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2016年3月4日讯 /生物谷BIOON/ –最近一项针对120,000名女性进行的国际研究新发现五个可能会增加乳腺癌风险的基因变异，研究人员认为这些基因变异全部都会影响乳腺细胞对女性雌激素的应答。
乳腺癌是女性中最为常见的一种癌症类型，大众群体中每8名女性就有1人可能会在一生中某个时间患上乳腺癌，大部分乳腺癌病人的年龄都在50岁以上。
女性雌激素能够与大部分乳腺细胞的雌激素受体结合，触发信号级联反应促使细胞做出正常反应。但是如果一些细胞中的雌激素受体基因被关闭，这些细胞就不能对雌激素产生应答。
来自英国剑桥大学及其他合作机构的研究人员对不同类型乳腺癌患者以及健康对照人群雌激素受体基因（ESR1）周围的DNA进行了检测，发现了5个可能增加乳腺癌患病风险的基因变异。
相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Genetics上。
在这项研究中，研究人员发现的这5个癌症风险基因变异位于ESR1基因内部或在其周围。虽然人们很早就知道ESR1基因与乳腺癌发生风险和进展有关，但是该基因究竟如何发挥作用，为何会影响乳腺癌发生一直没有得到深入了解。
该研究团队发现的这些基因变异中，有4个变异在ESR1基因关闭的情况下与肿瘤发生存在很强相关性，这类肿瘤细胞不存在雌激素受体。进一步研究发现这4个基因变异位于ESR1附近的增强子内，基因变异的发生导致增强子活性下降进而降低了ESR1及其附近一些基因的表达，最终导致乳腺细胞内雌激素受体数目减少。患此类癌症的病人占乳腺癌病人总数的大约五分之一。
研究人员表示，这项研究结果表明ESR1基因可能与其周围的其他基因共同影响了乳腺癌进展。
除此之外，第5个基因变异在雌激素受体基因开启的状态下与肿瘤发生存在很强的相关性，研究发现该基因变异位于ESR1基因附近的一个沉默子内，基因变异的发生影响了沉默子的作用效率，从而增加了乳腺细胞合成的雌激素受体数量。
总的来说，这项研究对携带或不携带雌激素受体的乳腺肿瘤如何受到调控进行了研究，部分解释了雌激素受体存在和不存在情况下肿瘤发生的可能原因，这对于开发新的更加特异的乳腺癌预防和治疗方法具有重要意义。（基因宝jiyinbao.com）
Breast cancer risk variants at 6q25 display different phenotype associations and regulate ESR1, RMND1 and CCDC170
Alison M Dunning, Kyriaki Michailidou, Karoline B Kuchenbaecker, Deborah Thompson, Juliet D French, Jonathan Beesley, Catherine S Healey, Siddhartha Kar, Karen A Pooley, Elena Lopez-Knowles, Ed Dicks, Daniel Barrowdale, Nicholas A Sinnott-Armstrong, Richard C Sallari, Kristine M Hillman, Susanne Kaufmann, Haran Sivakumaran, Mahdi Moradi Marjaneh, Jason S Lee, Margaret Hills, Monika Jarosz, Suzie Drury, Sander Canisius, Manjeet K Bolla, Joe Dennis, et al.
We analyzed 3,872 common genetic variants across the ESR1 locus (encoding estrogen receptor α) in 118,816 subjects from three international consortia. We found evidence for at least five independent causal variants, each associated with different phenotype sets, including estrogen receptor (ER+ or ER−) and human ERBB2 (HER2+ or HER2−) tumor subtypes, mammographic density and tumor grade. The best candidate causal variants for ER− tumors lie in four separate enhancer elements, and their risk alleles reduce expression of ESR1, RMND1 and CCDC170, whereas the risk alleles of the strongest candidates for the remaining independent causal variant disrupt a silencer element and putatively increase ESR1 and RMND1 expression.