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2016年3月10日 讯 /生物谷BIOON/ –三年前，来自西班牙国家癌症研究中心的研究者首次对干预细胞重要过程的特殊蛋白进行了描述，该细胞过程即细胞分裂期间遗传物质的复制过程，当时研究者发现，DNA复制的关键基因组区域充满着特殊蛋白的修饰，即为小分子泛素样修饰蛋白（Small ubiquitin-like modifier， SUMO）的修饰（SUMOylations），而在其它区域中却是泛素化作用，研究者并不清楚为何会出现这种现象。
刊登在Nature Structural & Molecular Biology杂志中的一篇文章，研究人员揭示了基因组特殊区域中这些化学标志物之间如何维持平衡，实际上这对于遗传物质的分裂非常关键，在该过程中，USP7蛋白会携带随从分子形成部分复制体，即便进行DNA复制的一系列蛋白，同时还会消除复合体中的泛素化的标记物。研究者Fernandez-Capetillo说道，USP7可以扮演“交警”的角色，其会调节复制体附近的“交通信号”标志物，而消除泛素作用则会抑制复制体中的蛋白质被释放，从而就有利于DNA复制过程的进行。
此前研究者发现，复制体包含有50种不同的蛋白质，这些蛋白质参与了遗传物质复制的精细化过程，有些蛋白质可以打开DNA双螺旋，有些则帮助进行DNA的复制，为了理解USP7的角色，及其在DNA复制过程中对泛素标志物的切割活动，研究者利用了先进的蛋白工具进行研究。研究者说道，复制体蛋白可以同时被修饰，即泛素化修饰和SUMO修饰，但他们并不知道这些过程发生的过程，如今研究者却发现，USP7可以消除蛋白质上的泛素标志物，而这些标志物同样还会在复制区域内被SUMO修饰，这或许就解释了为何存在低浓度的泛素化作用而存在较高水平的SUMO修饰。
SUMO修饰和泛素化之间的平衡可以帮助建立一种特殊代码来调节复制体中蛋白质的浓度，如果蛋白被SUMO修饰，那么复制体中就会富含这种蛋白，但如果其被泛素化修饰，那么其就会被“驱逐”。目前USP7抑制剂或可在临床前实验中被用作新型的抗癌制剂，研究者指出，USP7抑制剂可以提高p53的水平，从而引发肿瘤细胞死亡，而本文研究数据显示，USP7对于缺失或存在p53细胞的基因组复制必不可少。
基于本文研究结果，研究人员表示，这些分子或许对于抗癌制剂并不具有特殊性，而他们认为这些分子抑制细胞分裂过程并不在乎细胞是否处于癌变或者正常状态，因此未来其用于抗癌治疗或许还需要再进行考虑。（基因宝jiyinbao.com）
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USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication
Emilio Lecona, Sara Rodriguez-Acebes, Julia Specks, Andres J Lopez-Contreras, Isabel Ruppen, Matilde Murga, Javier Muñoz, Juan Mendez & Oscar Fernandez-Capetillo
Post-translational modification of proteins by ubiquitin (Ub) and Ub-like modifiers regulates DNA replication. We have previously shown that chromatin around replisomes is rich in SUMO and poor in Ub, whereas mature chromatin exhibits an opposite pattern. How this SUMO-rich, Ub-poor environment is maintained at sites of DNA replication in mammalian cells remains unexplored. Here we identify USP7 as a replisome-enriched SUMO deubiquitinase that is essential for DNA replication. By acting on SUMO and SUMOylated proteins, USP7 counteracts their ubiquitination. Inhibition or genetic deletion of USP7 leads to the accumulation of Ub on SUMOylated proteins, which are displaced away from replisomes. Our findings provide a model explaining the differential accumulation of SUMO and Ub at replication forks and identify an essential role of USP7 in DNA replication that should be considered in the development of USP7 inhibitors as anticancer agents.