种工具能将基因组中疾病相关的DNA改变位点与其在该区域所扮演的角色信息相结合,其能强调一些已知的突变,而这些突变能够产生一些与疾病相关的基因活性的改变。GARFIELD工具能够考虑可能混淆研究结果的主要因素,其能给研究人员提供大量疾病相关联的广泛信息。

文章中,研究人员详细描述了他们如何利用这种新工具来分析疾病发生的关联性,研究者发现了大多数疾病特征在统计学上的显著联系,同时也阐明了DNA改变模式与不同疾病特性关联性的明显差异,这些研究发现证实了当前研究人员对参与疾病的关键细胞类型的理解,同时也揭示了与疾病相关的基因组的新区域。

为了能让GARFIELD工具更为广泛地使用,科学家们开发了一种额外的软件使该工具能够更加容易地使用,他们构建了一种工具,其能一种特殊方式来使得结果可视化,这种方法能够以全面的方式展示出与数千种重要疾病的相关性。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Valentina Iotchkova, Graham R. S. Ritchie, Matthias Geihs, et al. GARFIELD classifies disease-relevant genomic features through integration of functional annotations with association signals, Nature Genetics (2019). DOI: 10.1038/s41588-018-0322-6

研究发现DNA解旋酶PfRecQ1调控恶性疟原虫抗原变异基因家族相互排斥性表达的分子机制

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研究发现DNA解旋酶PfRecQ1调控恶性疟原虫抗原变异基因家族相互排斥性表达的分子机制

 

2月6日,国际学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌课题组题为DNA helicase RecQ1 regulates mutually exclusive expression of virulence genes in Plasmodium falciparum via heterochromatin alteration 的最新研究成果。

疟疾是一类严重威胁人类健康的寄生虫病。致病性最强的恶性疟原虫每年在全世界范围内造成数以亿计的临床感染病例,并导致近50万人死亡。恶性疟原虫独特的var基因家族(约60个基因组成)编码的变异抗原PfEMP1是恶性疟原虫在病人体内实现免疫逃逸的关键因子。在感染红细胞过程中,单个恶性疟原虫在特定时间内只能表达某一个var基因,恶性疟原虫利用这种相互排斥性表达策略来逃避人体对PfEMP1抗原的免疫反应。阐明var基因家族的表达调控机制有望为疟疾疫苗和抗疟药的研发提供新的靶点,因此,这方面研究一直是该领域的国际前沿与热点。

江陆斌团队曾先后证明组蛋白甲基化酶PfSET2(Nature,2013)与一类长链非编码RNA(Front Microbiol,2018)分别参与调节了var基因的沉默和激活。但由于传统的恶性疟原虫基因编辑技术周期长、效率低,直接阻碍了研究人员对整个var基因调控网络的解析,因此其他相关调控因子目前仍不清楚。江陆斌团队利用自主研发的基于CRISPR/dCas9系统的、高效的恶性疟原虫表观遗传基因编辑技术(PNAS,2018),在该研究中证实DNA解旋酶PfRecQ1是维持var基因家族相互排斥性表达的关键因子。研究人员在恶性疟原虫中敲除PfRecQ1后,整个var基因家族处于沉默状态;而在敲除株中回复表达PfRecQ1后,又恢复了var基因相互排斥性表达的表型。进一步的研究表明,PfRecQ1控制了var基因转录起始位点附近组蛋白H3K9me3修饰,并且通过调节var基因在细胞核内周上的定位调控var基因的表达。这一研究成果为深入理解恶性疟原虫免疫逃逸的分子机理提供了新的线索,并为新型抗疟药的研发提供了一个全新的潜在靶点。

中国科学院大学硕士研究生李舟,博士研究生尹世刚、孙茂新(上海科技大学)、程秀为论文并列第一作者,江陆斌及其团队的副研究员戴雪瑜和博士研究生黄正辉为论文的共同通讯作者。该研究得到科技部国家重点研发计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金、中科院国际合作项目和美国国立卫生研究院(R01)等的资助。(生物谷Bioon.com)

 

将抗体载体化!艾伯维与Voyager开发新型基因疗法,治疗帕金森病及其他突触核蛋白病

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将抗体载体化!艾伯维与Voyager开发新型基因疗法,治疗帕金森病及其他突触核蛋白病
2019年2月26日讯 /生物谷BIOON/ –美国生物技术巨头艾伯维(AbbVie)近日宣布与临床阶段基因治疗公司Voyager Therapeutics达成一项独家全球合作和选择权协议,开发和商业化靶向病理性α-突触核蛋白的载体化抗体疗法,治疗帕金森病和其他以错误折叠α-突触核蛋白异常积累为特征的疾病(突触核蛋白疾病)。
根据协议条款,Voyager Therapeutics将获得一笔6500万美元的预付款,并有资格获得高达2.45亿美元的临床前和I期期权付款,以及潜在的开发、监管和商业里程碑付款及特许权使用费。
递送足够数量的抗体穿越血脑屏障是当前神经退行性疾病生物疗法的主要限制因素之一,这类疾病需要频繁的系统性注射大量抗体。Voyager公司的载体化抗体平台和方法旨在通过潜在的一次性静脉注射递送编码基因,利用Voyager的血脑屏障渗透性腺相关病毒(AAV)衣壳产生治疗性抗体,从而绕过这一限制。与目前的系统性抗体疗法相比,这种方法可能使大脑中达到更高水平的治疗性抗体。
将抗体载体化!艾伯维与Voyager开发新型基因疗法,治疗帕金森病及其他突触核蛋白病
艾伯维发现神经科学研究副总裁Jim Summers博士表示,“艾伯维与Voyager的合作关系的扩大,代表了我们在其载体化抗体平台穿越血脑屏障和更有效地提供生物疗法的能力上看到的潜力。我们希望Voyager的技术能够使神经退行性疾病患者的转化治疗得到进一步发展。”
Voyager Therapeutics总裁兼首席执行官Andre Turenne表示,“我们的科学平台使我们能够开发独特的AAV基因疗法,旨在抑制致病基因表达、增加缺失蛋白质的表达或通过载体化使治疗抗体表达。鉴于α-突触核蛋白在疾病进展中的作用,我们很高兴能够扩大我们对其病理学种类的研究,而艾伯维是推进这一新目标和治疗方式的理想合作伙伴。”
帕金森病是世界上第二常见的神经退行性疾病。帕金森病的一个标志是错误折叠的α-突触核蛋白的积累,最终会导致蛋白沉积和进行性神经退行性变的形成。干预这一过程的方法可能会延迟帕金森氏病和其他突触核蛋白病的进展,包括路易体痴呆和多系统萎缩。(生物谷Bioon.com)

肿瘤液体活检法研究获得进展 将用于癌症基因的早期检测

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肿瘤液体活检法研究获得进展 将用于癌症基因的早期检测

近日,Geisinger Health和约翰霍普金斯大学联合研究了一种液体活检检测方法,该方法将靶向循环肿瘤的DNA分析和多种蛋白质标记相结合,致力于在早期检测出健康个体是否患有癌症。

约翰霍普金斯大学的研究人员Joshua Cohen参与了这项名为“癌症探索”的计划。他在2019年2月27日举办的技术基因组生物学会议上表示,“对于大多数癌症,早期发现能使患者得到及时的治疗,并拥有更大的治愈机会,但对于像胰腺癌或卵巢癌一类的癌症,还没有开发出有效的筛查检测方法。”

据Geisinger Health近日公布,到今年3月,它们已招募了1万名年龄在65岁到75岁之间且没有个人癌症史的女性试验者,以获取血液检测样本。《科学》杂志在一年前描述了这项研究中使用的血液测试,它检测无细胞DNA中16个基因的突变,评估其中11种蛋白质标记物的水平,并对8种不同癌症分期的患者及其健康对照组的样本进行测试。研究表明,该试验对不同癌症类型的敏感性不同,其中I期癌症的敏感性为40%。卵巢癌和肝癌的敏感性最好,乳腺癌的敏感性最差。截至目前,整个试验发展态势良好,812例健康对照组仅有7例假阳性。

Cohen还表示,霍普金斯大学的研究小组还开发了一种算法,可以靶向检测结果呈阳性的患者的癌症组织起源。但不同癌症类型的表现不同,例如,某顶尖的预测方法检测直肠癌的准确率为80%,对其他癌症的准确率却较低。在检测研究中,初始检测结果为阳性的血液样本将接受关于定位预测的附加测试。如果该测试显示病症为直肠癌,则受试者需要进行肠镜检查,如果不能定位癌症的起源,受试者将接受磁共振PET-CT扫描检查。

在美国广播公司的采访中,Geisinger 遗传咨询专业委员会的联合主席Faucett Geisinger表示,因为女性更注重医疗健康资讯,该项目在过去一年的研究中只招收了女性收试者,但不久后将逐步接受男性受试者。目前,这项检测已发现9名研究参与者患有癌症,包括结肠癌和卵巢癌。(生物谷Bioon.com)

 

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Nat Cell Biol:科学家鉴别出抑癌基因p53的新角色

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2019年3月20日 讯 /生物谷BIOON/ –长期以来,科学家们都知道蛋白p53,当其发生突变时就会成为许多不同类型癌症发生的一个关键因素,然而当p53的功能完整时其能帮助机体有效抵御癌症。日前,一项发表在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中,来自威斯康星大学的科学家们通过研究发现了p53蛋白或许扮演着一个意想不到的角色,相关研究结果或为开发治疗癌症的新型药物提供了新的思路。

Nat Cell Biol:科学家鉴别出抑癌基因p53的新角色

图片来源:Richard A. Anderson/UW-Madison

研究者Anderson说道,p53就好像古罗马的两面神Janus一样,其是很多癌症中最为频繁发生突变的一种基因,当其突变时就会将其角色从肿瘤抑制子转化为癌基因,从而驱动大部分癌症的发生。p53蛋白能够充当基因组“护卫”的角色,其会开启因紫外线辐射、化学物质等方式所引发的DNA损伤的修复过程,然而当该蛋白发生突变时,其就会失控,变得比未发生突变的同类蛋白更加稳定,并容易在细胞核中积累,最终引发癌症。这项研究中,研究者发现了驱动突变p53蛋白稳定性的一种新型机制,即名为PIPK1-α的酶类和其脂质信使PIP2,其似乎与p53主要调节子的行为一样。

研究者表示,当细胞处于压力状态时,不管是因为DNA损伤或其它原因,这些酶类都与p53相关并会产生PIP2,PIP2能与p53紧密结合并促进p53与小型热激蛋白分子之间的相互作用,上述过程就会稳定蛋白复合体,并为癌症发生做好准备,包括诸如三阴性乳腺癌等恶性癌症。研究者Cryns表示,小型热激蛋白分子或许更擅长稳定蛋白质,其与突变p53之间的结合作用似乎会引发促癌效应。

这项研究中,研究者们发现,当PIP2酶通路被干扰时,突变的p53就不会积累并引发损伤,如果消除突变的p53后,研究者或许就能有效消除因p53因驱动的癌症;目前研究者正在寻找酶类PIPK1-α的抑制剂,其或许有望用来治疗携带p53突变的肿瘤。尽管在很多癌症中p53是一个非常容易发生突变的基因,但研究人员目前仍然没有开发出特殊药物来靶向作用p53,本文中新型分子复合体的发现或许能为研究者提供多种路径来靶向破坏p53,包括阻断与其结合的激酶或其它分子的功能。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Suyong Choi, Mo Chen, Vincent L. Cryns, et al. A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53. Nature Cell Biology, 2019 DOI:10.1038/s41556-019-0297-2

中国学者发现“去衰老”因子,关节炎基因治疗有望突破

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细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志,是驱动老年疾病发生发展的重要因素。骨关节炎是一种常见的衰老相关疾病,其发病率随年龄增长而逐渐增加。伴随着衰老,关节内的多种细胞,如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞均发生细胞衰老及功能退化。其中,间充质干细胞的衰老被认为是骨关节炎发病的重要诱因之一。因此,研究干细胞衰老的机制并寻找应对策略对于骨关节炎的治疗具有重大意义。
2019年4月1日,中科院生物物理所刘光慧研究组同北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组合作,在PLoS Biology在线发表题为“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的研究论文。该研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老(De-senescence)及骨关节炎基因治疗中的作用及分子机制,为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。
Hippo信号通路在发育和细胞命运决定中发挥着重要作用。转录共激活因子YAP是该通路的核心蛋白。研究人员首先利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和定向分化技术产生YAP特异性敲除的人胚胎干细胞和间充质干细胞。YAP缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型,提示YAP在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用。进一步的研究发现YAP的新型靶基因FOXD1介导YAP缺失引起的细胞衰老。YAP及其目标转录因子TEAD共同作用于FOXD1基因的启动子区域并激活FOXD1转录。更为重要的是,复制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人间充质干细胞均伴随着YAP和FOXD1蛋白表达的下调;而过表达YAP或FOXD1均可有效延缓人间充质干细胞的衰老。
小鼠体内实验进一步证明YAP或FOXD1蛋白的过表达作为骨关节炎基因治疗方案的可行性和有效性。以慢病毒载体为基因导入媒介,研究人员将编码YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨关节炎的小鼠的关节腔内。数周的YAP或FOXD1基因治疗均可显着降低关节软骨中衰老细胞的比例,有效抑制关节软骨退化及关节腔炎症,从多个方面显着改善骨关节炎的病理表型。
中国学者发现“去衰老”因子,关节炎基因治疗有望突破
图:基于人干细胞“年轻因子”YAP和FOXD1的骨关节炎基因疗法
该研究结果首次确立了YAP-FOXD1“年轻通路”对于人干细胞去衰老及骨关节炎治疗的关键性作用。这是继近期刘光慧团队发现干细胞“年轻因子”CBX4后,骨关节炎基因治疗领域的又一次突破。这些研究结果均证明通过基因导入干细胞“年轻化(去衰老)”因子治疗骨关节炎的可行性,为骨关节炎等衰老相关疾病的干预提供全新的解决方案,具有潜在的临床转化价值。
该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院、复旦大学等机构合作完成。中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员以及中科院动物所曲静研究员为本文共同通讯作者,生物物理所博士研究生付丽娜和北京大学博士后胡玉琼为并列第一作者。该项目得到国家科技部、自然科学基金委和中国科学院战略科技先导专项的支持。(生物谷Bioon.com)
中国学者发现“去衰老”因子,关节炎基因治疗有望突破

bioRxiv:成功利用CRISPR-Cas9对爬行动物进行基因编辑

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2019年4月14日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中,来自美国佐治亚大学的研究人员发现一种可在爬行动物身上使用CRISPR-Cas9基因编辑工具的方法。相关研究结果近期发表在bioRxiv预印版服务器上,论文标题为“CRISPR-Cas9 Gene Editing in Lizards Through Microinjection of Unfertilized Oocytes”。在这篇论文中,他们描述了他们开发的这种技术,以及它在测试的蜥蜴中的效果。

bioRxiv:成功利用CRISPR-Cas9对爬行动物进行基因编辑
图片来自CC0 Public Domain。

随着科学家们试图更多地了解CRISPR-Cas9本身、它的工作机制及其潜在的应用,它已被用于各种各样的实验。不过,在早期,科学家们认为CRISPR不能与爬行动物一起使用,这是因为爬行动物具有独特的生殖系统—比如,雌性蜥蜴储存精子,仅在最方便的使用加以使用,这就使得注射CRISPR-Cas9工具较为困难(如果不是不可能的话)。此外,还存在将针插入卵壳而不损坏它和阻止胚胎发育的问题。但是,存在困难并未意味着不可能,正如这些研究人员发现的那样,他们开发出一种成功的解决方法:利用CRISPR-Cas9对几只蜥蜴中的细胞进行基因编辑。

为了在蜥蜴中使用CRISPR-Cas9,这些研究人员切开了几只测试的雌性蜥蜴并在受精前将这种编辑工具直接注射到卵子中,同时这些卵子仍然存在于母体的卵巢中,然后顺其自然发育。总之,他们将这种编辑工具注射到21只蜥蜴的146个卵子中。在他们的实验中,CRISPR-Cas9经编程后对酪氨酸酶编码基因进行编辑,其中这个基因负责确定蜥蜴的颜色—当它受到失活时,蜥蜴将患上白化病(albino)。他们报道,这种编辑技术成功了四次—4只患有白化病的蜥蜴出生了。他们指出他们的技术应当也适用于其他种类的蜥蜴。

在仔细研究患上白化病的蜥蜴中实际发生的情形之后,这些研究人员发现这些蜥蜴后代具有来自父本和母本的经过编辑的基因—这意味着CRISPR-Cas9在雌性蜥蜴中保持活性的时间比预期中的要长,从而导致父本基因在受精后的变化已经发生了。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:


Ashley M. Rasys et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing in Lizards Through Microinjection of Unfertilized Oocytes. bioRxiv, 2019, doi:10.1101/591446.

Circle圆基因推出新一代消费级基因检测

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由中国领先的创新型生物科技公司贝瑞基因和Prenetics联合投资的Circle圆基因,今天在北京举办的产品发布会上宣布推出新一代消费级基因检测产品。此次Circle圆基因推出的消费级基因检测产品采用最新的“WES全外显子组测序“技术,与目前消费级基因检测最常用的芯片检测技术相比,当消费者提供同样的口腔拭子检测样本时,WES检测技术可以获得更多更有效的基因信息。因此,通过WES全外显子组测序,Circle圆基因能够为消费者提供20个类别500项的报告,其中包括膳食敏感营养需求运动健康等

从今天开始,消费者可以通过官网www.circledna.cn和京东官方平台购买Circle圆基因旗下的三款产品:

菁英乐活版 — 共提供17个类别295项报告:

· 营养需求              · 药物指南              · 膳食敏感   

· 肌肤管理              · 运动健康              · 压力睡眠                                

· 祖源分析              · 疾病风险              · 以及更多

健康关怀版 — 共提供3个类别205项报告:

· 癌症风险              · 遗传病携带者筛查          · 神经精神疾病风险

全面臻爱版是Circle圆基因最全面的产品,将菁英乐活版与健康关怀版合二为一,涵盖了20个类别500项报告。

由中国领先的创新型生物科技公司贝瑞基因和Prenetics联合投资的Circle圆基因,今天在北京举办的产品发布会上宣布推出新一代消费级基因检测产品。

Circle圆基因CEO 严峻表示:“我过往的职业生涯都是在科技行业,我一直相信技术有能力改变世界。我对Circle圆基因正式发布新一代消费级基因检测感到无比兴奋。我们将科学技术和产品完美结合在一起,开发出一套帮助消费者了解自我的解决方案。我认为改变世界,可以从了解自己的基因开始。”

发布会期间,Circle圆基因宣布与京东达成合作,将在4月22日当日开启京东首发。

Circle圆基因推出新一代消费级基因检测
合影

京东零售集团生活服务事业群医疗健康部总经理马禄义先生表示:“在京东平台上,我们有超过3亿高质量的用户,他们对健康领域也有着越来越强烈的需求。圆基因此次发布的基于WES技术的消费级基因检测产品是非常具有突破性的产品,我们很高兴能直接向数以亿计的消费者提供这款划时代的基因检测产品。”

发布会上还出现了三位坐拥1亿粉丝的明星 — 邓紫棋梁咏琪吴建豪。三人与Circle圆基因合作,共同开展市场教育的工作,旨在向公众宣传健康的重要性,以及DNA如何能够成为中国人民生活健康的催化剂。邓紫棋表示:“我对Circle圆基因深有感触,胰腺癌曾夺走我祖母的生命,如果她能够早日通过基因检测预知风险,或许会有美好结果。通过Circle圆基因,我能够更加认清自己的身体,支撑我更好地生活。”

梁咏琪说:“除了是艺人,在生活中我还是母亲和妻子,出于责任我想给家人最好的生活, Circle圆基因能够为家庭中的每个人提供非常有价值的健康分析,并更好地规划生活。很高兴Circle圆基因让我对生活有了新的认识。”

吴建豪表示:“大家都知道我是健身狂人,因此格外关注健康。Circle圆基因的报告数据可以帮助我们去规划最适合自己的饮食和运动方式,也有助于了解身体里潜在的疾病风险,并及时应对和预防。能够参与其中,帮助到更多人我觉得非常有意义。”

关于Circle圆基因:

Circle圆基因提供专业级基因检测服务,由中国领先的创新型生物科技公司贝瑞基因和Prenetics联合投资。品牌采用前沿的WES全外显⼦组测序技术,深度解读基因信息,检测多种疾病的潜在风险,以百种数据官方报告引导优化膳食结构,提供用药指导,避免危害健康行为,并由专业健康咨询师团队提供一对一咨询,从而帮助消费者进行更积极、更有针对性的健康管理

关于贝瑞基因:

贝瑞基因(股票代码:SZ000710)成立于2010年5月,是中国致力于将基因检测技术转化为临床应用的创新型生物科技公司,中国基因行业的先创企业。贝瑞基因不仅率先成功地把基因检测技术作为一种必要的临床筛查方法推广到全国,同时,收获了学术界和临床专家的极大认可。公司一直保持在研发上的投入,努力为临床提供检测更多疾病的方法。贝瑞基因的使命是用不断创新的基因技术,服务社会,造福人类。

贝瑞基因的总部设在北京,在8个城市分别建有医学检验所,在杭州建有生产基地,并在香港成立了香港雅士能基因科技有限公司(Xcelom)。市场网络覆盖国内30多个省市自治区超过2000家医院。于2017年8月成功在大陆A股主板上市。

关于Prenetics

Prenetics是一家全球领先的基因检测和数字化医疗保健公司。公司拥有超过120名员工,分布在亚洲欧洲和南非的八个办事处。

Prenetics的使命是通过最新的经过验证的DNA和移动技术创新,为用户提供个性化的预测预防健康解决方案,帮助人们过上更健康更积极的生活。凭借来自中国平安等世界级企业超过5000万美元的战略投资与支持,Prenetics正在帮助数百万人过上更健康的生活。

诺华基因疗法再传捷报 有望治疗更多脊髓性肌肉萎缩症患者

基因君

诺华基因疗法再传捷报 有望治疗更多脊髓性肌肉萎缩症患者

 

日前,诺华(Novartis)公司旗下的AveXis公司,在美国神经病学学会(American Academy of Neurology)2019年会上公布了该公司开发的基因疗法Zolgensma,在治疗不同类型的脊髓性肌肉萎缩症(SMA)患者时的积极试验结果。

三周前,AveXis公司刚刚公布过Zolgensma在名为STR1VE的3期临床试验中获得的中期结果,表明Zolgensam在治疗1型SMA患者时疗效出色。这些最新公布的试验结果显示,Zolgensma不但可以显着改善1型SMA患者的健康,而且可以用于治疗2型SMA等其它症状相比较轻的SMA患者,从而扩大Zolgensma的适用范围。

SMA是一种严重的神经肌肉疾病,患者由于运动神经元死亡导致进行性肌肉无力和瘫痪。SMA是由于编码运动神经生存蛋白(SMN)的SMN1基因上出现突变,导致SMN蛋白水平的缺失。SMA是导致婴儿死亡的首要遗传因素。根据SMN蛋白水平缺失的程度,SMA可以被分为几个类型。最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤,大部分(>90%)在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。

SMA患者可能携带不同拷贝数的SMN2基因,这一基因因为出现突变导致RNA剪接出现错误,SMN2基因生成的mRNA中只有10%能够生成正常SMN蛋白。通常SMA患者携带的SMN2基因拷贝数越多,SMA症状越轻。

Zolgensma是AveXis公司开发的基因疗法,它将正常表达SMN蛋白的转基因装进AAV9病毒载体,通过一次治疗,可以让患者的细胞重新开始生成SMN蛋白,从而缓解SMA症状。这款创新基因疗法曾经获得FDA的突破性疗法认定和优先审评资格,其生物制剂许可申请(BLA)预计在本月将获得FDA的回复。

STRONG 1期临床试验数据

在名为STRONG的开放标签,剂量比较,多中心1期临床试验中,总计30名携带3个SMN2基因拷贝的2型SMA患者接受了一次性鞘内注射(IT)Zolgensma的治疗。在接受治疗前,这些患者能够坐起来,但是不能站立或行走。他们被分为两组,一组年龄为6-24个月,另一组年龄为24-60个月。

试验结果表明,在19名随访时年龄在24-60个月之间的患者中,根据汉默史密斯功能运动-扩展量表(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded,HFMSE)检测的运动能力评分平均提高4.2点。在接受治疗后,10名患者达到了22项运动里程碑,其中两名患者能够自主站立。这两名患者中一位(6-24个月组)能够自主行走,而另一位(24-60个月组)能够在接受辅助的情况下行走。试验中位随访期达到6.5个月。试验同时发现IT注射Zolgensma引起的转氨酶水平上升的副作用小于静脉注射Zolgensma。

“经过对这些2型SMA患者6个多月的随访研究之后,我们很高兴看到他们能够达到包括站立和行走能力在内的运动里程碑,”AveXis公司首席医学官Olga Santiago博士说:“基于这些积极的早期数据,我们计划与监管人员商讨IT注射Zolgensma的注册途径。”

SPR1NT 3期临床试验数据

SPR1NT是一项开放标签,单臂多中心3期临床试验,在尚未出现症状的SMA患者中检验Zolgensma的治疗效果。这些患者年龄小于6个月,并且携带2-3个SMN2基因拷贝。

截至到2019年3月8日,所有18位接受治疗的患者都存活并且没有发生不良事件。在携带2个SMN2基因拷贝的患者中,与基线相比,使用CHOP-INTEND评估方法检测的运动能力评分平均提高了8.9个点。这些患者中,4名患者可以在不协助的情况下坐起来超过30秒,一名患者可以不需协助站立超过2秒。疾病的自然历史数据表明,不接受协助的情况下,未接受治疗的这类患者都无法坐起来。

“SMA是一种进展迅速的疾病,我们知道尽早开始干预对于挽救运动神经元和保存运动功能来说至关重要,”Santiago博士说:“在出现症状之前接受Zolgensma治疗的患者能够达到正常发育过程中的运动里程碑。SPR1NT试验的数据进一步证明了Zolgensma可能成为SMA患者的基础疗法。”(生物谷Bioon.com)

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