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图片来自G. Yang et al., Science Translational Medicine (2016)
2016年2月4日/生物谷BIOON/–根据一项新的研究，通过在胎儿发育期间剔除一个关键性基因，破坏24小时生物钟，会加快小鼠衰老，并使得它们的寿命缩短三分之二，但是在推迟到出生后剔除这个基因，这种情形不会发生。相关研究结果发表在2016年2月3日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Timing of expression of the core clock gene Bmal1 influences its effects on aging and survival”。
随着年龄的增加，人的生物钟节律变平、变慢，并且最终停止下来。衰老与驱动这种节律的生物钟之间的关系是否反映原因或结果仍是未知的。为了评估生物钟在衰老中的作用，美国宾夕法尼亚大学系统药理学与转化治疗学系主任Garret A. FitzGerald博士领导的一个研究团队培育出条件性Bmal1基因敲除小鼠，这些小鼠只在成年时才缺失BMAL1蛋白，然后将它们与在胎儿发育期间就缺失Bmal1基因的全基因敲除(conventional knockout)小鼠进行比较。
在这两组小鼠中，生物钟都瘫痪了。基因表达、行为和血压的周期性波动都被破坏了。不过，尽管一些衰老相关性的影响—白内障，神经退变征兆—在这两组小鼠中都是一样的，但是如果推迟到出生后剔除Bmal1基因，那么包括寿命、生育力以及关节炎征兆在内的其他影响不会出现。确实，在一些小鼠体内，基因敲除的影响，如毛发刮除后的再生能力，是可逆的。
基因表达分析结果证实这两组基因敲除小鼠阻止基因按照生物钟节律波动表达，而且全基因敲除还改变了很多非周期性的基因的整体表达，这就可能从功能角度上解释这些不同的发现。
论文共同第一作者Guangrui Yang博士说，“其他人已发现Bmal1基因尽管在早期会表达，但是仅在发育晚期开始波动表达，因此在早期剔除这个基因产生的很多结果可能反映了脱靶效应，这些脱靶效应与它在生物钟中的作用并不相关。”然而，他补充道，未来的研究旨在阐述Bmal1基因何时开始和是否在子宫中作为一种生物钟基因发挥作用。
对Bmal1基因进行全基因敲除已被广泛地用来推测生物钟在机体功能和疾病中的作用。这项新研究所取得的发现促进人们重新考虑这些推测，并且突出表明需要理解生物钟基因在胎儿发育期间的作用。
FitzGerald指出，“确实，Bmal1基因在发育期间的表达在决定寿命中起着重要作用，这就让人想起巴克假说(Barker hypothesis)：胎儿环境影响人出生后的疾病表型和寿命。”“巴克假说被认为反映了母体暴露(如吸烟、喝酒，或接触环境中的毒素)的表观遗传学影响。考虑到预期中的生物钟作用，这些发现已提出一个更有意思的可能性：这些暴露的发生时间可能调节着它们对出生后生活的影响。”（生物谷 Bioon.com）
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doi:10.1126/scitranslmed.aad3305
Timing of expression of the core clock gene Bmal1 influences its effects on aging and survival
Guangrui Yang1,*, Lihong Chen1,*, Gregory R. Grant1,2, Georgios Paschos1, Wen-Liang Song1, Erik S. Musiek3, Vivian Lee4, Sarah C. McLoughlin1, Tilo Grosser1, George Cotsarelis5 and Garret A. FitzGerald1,?
The absence of Bmal1, a core clock gene, results in a loss of circadian rhythms, an acceleration of aging, and a shortened life span in mice. To address the importance of circadian rhythms in the aging process, we generated conditional Bmal1 knockout mice that lacked the BMAL1 protein during adult life and found that wild-type circadian variations in wheel-running activity, heart rate, and blood pressure were abolished. Ocular abnormalities and brain astrogliosis were conserved irrespective of the timing of Bmal1 deletion. However, life span, fertility, body weight, blood glucose levels, and age-dependent arthropathy, which are altered in standard Bmal1 knockout mice, remained unaltered, whereas atherosclerosis and hair growth improved, in the conditional adult-life Bmal1 knockout mice, despite abolition of clock function. Hepatic RNA-Seq revealed that expression of oscillatory genes was dampened in the adult-life Bmal1 knockout mice, whereas overall gene expression was largely unchanged. Thus, many phenotypes in conventional Bmal1 knockout mice, hitherto attributed to disruption of circadian rhythms, reflect the loss of properties of BMAL1 that are independent of its role in the clock. These findings prompt reevaluation of the systemic consequences of disruption of the molecular clock.